RU2720806C2 - Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation - Google Patents

Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation Download PDF

Info

Publication number
RU2720806C2
RU2720806C2 RU2019128281A RU2019128281A RU2720806C2 RU 2720806 C2 RU2720806 C2 RU 2720806C2 RU 2019128281 A RU2019128281 A RU 2019128281A RU 2019128281 A RU2019128281 A RU 2019128281A RU 2720806 C2 RU2720806 C2 RU 2720806C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
photosensitizer
compound
structural formula
animals
general formula
Prior art date
Application number
RU2019128281A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019128281A3 (en
RU2019128281A (en
Inventor
Михаил Александрович Грин
Елена Вячеславовна Филоненко
Андрей Федорович Миронов
Никита Владимирович Суворов
Андрей Александрович Панкратов
Надежда Игоревна Григорьевых
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России)
Priority to RU2019128281A priority Critical patent/RU2720806C2/en
Publication of RU2019128281A publication Critical patent/RU2019128281A/en
Publication of RU2019128281A3 publication Critical patent/RU2019128281A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2720806C2 publication Critical patent/RU2720806C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FIELD: pharmaceutics.
SUBSTANCE: present invention relates to chemical-pharmaceutical industry, specifically to a method of producing a photosensitizer of structural formula 1, where a – 2÷130; b – 15÷67, R1 – CxH2x+1, x=1÷5, R2 – CyH2y+1, y=1÷5, for photodynamic therapy (PDT) of cancer.
Figure 00000015
EFFECT: photosensitizer exhibits lower toxicity level as compared to emulsion of O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide in Kolliphor ELP.
3 cl, 3 tbl, 2 ex

Description

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к разработке новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии (ФДТ) рака.The present invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to the development of new photosensitizers for photodynamic therapy (PDT) of cancer.

Фотодинамическая терапия - метод лечения онкологических заболеваний, основанный на применении светочувствительных веществ - фотосенсибилизаторов и света определенной длины волны (https://ru.wikipedia.org/wiki/Фотодинамическая_терапия).Photodynamic therapy is a cancer treatment method based on the use of photosensitive substances - photosensitizers and light of a certain wavelength (https://ru.wikipedia.org/wiki/Photodynamic_therapy).

Фотосенсибилизатор обычно вводится в организм внутривенно, однако возможно аппликационное, либо пероральное применение. Вещества для ФДТ обладают свойством избирательного накопления в опухолях, после чего пораженные ткани облучают светом с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения красителя. В качестве источника света в настоящее время используются лазерные установки, позволяющие получать свет определенной длины волны. Поглощение молекулами фотосенсибилизатора квантов света в присутствии кислорода приводит к фотохимической реакции, в результате которой молекулярный триплетный кислород превращается в синглетный, а также образуется большое количество высокоактивных радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают в клетках опухоли некроз и апоптоз (два варианта гибели клеток). ФДТ также приводит к нарушению питания и гибели опухоли за счет повреждения ее микрососудов [Улащик B.C. Фотодинамическая терапия - технология XXI века // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация: журнал. - 2013. - №1. - С. 36-43.].A photosensitizer is usually administered intravenously, but application or oral administration is possible. Substances for PDT have the property of selective accumulation in tumors, after which the affected tissues are irradiated with light with a wavelength corresponding to the maximum absorption of the dye. Currently, laser installations are used as a light source, which make it possible to obtain light of a certain wavelength. The absorption of light quanta by the photosensitizer molecules in the presence of oxygen leads to a photochemical reaction, as a result of which molecular triplet oxygen turns into singlet oxygen, and also a large number of highly active radicals are formed. Singlet oxygen and radicals cause necrosis and apoptosis in the tumor cells (two variants of cell death). PDT also leads to malnutrition and death of the tumor due to damage to its microvessels [B. U. Photodynamic therapy - technology of the XXI century // Physiotherapy, balneology and rehabilitation: journal. - 2013. - No. 1. - S. 36-43.].

В настоящее время в клинике применяются фотосенсибилизаторы различных классов (порфирины и их металлокомплексы, хлорины, бензопорфирины, фталоцианины и др.). Особый интерес представляют природные хлорофиллы и их производные с интенсивным поглощением в ближней ИК-области спектра. Свет с длиной волны в области 660 нм проникает в ткани на глубину до 10-15 мм, что существенно расширяет возможности используемых в настоящее время методов лечения крупных и глубокозалегающих опухолей. В основе большинства современных фотосенсибилизаторов лежит структура хлорина е6, получаемого из природного сырья.Currently, the clinic uses photosensitizers of various classes (porphyrins and their metal complexes, chlorins, benzoporphyrins, phthalocyanines, etc.). Of particular interest are natural chlorophylls and their derivatives with intense absorption in the near infrared region of the spectrum. Light with a wavelength in the region of 660 nm penetrates into tissues to a depth of 10-15 mm, which significantly expands the possibilities of the currently used methods of treatment of large and deep-lying tumors. The basis of most modern photosensitizers is the structure of chlorin e 6 , obtained from natural raw materials.

