RU2113254C1

RU2113254C1 - Method for treating malignant tumors by applying photodynamic therapy

Info

Publication number: RU2113254C1
Application number: RU94021014/14A
Authority: RU
Inventors: В.Б. Лощенов; О.Л. Кали; О.Л. Калия; нец Е.А. Лукь; Е.А. Лукьянец; Г.А. Меерович; А.А. Стратонников
Original assignee: Акционерное общество закрытого типа "Мелодит"
Priority date: 1994-06-06
Filing date: 1994-06-06
Publication date: 1998-06-20
Also published as: RU94021014A

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves applying photodynamic therapy method by combining photosensitizing agents destroying blood vessels feeding tumor and photosensitizing agents accumulating mainly in cellular structures separated from the vessels. Administering photosensitizing agents destroying blood vessels and corresponding exposure to radiation is to take place at least not earlier then the photosensitizing agents accumulating mainly in cellular structures and corresponding radiation exposure are applied. EFFECT: enhanced effectiveness in destroying tumors.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности клинической онкологии, и может быть применено для лечения солидных злокачественных опухолей различных локализаций. Известен способ (Коган Е.А., Невольских А.А., Жаркова Н.Н., Лощенов В. Б. Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фотодинамической терапии. Арх.пат., N 6, c.73-76, 1993), который заключается в том, что больному со злокачественной опухолью внутривенно вводится фотосенсибилизатор (ФС) на основе производных гематопорфирина, обладающий тропностью к злокачественной опухоли и повышающий ее чувствительность к лазерному облучению. После достижения максимальной разности в накоплении ФС между опухолью и окружающей непораженной тканью (для известных ФССД это время составляет 24-72 ч) проводят фотодинамическую терапию (облучение патологического участка лазером, излучение которого поглощается препаратом, что и вызывает ФДТ). The invention relates to medicine, in particular clinical oncology, and can be used to treat solid malignant tumors of various locations. The known method (Kogan E.A., Nevolskikh A.A., Zharkova N.N., Loshchenov V. B. Morphological and pathogenesis of damage to malignant tumors during photodynamic therapy. Arch.pat., N 6, p. 73-76 , 1993), which consists in the fact that a patient with a malignant tumor is injected intravenously with a photosensitizer (PS) based on hematoporphyrin derivatives, which has a tropism for a malignant tumor and increases its sensitivity to laser radiation. After reaching the maximum difference in the accumulation of PS between the tumor and the surrounding unaffected tissue (for known FSSD this time is 24-72 hours), photodynamic therapy is carried out (irradiating the pathological area with a laser, the radiation of which is absorbed by the drug, which causes PDT).

Основным недостатком данного способа является то, что механизм действия ФС на основе производных гематопорфирина (обозначаемых далее как ФССД) основан на разрушении сосудов опухоли и клеток, находящихся вблизи них. Это связано c тем, что ФССД накапливается преимущественно в сосудистой стенке опухоли и в близлежащих клетках. Поэтому, если в опухоли существуют области, обедненные кровеносными сосудами, то они не будут разрушены в результате лазерного воздействия. Это приводит к тому, что неразрушенные части опухоли (которые являются, как правило, более злокачественными, так как для своего развития они способны к анаэробному дыханию и могут использовать продукты некроза погибших в результате ФДТ клеток) начинают быстро расти и новое образование может быть более резистентно не только к ФДТ, но и к другим способам лечения. The main disadvantage of this method is that the mechanism of action of PS based on hematoporphyrin derivatives (hereinafter referred to as FSSD) is based on the destruction of tumor vessels and cells located near them. This is due to the fact that FSSD accumulates mainly in the vascular wall of the tumor and in nearby cells. Therefore, if in the tumor there are areas depleted in blood vessels, then they will not be destroyed as a result of laser exposure. This leads to the fact that the undamaged parts of the tumor (which are usually more malignant, since they are capable of anaerobic respiration and can use the products of necrosis of dead cells as a result of PDT) begin to grow rapidly and a new formation may be more resistant not only to PDT, but also to other treatments.