Среди полимеров, разрешенных для медицинского использования, важное место занимают полоксамеры - блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (US 3740421). Различное сродство к воде полиоксипропиленовой (гидрофобной) и полиоксиэтиленовых (более гидрофильных) частей молекул полоксамеров придает им в водном растворе свойства поверхностно-активных веществ. Одним из таких полимеров является Плюроник 123 (Pluronic 123), который состоит из двух блоков по 20 мономерных звеньев окиси этилена, разделенных блоком из 70 звеньев окиси пропилена. Его строение выражается формулой НО(CH2CH2O)20(СН2СН(СН3)O)70(CH2CH2O)20Н.Among the polymers approved for medical use, an important place is occupied by poloxamers - block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene (US 3740421). Different affinity for water of polyoxypropylene (hydrophobic) and polyoxyethylene (more hydrophilic) parts of poloxamer molecules gives them the properties of surfactants in an aqueous solution. One of these polymers is Pluronic 123 (Pluronic 123), which consists of two blocks of 20 monomer units of ethylene oxide, separated by a block of 70 units of propylene oxide. Its structure is expressed by the formula HO (CH 2 CH 2 O) 20 (CH 2 CH (CH 3 ) O) 70 (CH 2 CH 2 O) 20 N.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является препарат для фотодинамической терапии, выполненный в форме наноструктурированной водной дисперсии, включающий фотосенсибилизатор - производное бактериопурпуринимида, причем производное бактериопурпуринимида представляет собой метиловый эфир О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида с интенсивной полосой поглощения в области 800 нм (RU 2521327).The closest analogue of the claimed invention is a preparation for photodynamic therapy, made in the form of a nanostructured aqueous dispersion, including a photosensitizer - a bacteriopurpurinimide derivative, and the bacteriopurpurinimide derivative is O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide methyl ester with an intense absorption band in the region of 217 nm (32 nm) 25 RU 25.

К недостаткам указанного препарата следует отнести низкую растворимость субстанции метилового эфира О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в воде, что приводит к снижению его биодоступности, а, следовательно, и эффективности терапии с использованием данного соединения. Водорастворимая форма указанного соединения, полученная с использованием Кремофора (Kolliphor ELP), также обладает рядом недостатков, включая низкий уровень селективности и накопления в опухолевых тканях, высокую степень трудоемкости процесса приготовления, низкий уровень стабильности, что приводит к необходимости хранения указанной формы для введения в замороженном виде.The disadvantages of this drug include the low solubility of the substance of the methyl ester of O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide in water, which leads to a decrease in its bioavailability, and, consequently, the effectiveness of therapy using this compound. The water-soluble form of this compound obtained using Cremophor (Kolliphor ELP) also has several disadvantages, including a low level of selectivity and accumulation in tumor tissues, a high degree of laboriousness of the preparation process, and a low level of stability, which makes it necessary to store this form for administration in frozen form.

Другим недостатком данного препарата является ограниченный интервал времени между его введением и достижением максимума накопления в опухолевых тканях. Данная особенность серьезно усложняет процедуру фотодинамической терапии, так как препарат необходимо вводить пациенту непосредственно перед облучением в темном помещении.Another disadvantage of this drug is the limited time interval between its administration and the achievement of maximum accumulation in tumor tissues. This feature seriously complicates the procedure of photodynamic therapy, since the drug must be administered to the patient immediately before irradiation in a dark room.

Техническим результатом заявленного изобретения является расширение арсенала данного класса ФС за счет создания препарата с высоким уровнем фотоиндуцированной противоопухолевой активности, проявляющего низкий уровень токсичности, удобного для приготовления потребительской формы, хранения и проведения сеанса фотодинамической терапии.The technical result of the claimed invention is to expand the arsenal of this class of FS by creating a drug with a high level of photo-induced antitumor activity, exhibiting a low level of toxicity, convenient for preparing a consumer form, storing and conducting a session of photodynamic therapy.

Технический результат обеспечивает фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии с формулой (1):The technical result provides a photosensitizer for photodynamic therapy with the formula (1):

Figure 00000001
Figure 00000001

, где количество звеньев (а) лежит в диапазоне от 2 до 130, количество звеньев (b) лежит в диапазоне от 15 до 67, в качестве R1 может выступать соединение общей формулы CxH2x+1, где х=1÷5., where the number of links (a) lies in the range from 2 to 130, the number of links (b) lies in the range from 15 to 67, the compound of the general formula C x H 2x + 1 , where x = 1 ÷ 5, can serve as R 1 .

Эффективность и безопасность заявленного фотосенсибилизатора обеспечивается за счет синергетического эффекта, обусловленного высокой растворимостью в воде, амфифильностью и высоким уровнем фотоиндуцированной противоопухолевой активности. В рамках исследований препарата авторами было обнаружено, что заявленный фотосенсибилизатор обладает высоким уровнем биодоступности и селективности в отношении опухолевых тканей. Предположительно, данный эффект достигается за счет того, что в водной среде молекулы заявленного фотосенсибилизатора образуют коллоидные структуры, обеспечивающие доставку и накопление препарата в органах и тканях - мишенях. Одновременно с этим, время между введением и достижением максимума накопления препарата в опухолевых тканях пациента позволяет осуществить введение препарата за 2 часа до проведения сеанса фотодинамической терапии в темном помещении.The effectiveness and safety of the claimed photosensitizer is ensured by a synergistic effect due to the high solubility in water, amphiphilicity and a high level of photo-induced antitumor activity. As part of a study of the drug, the authors found that the claimed photosensitizer has a high level of bioavailability and selectivity for tumor tissues. Presumably, this effect is achieved due to the fact that in the aqueous medium the molecules of the claimed photosensitizer form colloidal structures, which ensure the delivery and accumulation of the drug in target organs and tissues. At the same time, the time between the introduction and the maximum accumulation of the drug in the tumor tissues of the patient allows the introduction of the drug 2 hours before the session of photodynamic therapy in a dark room.