Известен также способ ФДТ (Loh C.S., Bedwell J., MacRoben A.J., Krasner N., Phillips D., Bown S.G. Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminum phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid. - J. Cancer, 1992, v.66, p.452-462), в котором в организм пациента вводят фотосенсибилизатор, не задерживающийся в стенках сосудов и преимущественно накапливающийся в отдаленных от сосудов клетках опухоли (фотосенсибилизатор клеточного действия ФСКД), в частности дисульфированный фталоцианин алюминия. Затем патологический участок облучают терапевтическим лазерным излучением, возбуждающим фотосенсибилизатор. При этом способе ФДТ происходит массивный некроз опухоли, причем возможность оксигенации тканей, а следовательно, и ФДТ сохраняется в течение всего терапевтического процесса. Однако при этом способе и неоптимальной дозе лазерного облучения клетки глубинных слоев опухоли, расположенные около неразрушенных сосудов и не получившие достаточной энергии облучения, могут оторваться от опухолей ткани (так как тепловой эффект при лазерном облучении вызывает увеличение подвижности клеток) и мигрировать по току крови. Это может привести к генерализации опухолевого процесса. A PDT method is also known (Loh CS, Bedwell J., MacRoben AJ, Krasner N., Phillips D., Bown SG Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminum phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid. - J. Cancer 1992, v.66, p.452-462), in which a photosensitizer is introduced into the patient’s body, which does not linger in the walls of blood vessels and mainly accumulates in tumor cells remote from blood vessels (photosensitizer of the cellular action of FSKD), in particular disulfurized aluminum phthalocyanine. Then the pathological section is irradiated with therapeutic laser radiation, exciting the photosensitizer. With this method of PDT, massive tumor necrosis occurs, and the possibility of oxygenation of tissues, and hence PDT, is maintained throughout the entire therapeutic process. However, with this method and a non-optimal dose of laser irradiation, cells of the deep layers of the tumor, located near unbroken vessels and not receiving sufficient radiation energy, can break away from tissue tumors (since the thermal effect during laser irradiation causes an increase in cell mobility) and migrate through the blood stream. This can lead to generalization of the tumor process.

Таким образом, ни один из известных способов ФДТ не обеспечивает полного некроза опухоли, особенно это относится к опухолям на поздних стадиях развития. Thus, none of the known methods of PDT provides complete tumor necrosis, especially for tumors in the late stages of development.

Целью изобретения является обеспечение наибольшей эффективности ФДТ за счет наиболее полного разрушения опухоли. The aim of the invention is to ensure the greatest efficiency of PDT due to the most complete destruction of the tumor.

Цель достигается способом фотодинамической терапии злокачественных опухолей, включающим введение в организм пациента фотосенсибилизаторов и облучение патологического участка оптическим излучением, отличающимся тем, что ФДТ осуществляется сочетанным воздействием фотосенсибилизаторов сосудистого клеточного действия, при этом введение фотосенсибилизатора сосудистого действия и воздействие на него соответствующим терапевтическим излучением осуществляют по крайней мере не ранее введения фотосенсибилизатора клеточного действия и терапевтического облучения патологического участка излучением, соответствующим этому фотосенсибилизатору. The goal is achieved by the method of photodynamic therapy of malignant tumors, including the introduction of photosensitizers into the patient’s body and irradiation of the pathological area with optical radiation, characterized in that PDT is carried out by the combined action of vascular cell photosensitizers, while the vascular action photosensitizer is introduced and the corresponding therapeutic radiation is applied to it not earlier than the introduction of a photosensitizer of cellular action and therapeutic irradiation of the pathological area with radiation corresponding to this photosensitizer.

Предлагаемый способ лечения злокачественных опухолей осуществляется следующим образом. Вводят фотосенсибилизатор ФСКД, преимущественно накапливающийся в отдаленных от сосудов клеточных структурах. Затем непосредственно после введения анализируют динамику его накопления в различных участках опухолевой ткани и его контрастность по отношению к здоровой ткани. The proposed method for the treatment of malignant tumors is as follows. The FSKD photosensitizer is introduced, which mainly accumulates in cell structures distant from blood vessels. Then, immediately after administration, the dynamics of its accumulation in various parts of the tumor tissue and its contrast with healthy tissue are analyzed.

После достижения терапевтической концентрации ФСКД производят лазерное облучение дозой, необходимой для разрушения основного объема опухоли. Далее непосредственно после облучения вводят ФССД в концентрации, достаточной для разрушения основных магистральных сосудов, питающих опухоль, при последующем лазерном воздействии. Доза и способ облучения определяются для каждой конкретной опухоли индивидуально. After reaching the therapeutic concentration of FSKD, laser irradiation is performed with the dose necessary to destroy the main volume of the tumor. Then, immediately after irradiation, FSSD is administered in a concentration sufficient to destroy the main great vessels supplying the tumor with subsequent laser exposure. The dose and method of exposure are determined for each specific tumor individually.

Проведены 4 серии опытов на белых мышах (самцах) с перевивной карциномой Эрлиха. В первой серии для проведения ФДТ вводили дисульфированный фталоцианин алюминия (тип-ФСКД) в дозе 4 мг/кг веса тела. По достижении терапевтической концентрации препарата в опухоли проводилась ФДТ с использованием излучения криптонового лазера с длинами волн 647 и 675 нм длительностью 15 мин в дозе 500 Дж/см², через 48 после которой выявлялся некроз опухоли посредством морфологических исследований.4 series of experiments were carried out on white mice (males) with Erlich transplantable carcinoma. In the first series, disulfurized aluminum phthalocyanine (tip-FSKD) was administered at a dose of 4 mg / kg body weight for PDT. Upon reaching the therapeutic concentration of the drug in the tumor, PDT was performed using radiation from a krypton laser with wavelengths of 647 and 675 nm for 15 minutes at a dose of 500 J / cm ² , after 48 after which tumor necrosis was detected by morphological studies.