В немалой степени достижение технического результата обеспечивает способ получения заявленного фотосенсибилизатора, включающий в себя:To a large extent, the achievement of a technical result provides a method of obtaining the claimed photosensitizer, including:

- реакцию активации карбоксильной группы соединения со структурной формулой (2):- the activation reaction of the carboxyl group of the compound with the structural formula (2):

Figure 00000002
Figure 00000002

, где в качестве R1 может выступать соединение общей формулы CxH2x+1, где х=1÷5, а в качестве R2 может выступать соединение общей формулы CyH2y+1, где у=1÷5, в органическом растворителе с использованием активатора с получением промежуточного соединения со структурной формулой (3):, where R 1 can be a compound of the general formula C x H 2x + 1 , where x = 1 ÷ 5, and R 2 can be a compound of the general formula C y H 2y + 1 , where y = 1 ÷ 5, organic solvent using an activator to obtain an intermediate compound with the structural formula (3):

Figure 00000003
Figure 00000003

, где в качестве R1 может выступать соединение общей формулы CxH2x+1, где х=1÷5;where R 1 can be a compound of the general formula C x H 2x + 1 , where x = 1 ÷ 5;

- реакцию образования активированного комплекса из вещества со структурной формулой (3) в присутствии катализатора с получением активированного комплекса со структурной формулой (4):- the reaction of the formation of an activated complex from a substance with structural formula (3) in the presence of a catalyst to obtain an activated complex with structural formula (4):

Figure 00000004
Figure 00000004

, где в качестве R1 может выступать соединение общей формулы CxH2x+1, где х=1÷5, а в качестве R2 может выступать соединение общей формулы СуН2у+1, где у=1÷5;, where R 1 can be a compound of the general formula C x H 2x + 1 , where x = 1 ÷ 5, and R 2 can be a compound of the general formula C at H 2y + 1 , where y = 1 ÷ 5;

- реакцию присоединения блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена к активированному комплексу со структурной формулой (4) с получением фотосенсибилизатора по п. 1.- the reaction of attaching a block copolymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene to an activated complex with structural formula (4) to obtain a photosensitizer according to claim 1.

В качестве активатора может быть использован 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид или N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин.As the activator, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline can be used.

В качестве катализатора может быть использован диметиламинопиридин.As a catalyst, dimethylaminopyridine can be used.

В качестве блок-сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена могут быть использованы любые блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена с общей формулой (5).As the block copolymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene, any block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene with the general formula (5) can be used.

Figure 00000005
Figure 00000005

, где количество звеньев а лежит в диапазоне от 2 до 130, а количество звеньев b лежит в диапазоне от 15 до 67., where the number of links a lies in the range from 2 to 130, and the number of links b lies in the range from 15 to 67.

Например, для этих целей могут быть использованы Плюроники (Pluronic) L61, L121, F127, F68, F87, P105, P123. Также для этих целей могут быть использованы различные полоксамеры: полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338, полоксамер 407 и другие.For example, Pluronic L61, L121, F127, F68, F87, P105, P123 can be used for these purposes. Various poloxamers can also be used for these purposes: poloxamer 124, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338, poloxamer 407 and others.

Как вариант, указанный способ может включать дополнительную стадию очистки полученного фотосенсибилизатора, например, методом диализа.Alternatively, this method may include an additional step of purification of the obtained photosensitizer, for example, by dialysis.

Как вариант, указанный способ может включать дополнительную стадию лиофильного высушивания полученного фотосенсибилизатора с получением его кристаллической формы.Alternatively, this method may include an additional step of freeze drying the resulting photosensitizer to obtain its crystalline form.

Основная сложность получения конъюгатов молекул фотосенсибилизаторов с другими веществами состоит в сохранении фотоиндуцированной противоопухолевой активности полученного продукта. Стратегия синтеза заявленного фотосенсибилизатора состоит в проведении реакции активации дипропоксибактериопурпуринимида с последующим присоединением полоксамера. Разработанный подход позволяет получить монозамещенный продукт присоединения с высоким выходом. Для активации дипропоксибактериопурпуринимида был использован реагент EDC (1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид). Данный агент был выбран ввиду того, что другие активирующие агенты, такие, как EEDQ и DCC, образуют побочные продукты, слабо растворимые в воде и приводящие к потере эффективности при диализе. Однако, использование указанных выше агентов также возможно. Для создания активированного комплекса в качестве катализатора был использован диметиламинопиридин. Реакции активации и присоединения проводились в хлористом метилене.The main difficulty in obtaining conjugates of photosensitizer molecules with other substances is to preserve the photo-induced antitumor activity of the resulting product. The synthesis strategy of the claimed photosensitizer consists in carrying out the activation reaction of dipropoxybacteriopurpurinimide with the subsequent addition of a poloxamer. The developed approach allows one to obtain a monosubstituted addition product with a high yield. To activate dipropoxybacteriopurpurinimide, EDC reagent (1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) was used. This agent was chosen due to the fact that other activating agents, such as EEDQ and DCC, form by-products that are slightly soluble in water and lead to loss of efficiency during dialysis. However, the use of the above agents is also possible. To create an activated complex, dimethylaminopyridine was used as a catalyst. Activation and addition reactions were carried out in methylene chloride.

Выбор природного пигмента для создания заявленного фотосенсибилизатора обусловлен рядом факторов, в том числе их распространенностью в природе, интенсивностью поглощения в длинноволновой области спектра, структурной близостью к эндогенным порфиринам. Наличие указанных свойств позволяет предположить относительно низкий уровень токсичности подобных соединений и их быстрое выведение из организма.The choice of natural pigment to create the claimed photosensitizer is due to a number of factors, including their prevalence in nature, the absorption intensity in the long-wavelength region of the spectrum, and structural proximity to endogenous porphyrins. The presence of these properties suggests a relatively low level of toxicity of such compounds and their rapid excretion from the body.

Также заявленное изобретение обеспечивает лекарственное средство для лечения онкологических заболеваний, включающее в себя заявленный фотосенсибилизатор и фармацевтически приемлемые добавки. Например, указанное лекарственное средство может быть использовано для лечения онкологических заболеваний предстательной железы.Also, the claimed invention provides a medicament for the treatment of cancer, including the claimed photosensitizer and pharmaceutically acceptable additives. For example, the specified drug can be used to treat cancer of the prostate.

Как вариант, в качестве фармацевтически приемлемой добавки заявленное лекарственное средство может включать изотонический раствор.Alternatively, as a pharmaceutically acceptable additive, the claimed drug may include an isotonic solution.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Пример 1. Получение заявленного фотосенсибилизатора.The invention is illustrated by the following examples. Example 1. Obtaining the claimed photosensitizer.

К раствору О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида (32 мг; 0,047 ммоль) в 4,5 мл хлороформа поочередно добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (7,5 мг, 0,017 ммоль) и диметиламинопиридин (0,6 мг, 002 ммоль). Полученную смесь оставляли при перемешивании на 20 минут. Затем добавляли полоксамер 407 (793 мг, 0,063 ммоль). В результате было получено 753 мг конъюгата О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида с полоксамером 407.To a solution of O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide (32 mg; 0.047 mmol) in 4.5 ml of chloroform, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (7.5 mg, 0.017 mmol) and dimethylaminopyridine (0, 6 mg, 002 mmol). The resulting mixture was left under stirring for 20 minutes. Then, Poloxamer 407 (793 mg, 0.063 mmol) was added. As a result, 753 mg of O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide conjugate with poloxamer 407 was obtained.

ЭСП, λmax, нм (относительные интенсивности): 363, 415, 553 и 800 (1: 0,76: 0,28:0,86).ESP, λ max , nm (relative intensities): 363, 415, 553 and 800 (1: 0.76: 0.28: 0.86).

Спектр 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 8.60 (Н, с, 5-Н), 8.53 (Н, с, 10-Н), 8.36 (Н, с, 20-Н), 5.30 (Н, м, 17-Н), 4.54 (4Н, м, -СН2-СН3), 4.13 (Н, м, 7-Н), 3.88 (Н, м, 8-Н), 3.64 (4Н, м, -СН2-СН2-Ом), 3,55 (2Н, м, =СН-СН2-O), 3.40 (Н, м, -СН2=), 3.27 (3Н, с, 2-СН3), 2.72 (ЗН, с, 32-СН3), 2.02 (2Н, м, 81 -СН2), 1.80 (3Н, д, 7-СН3), 1.63 (9Н, м, -O-СН2-СН2-СН3), 1.13 (3Н, м, -СН3), 0.00 (с, NH), с 0.26 (с, NH).Spectrum 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 8.60 (N, s, 5-H), 8.53 (N, s, 10-H), 8.36 (N, s, 20-N ), 5.30 (N, m, 17-H), 4.54 (4H, m, -CH 2 -CH 3 ), 4.13 (N, m, 7-H), 3.88 (N, m, 8-H), 3.64 (4H, m, -CH 2 -CH 2 -Ohm), 3.55 (2H, m, = CH-CH 2 -O), 3.40 (N, m, -CH 2 =), 3.27 (3H, s, 2-CH 3 ), 2.72 (3H, s, 3 2 -CH 3 ), 2.02 (2H, m, 8 1 -CH 2 ), 1.80 (3H, d, 7-CH 3 ), 1.63 (9H, m, -O-CH 2 -CH 2 -CH 3 ), 1.13 (3H, m, -CH3), 0.00 (s, NH), s 0.26 (s, NH).

Таким образом, был получен заявленный фотосенсибилизатор.Thus, the claimed photosensitizer was obtained.

Пример 2. Оценка фотоиндуцированной противоопухолевой активности заявленного фотосенсибилизатораExample 2. Evaluation of photo-induced antitumor activity of the claimed photosensitizer

Для оценки фотоиндуцированной противоопухолевой активности заявленного фотостабилизатора in vitro были использованы культуры клеток саркомы S37 и клеток карциномы толстой кишки Colo26.In order to evaluate the photoinduced antitumor activity of the claimed photostabilizer in vitro, cultures of S37 sarcoma cells and Colo26 colon carcinoma cells were used.

Все клеточные культуры получены из ФГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского, института цитологии РАН и American Type Culture Collection (АТСС). Пассирование опухолевых клеток in vitro проводили согласно рекомендациям, указанным в сертификате культуры клеток с использованием соответствующих сред с добавлением 2 мМ-L-глутамина и 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС). Культивирование клеток проводили в стандартных условиях при 37°С во влажной атмосфере с 5% содержанием углекислого газа в CO2 - инкубаторе. Клетки рассевали в лунки плоскодонного 96-луночного микропланшета (Costar, США) в количестве 104 клеток на лунку. Тестируемые соединения - заявленный фотосенсибилизатор (группа 1) и эмульсия О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP (4%) в качестве положительного контроля (группа 2) вносили через 24 часа после посева, варьируя концентрации фотосенсибилизаторов от 0,03 до 28 мкМ. В качестве положительного контроля был выбран О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимид в Kolliphor ELP [патент RU 2521327]. Для оценки эффективности через 0,5, 1, 2, 4 и 6 часов инкубации с фотосенсибилизаторами клетки облучали галогеновой лампой с использованием широкополосного фильтра КС-19 (λ≥720 нм) при плотности мощности - 18,0±1,0 мВт/см2, расчетной световой дозе - 10 Дж/см2. После облучения клетки инкубировали в стандартных условиях в течение суток.All cell cultures obtained from the Federal State Institution Scientific Research Institute of Virology named after DI. Ivanovsky, Institute of Cytology RAS and American Type Culture Collection (ATCC). In vitro tumor cells were passaged according to the recommendations indicated in the cell culture certificate using appropriate media supplemented with 2 mM-L-glutamine and 10% fetal calf serum (ETF). Cell cultivation was carried out under standard conditions at 37 ° C in a humid atmosphere with a 5% carbon dioxide content in a CO 2 incubator. Cells were scattered into the wells of a flat-bottomed 96-well microplate (Costar, USA) in the amount of 10 4 cells per well. Test compounds — the claimed photosensitizer (group 1) and the O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide emulsion in Kolliphor ELP (4%) as a positive control (group 2) were introduced 24 hours after inoculation, varying the concentration of photosensitizers from 0.03 to 28 μM . As a positive control, O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide was selected in Kolliphor ELP [patent RU 2521327]. To evaluate the effectiveness, after 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours of incubation with photosensitizers, the cells were irradiated with a halogen lamp using a KS-19 broadband filter (λ≥720 nm) at a power density of 18.0 ± 1.0 mW / cm 2 , the estimated light dose is 10 J / cm 2 . After irradiation, the cells were incubated under standard conditions for a day.