Во второй серии использовался "Fotofrin-ll" (ФССД) в той же концентрации и дозе лазерного облучения. In the second series, Fotofrin-ll (FSSD) was used in the same concentration and dose of laser radiation.

В третьей серии использовался способ последовательного введения ФС. Сначала вводили ФСКД в половинной дозе, затем производили облучение, после вводили ФССД в половинной дозе и производили повторное облучение. Полная доза лазерного облучения соответствовала дозам в двух предыдущих случаях. In the third series, the method of sequential administration of FS was used. First, half-dose FDCS was administered, then irradiation was performed, then half-dose FSSD was administered, and repeated irradiation was performed. The full dose of laser irradiation corresponded to the doses in the two previous cases.

Во время всех процедур проводился параллельный контроль за динамикой накопления ФССД в различных участках опухоли. During all procedures, parallel monitoring of the dynamics of the accumulation of FSSD in various parts of the tumor was performed.

Четвертая серия - контрольная группа. The fourth series is the control group.

Результаты морфологического анализа:
1-я группа - инвазивная карцинома, массивный некроз, занимающий 2/3 объема опухоли как вблизи поверхности, так и глубоких отделов вблизи костной ткани. Ожоговый пузырь с полиядерными лейкоцитами. Сохранная опухолевая ткань располагается в основном по ходу сохранных сосудов. В просветах сосудов и в очагах некроза скопление полиядерных лимфоцитов.Morphological analysis results:
Group 1 - invasive carcinoma, massive necrosis, occupying 2/3 of the tumor volume both near the surface and in the deep sections near the bone tissue. Burn bladder with polynuclear leukocytes. The intact tumor tissue is located mainly along the intact vessels. In the lumen of blood vessels and in the foci of necrosis, an accumulation of polynuclear lymphocytes.

2-я группа - инвазивная карцинома, массивный некроз, занимающий 2/3 объема опухоли, с кариерексисом, распространяющийся на большую глубину вплоть до костной ткани. Отчетливая сосудистая реакция в виде некроза стенки сосудов. В местах инвазии в мышечную ткань клетки карциномы сохранны. В очагах некроза силуэты некротизированных сосудов и скопление полиядерных лимфоцитов. Group 2 - invasive carcinoma, massive necrosis, occupying 2/3 of the tumor volume, with karyerexis, extending to great depths down to the bone tissue. A distinct vascular reaction in the form of necrosis of the vascular wall. In places of invasion of muscle tissue, carcinoma cells are preserved. In the foci of necrosis, silhouettes of necrotic vessels and the accumulation of polynuclear lymphocytes.

3-я группа - инвазивная карцинома, тотальный некроз опухолевой и прилегающей мышечной ткани с выраженным кариерексисом. По периферии - выраженная макрофагально-эозинофильно - лимфоцитарная реакция. В глубине обнаружены отдельные дистрофически измененные клетки карциномы. 3rd group - invasive carcinoma, total necrosis of the tumor and adjacent muscle tissue with pronounced karyerexis. On the periphery - pronounced macrophage-eosinophilic - lymphocytic reaction. In the depths, individual dystrophically altered carcinoma cells were found.

4-я группа - инвазивная карцинома с незначительными очагами некроза в центре лобулярных пластов раковых клеток, прорастающая в окружающие мышцы. Сосудистая и клеточная реакция на некроз отсутствует. 4th group - invasive carcinoma with minor foci of necrosis in the center of the lobular layers of cancer cells, sprouting into the surrounding muscles. Vascular and cellular reaction to necrosis is absent.

Таким образом, результаты морфологического анализа показали, что способ проведения ФДТ, реализованный в третьей группе, дает существенно более полный терапевтический эффект, чем в первой и второй. Thus, the results of morphological analysis showed that the method of PDT, implemented in the third group, gives a significantly more complete therapeutic effect than in the first and second.

Claims

A method for the photodynamic therapy of malignant neoplasms, including the introduction of photosensitizers into the patient’s body and irradiating the pathological section with optical, in particular laser radiation, characterized in that the photodynamic therapy is carried out by the combined action of photosensitizers that destroy the tumor-feeding vessels (FSSD) and photosensitizers that mainly accumulate in distant from vascular cell structures (FSKD), while the introduction of FSSD and irradiation of the pathological site, respectively Radiation to this photosensitizer is carried out at least not earlier than the introduction of FSKD and irradiation of the pathological area with radiation corresponding to this photosensitizer.