В качестве исследуемого фотосенсибилизатора использовался конъюгат О-пропилоксим-М-пропоксибактериопурпуринимида с полоксамером 237. Отрицательным контролем послужили клетки, не подвергавшиеся воздействию. Выживаемость клеток оценивали с использованием колориметрического МТТ-теста [Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D., Mitchell J.B Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing. Canser Res. 47: 936-942; 1987], no результатам которого вычисляли величину ИК50 (концентрацию ФС, при которой после воздействия наблюдается 50% гибель клеток). Количественные параметры рассчитывали по результатам трех независимых тестов.A conjugate of O-propyloxime-M-propoxybacteriopurpurinimide with poloxamer 237 was used as the studied photosensitizer. Cells that were not exposed were used as a negative control. Cell survival was evaluated using a colorimetric MTT test [Carmichael J., DeGraff WG, Gazdar AF, Minna JD, Mitchell JB Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing. Canser res. 47: 936-942; 1987], the results of which were used to calculate the IC 50 value (PS concentration at which 50% cell death is observed after exposure). Quantitative parameters were calculated according to the results of three independent tests.

Для статистического анализа полученных результатов использовался критерий Стьюдента.For statistical analysis of the obtained results, Student's criterion was used.

Результаты.Results.

При изучении эффективности заявленного фотосенсибилизатора в сравнении с эмульсией О-пропилоксим-Ы-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP (4%) выявлено, что оба ФС проявляют активность в отношении обеих культур опухолевых клеток (таблица 1). При этом, статистически значимых различий значений ИК50 между исследуемыми группами не обнаружено.When studying the effectiveness of the claimed photosensitizer in comparison with the emulsion of O-propyloxime-Y-propoxybacteriopurpurinimide in Kolliphor ELP (4%), it was found that both PSs are active against both tumor cell cultures (table 1). Moreover, statistically significant differences in the values of IC 50 between the studied groups were not found.

Figure 00000006
Figure 00000006

Таким образом, исходя из полученных данных можно сделать вывод о высоком уровне фотоиндуцированной противоопухолевой активности заявленного фотосенсибилизатора.Thus, based on the data obtained, it can be concluded that the photo-induced antitumor activity of the claimed photosensitizer is high.

Пример 3. Эффективность заявленного фотосенсибилизатора.Example 3. The effectiveness of the claimed photosensitizer.

Для оценки фотоиндуцированной противоопухолевой активности заявленного фотостабилизатора in vivo были использованы мыши-гибриды первого поколения F1 (СВА х C57B1/6J), самки (возраст 7-9 недель, вес тела 18-22 г), полученные из питомника лабораторных животных «Андреевка» ФГБУН "НЦБМТ" ФМБА России. Животные содержались в отдельных комнатах, в контролируемых условиях окружающей среды (20-24°С и 30-57% относительная влажность). Животные получали стандартный сертифицированный сбалансированный по питательным веществам апатогенный гранулированный корм «Чара» (ЗАО «Ассортимент АГРО», Россия) и чистую питьевую воду без ограничения.To evaluate the photo-induced antitumor activity of the claimed photostabilizer in vivo, first-generation F1 mouse hybrids (CBA x C57B1 / 6J) and females (age 7-9 weeks, body weight 18-22 g) obtained from the Andreevka laboratory animal nursery were used. "NTsBMT" FMBA of Russia. Animals were kept in separate rooms under controlled environmental conditions (20-24 ° C and 30-57% relative humidity). The animals received a standard certified nutritionally balanced apatogenic granular feed “Chara” (CJSC “Assortment AGRO”, Russia) and clean drinking water without restriction.

Для экспериментов мышам прививали опухолевые клетки саркомы мягких тканей мыши линии S37 по 1×106 клеток подкожно в область икроножной мышцы с внешней стороны бедра в объеме 0,08 мл 0,9% раствора NaCl. Исследования проводили на 7 сутки после инокуляции опухоли, когда ее объем достигал 130-160 мм3.For experiments, mice were inoculated with tumor cells of sarcoma of soft tissues of mouse S37 lines of 1 × 10 6 cells subcutaneously in the calf muscle from the outside of the thigh in a volume of 0.08 ml of 0.9% NaCl solution. Studies were carried out on the 7th day after inoculation of the tumor, when its volume reached 130-160 mm 3 .

Все манипуляции проводили в соответствии с национальными и международными правилами гуманного обращения с животными.All manipulations were carried out in accordance with national and international rules for the humane treatment of animals.

В качестве тестируемого образца использовался использовался конъюгат О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида с Плюроником F127 (группа 1) и эмульсия О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP (4%) (группа 2, положительный контроль).A conjugate of O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide with Pluronic F127 (group 1) and an emulsion of O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide in Kolliphor ELP (4%) (group 2, positive control) were used as the test sample.

Фотодинамическую терапию проводили дистанционно на 7-ой день роста опухоли саркомы S37 у мышей с введенными образцами в дозе 5 мг/кг по активному компоненту. Животным группы отрицательного контроля вводили внутривенно изотонический 0,9% раствор хлорида натрия. В качестве анестезии применяли дроперидол (раствор для инъекций 2,5 мг/мл, ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия) в дозе 0.25 мг/мышь внутрибрюшинно. К моменту проведения ФДТ объем опухолей варьировал от 130 до 160 мм3.Photodynamic therapy was performed remotely on the 7th day of S37 sarcoma tumor growth in mice with injected samples at a dose of 5 mg / kg for the active component. The animals of the negative control group were injected intravenously with an isotonic 0.9% sodium chloride solution. Droperidol (injection solution 2.5 mg / ml, FSUE “Moscow Endocrine Plant”, Russia) at a dose of 0.25 mg / mouse intraperitoneally was used as anesthesia. By the time of PDT, the tumor volume varied from 130 to 160 mm 3 .

Для облучения использовали светодиодный источник с длиной волны 810±21 нм (ФГУП ГНЦ НИОПИК, Россия): плотность мощности 100 мВт/см2 и плотность энергии 150 Дж/см2. Интервал между введением ФС и облучением составил 2 ч. За животными, у которых не было продолженного роста опухоли, наблюдали 90 сут после лечения. Оценку противоопухолевого эффекта проводили по торможению роста опухоли в исследуемых группах. Объем опухоли рассчитывали по формуле 6.For irradiation, we used an LED source with a wavelength of 810 ± 21 nm (FSUE SSC NIOPIK, Russia): power density 100 mW / cm 2 and energy density 150 J / cm 2 . The interval between PS administration and irradiation was 2 hours. Animals that did not have continued tumor growth were observed 90 days after treatment. Evaluation of the antitumor effect was carried out by inhibition of tumor growth in the studied groups. Tumor volume was calculated by formula 6.

V=a*b*c [мм3]V = a * b * c [mm 3 ]

, где а - длина, b - ширина и с - высота опухолевого узла.where a is the length, b is the width and c is the height of the tumor node.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Для построения графиков и статистической обработки использовали программы OriginPro 8 SRO (OriginLab Corporation, USA), Excel (Microsoft) и Statistica 8 (StatSoft).Statistical processing of the results was carried out using t-student test. For plotting and statistical processing, the programs OriginPro 8 SRO (OriginLab Corporation, USA), Excel (Microsoft) and Statistica 8 (StatSoft) were used.

Результаты.Results.

При изучении эффективности заявленного фотосенсибилизатора в сравнении с эмульсией О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP (4%) выявлено, что оба ФС обладают высоким уровнем фотоиндуцированной противоопухолевой активности в отношении саркомы S37 у мышей (таблица 2). При этом, статистически значимых различий значений торможения роста опухоли (ТРО) между исследуемыми группами не обнаружено.When studying the effectiveness of the claimed photosensitizer in comparison with the emulsion of O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide in Kolliphor ELP (4%), it was found that both PSs have a high level of photo-induced antitumor activity against S37 sarcoma in mice (table 2). Moreover, statistically significant differences in the values of inhibition of tumor growth (SRW) between the studied groups were not found.

Figure 00000007
Figure 00000007

Таким образом, исходя из полученных данных можно сделать вывод о высоком уровне фотоиндуцированной противоопухолевой активности заявленного фотосенсибилизатора.Thus, based on the data obtained, it can be concluded that the photo-induced antitumor activity of the claimed photosensitizer is high.

Пример 4. Исследование острой токсичности заявленного фотосенсибилизатора.Example 4. The study of acute toxicity of the claimed photosensitizer.

Для оценки острой токсичности заявленного фотостабилизатора in vivo были использованы мыши линии F1 (CBAxC57Bl/6j). Животные получены из ФГБУН «Научного центра биомедицинских технологий ФМБА (филиал «Андреевка». При изучении острой токсичности заявленного фотосенсибилизатора (группа 1) использовались следующие дозы: 12,5 мг/кг (2,5 токсических доз (ТД)), 25,0 мг/кг (5 ТД), 37,5 мг/кг (7,5 ТД); 50,0 мг/кг (10 ТД). В качестве препарата сравнения использовалась Эмульсия О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP (группа 2), вводимая в аналогичных дозировках. Препараты вводили внутривенно дробно (в течение не более восьми часов). Животные были подразделены на группы по 12 мышей для каждой исследуемой дозы. Контрольным животным вводили изотонический (0,9%) раствор хлористого натрия (отрицательный контроль), используя тот же путь и режим введения, что и животным в опытных группах. В ходе испытаний, регистрировали клинические признаки интоксикации, гибель животных от токсичности, сроки их гибели, изменение массы тела животных. Ежедневно проводили осмотр всех животных в клетках содержания с целью выявления смертности или признаков отклонения в состоянии здоровья. В день введения препарата животные находились под наблюдением в течение 2-х часов после введения препаратов. Далее проверка состояния животных и регистрация их гибели проводилась два раза в день в течение всего периода времени наблюдения за животными.To assess the acute toxicity of the claimed photostabilizer in vivo, F1 mice (CBAxC57Bl / 6j) were used. The animals were obtained from the Federal State Budgetary Scientific Institution “Scientific Center for Biomedical Technologies FMBA (Andreevka branch.” The following doses were used to study the acute toxicity of the claimed photosensitizer (group 1): 12.5 mg / kg (2.5 toxic doses (TD)), 25.0 mg / kg (5 TD), 37.5 mg / kg (7.5 TD); 50.0 mg / kg (10 TD) O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide emulsion in Kolliphor ELP (group 2), administered in similar dosages.The preparations were administered intravenously fractionally (for no more than eight hours). The animals were divided into groups of 12 mice for each dose studied. Control animals were injected with isotonic (0.9%) sodium chloride solution (negative control ), using the same route and mode of administration as the animals in the experimental groups. During the tests, clinical signs of intoxication, death of animals from toxicity, the timing of their death, change in body weight of animals were recorded. Every animal was examined in the cage in order to detect mortality or signs of deviation in health status. On the day of drug administration, the animals were monitored for 2 hours after drug administration. Further, the state of the animals was checked and their death recorded twice a day during the entire period of observation of the animals.

Для статистического анализа полученных результатов использовался критерий Стьюдента.For statistical analysis of the obtained results, Student's criterion was used.

Результаты.Results.

Данные, полученные при изучении острой токсичности заявленного фотосенсибилизатора в сравнении с эмульсией О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP, представены в таблице 3. Внутривенное введение заявленного фотосенсибилизатора животным в дозе, равной 50,0 мг/кг (соответствует 10 ТД, превышает расчетную ТД для человека в 125 раз), было перенесено животными. Гибель от токсичности в группе заявленного фотосенсибилизатора не зафиксирована. В группе 2 (препарат сравнения) при введении эмульсии О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP животным в дозе, равной 37,5 мг/кг, привело к гибели 33% животных. Введение эмульсии О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP животным в дозе, равной 50,0 мг/кг, привело к гибели 100% животных.The data obtained in the study of acute toxicity of the claimed photosensitizer in comparison with the emulsion of O-propyloxime-N-propoxybacteriopurpurinimide in Kolliphor ELP are presented in table 3. Intravenous administration of the claimed photosensitizer to animals at a dose of 50.0 mg / kg (corresponds to 10 TD, exceeds estimated TD for humans 125 times), was transferred by animals. Death from toxicity in the group of the claimed photosensitizer is not fixed. In group 2 (comparison drug), administration of an O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide emulsion to Kolliphor ELP in animals at a dose of 37.5 mg / kg resulted in the death of 33% of the animals. Administration of an O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide emulsion to Kolliphor ELP animals in a dose of 50.0 mg / kg resulted in the death of 100% of the animals.

Figure 00000008
Figure 00000008

Таким образом, внутривенное введение заявленного фотосенсибилизатора мышам в дозе, равной 50,0 мг/кг (соответствует 10 ТД, превышает расчетную ЭТД для человека в 125 раз), было перенесено животными. Гибель от токсичности отсутствовала. Из полученных данных можно сделать вывод о том, что заявленный фотосенсибилизатор проявляет более низкий уровень токсичности, по сравнению с эмульсией О-пропилоксим-N-пропоксибактериопурпуринимида в Kolliphor ELP.Thus, the intravenous administration of the claimed photosensitizer to mice at a dose of 50.0 mg / kg (corresponding to 10 TD, exceeds the calculated ETD for humans by 125 times), was transferred by animals. There was no death from toxicity. From the data obtained, it can be concluded that the claimed photosensitizer exhibits a lower level of toxicity compared to the O-propyloxy-N-propoxybacteriopurpurinimide emulsion in Kolliphor ELP.

Claims (19)

1. Способ получения фотосенсибилизатора со структурной формулой (1)1. A method of obtaining a photosensitizer with the structural formula (1)
Figure 00000009
Figure 00000009
 включающий:including: - реакцию активации карбоксильной группы соединения со структурной формулой (2)- the activation reaction of the carboxyl group of the compound with the structural formula (2)
Figure 00000010
Figure 00000010
 где R1 - соединение общей формулы СхН2х+1, где х=1÷5, R2 - соединение общей формулы CyH2y+1, где у=1÷5;where R 1 is a compound of the general formula C x H 2x + 1 , where x = 1 ÷ 5, R 2 is a compound of the general formula C y H 2y + 1 , where y = 1 ÷ 5; в хлороформе с использованием 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида с получением промежуточного соединения со структурной формулой (3)in chloroform using 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide to give an intermediate with the structural formula (3)
Figure 00000011
Figure 00000011
 где R1 - соединение общей формулы СхН2х+1, где х=1÷5, R2 - соединение общей формулы СуН2у+1, где у=1÷5;where R 1 is a compound of the general formula C x H 2x + 1 , where x = 1 ÷ 5, R 2 is a compound of the general formula C at H 2y + 1 , where y = 1 ÷ 5; - реакцию образования активированного комплекса из вещества со структурной формулой (3) в присутствии катализатора с получением активированного комплекса со структурной формулой (4)- the reaction of formation of an activated complex from a substance with structural formula (3) in the presence of a catalyst to obtain an activated complex with structural formula (4)
Figure 00000012
Figure 00000012
 где R1 - соединение общей формулы СхН2х+1, где х=1÷5, R2 - соединение общей формулы СуН2у+1, где у=1÷5;where R 1 is a compound of the general formula C x H 2x + 1 , where x = 1 ÷ 5, R 2 is a compound of the general formula C at H 2y + 1 , where y = 1 ÷ 5; - реакцию присоединения соединения со структурной формулой (5)- the reaction of joining the compound with the structural formula (5)
Figure 00000013
Figure 00000013
 где а - 2÷130; b - 15÷67;where a - 2 ÷ 130; b - 15 ÷ 67; к активированному комплексу со структурной формулой (4) с получением неочищенного фотосенсибилизатора со структурной формулой (1);to an activated complex with structural formula (4) to obtain a crude photosensitizer with structural formula (1); - стадию очистки полученного фотосенсибилизатора по п. 1 методом диализа с получением очищенного фотосенсибилизатора со структурной формулой (1).- a stage of purification of the obtained photosensitizer according to claim 1 by the dialysis method to obtain a purified photosensitizer with the structural formula (1). 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используется диметиламинопиридин.2. The method according to p. 1, characterized in that dimethylaminopyridine is used as a catalyst. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что включает стадию лиофильного высушивания полученного очищенного фотосенсибилизатора по п. 1 с получением его кристаллической формы.3. The method according to p. 1, characterized in that it includes the step of freeze drying the obtained purified photosensitizer according to p. 1 to obtain its crystalline form.
RU2019128281A 2019-09-09 2019-09-09 Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation RU2720806C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019128281A RU2720806C2 (en) 2019-09-09 2019-09-09 Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019128281A RU2720806C2 (en) 2019-09-09 2019-09-09 Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019128281A RU2019128281A (en) 2019-10-21
RU2019128281A3 RU2019128281A3 (en) 2019-12-12
RU2720806C2 true RU2720806C2 (en) 2020-05-13

Family

ID=68342150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019128281A RU2720806C2 (en) 2019-09-09 2019-09-09 Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2720806C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2808909C1 (en) * 2023-05-05 2023-12-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Method of combined therapy for connective tissue sarcoma m-1 in rats using a conjugate of dipropoxybacteriopurpurin with doxorubicin

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2411943C2 (en) * 2009-04-14 2011-02-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) PHOTOSENSITISER BASED ON BACTERIOCHLORIN p DERIVATIVE, METHOD OF OBTAINING BACTERIOCHLORIN p DERIVATIVE AND METHOD OF PHOTODYNAMIC THERAPY OF CANCER WITH APPLICATION OF SAID PHOTOSENSITISER
RU2521327C1 (en) * 2012-12-12 2014-06-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России) Preparation for photodynamic therapy and method for photodynamic therapy of cancer with using it

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2411943C2 (en) * 2009-04-14 2011-02-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) PHOTOSENSITISER BASED ON BACTERIOCHLORIN p DERIVATIVE, METHOD OF OBTAINING BACTERIOCHLORIN p DERIVATIVE AND METHOD OF PHOTODYNAMIC THERAPY OF CANCER WITH APPLICATION OF SAID PHOTOSENSITISER
RU2521327C1 (en) * 2012-12-12 2014-06-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России) Preparation for photodynamic therapy and method for photodynamic therapy of cancer with using it

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Park, H., & Na, K. (2013). Conjugation of the photosensitizer Chlorin e6 to pluronic F127 for enhanced cellular internalization for photodynamic therapy. Biomaterials, 34(28), 6992-7000 ( doi:10.1016/j.biomaterials.2013.05.070). *
Морозова Н.Б. и др. "Как лекарственная форма меняет эффективность, фармакокинетику и безопасность фотосенсибилизаторов ТЕЗИСЫ ПЕРВОГО МЕЖДУНАРОДНОГО ФОРУМА ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ, 23-28 сентября 2018 года, Москва. Исследования и практика в медицине. 2018;5(2S):34-275. *
Морозова Н.Б. и др. "Как лекарственная форма меняет эффективность, фармакокинетику и безопасность фотосенсибилизаторов ТЕЗИСЫ ПЕРВОГО МЕЖДУНАРОДНОГО ФОРУМА ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ, 23-28 сентября 2018 года, Москва. Исследования и практика в медицине. 2018;5(2S):34-275. Park, H., & Na, K. (2013). Conjugation of the photosensitizer Chlorin e6 to pluronic F127 for enhanced cellular internalization for photodynamic therapy. Biomaterials, 34(28), 6992-7000 ( doi:10.1016/j.biomaterials.2013.05.070). *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2808909C1 (en) * 2023-05-05 2023-12-05 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) Method of combined therapy for connective tissue sarcoma m-1 in rats using a conjugate of dipropoxybacteriopurpurin with doxorubicin

Also Published As

Publication number Publication date
RU2019128281A3 (en) 2019-12-12
RU2019128281A (en) 2019-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Switchable PDT for reducing skin photosensitization by a NIR dye inducing self-assembled and photo-disassembled nanoparticles
US11235000B2 (en) Calcium peroxides nanoparticles as adjuvant therapy
JP5372371B2 (en) Cationic bacteriochlorophyll derivatives and uses thereof
RU2183956C1 (en) Photosensibilizer agent and method for producing it
CN107624114B (en) Low molecular weight derivatives of carboxamide halogenated porphyrins, namely chlorins and bacteriochlorins, and uses thereof
CN112451680A (en) ROS sensitive nano reagent with synergistic induction of photodynamic therapy and iron death and preparation method thereof
Gomes et al. Photodynamic effect of glycochlorin conjugates in human cancer epithelial cells
AU2018282411A1 (en) Chlorin derivative useful in photodynamic therapy and diagnosis
CA2423252C (en) Photosensitisers
RU2720806C2 (en) Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation
CN112409365A (en) 3-sulfopropane sulfydryl modified phthalocyanine, preparation method thereof and application thereof in pharmaceutical field
Ferreira et al. Can efficiency of the photosensitizer be predicted by its photostability in solution?
CN113616809B (en) Application of supermolecule organic frame material in removing residual medicine in photodynamic therapy
CN102134244A (en) Medical photosensitizer and preparation method thereof
Istomin et al. Uptake and phototoxicity of tricarbocyanine indolenine dye covalently bound with glucose (TICS) under acidification of tumor cells environment
US20040022734A1 (en) Dihydroporphyrin derivatives and their uses
KR101089750B1 (en) Photosensitizing Composition Comprising 5-Hydroxyindole-3-Acetic Acid and Composition for Treating Cancer Through Photodynamic Therapy Comprising the Same
Swavey et al. Porphyrin and Phthalocyanine Photosensitizers as PDT Agents: ANewModalityfortheTreatmentofMelanoma
RU2788766C2 (en) Method for photodynamic therapy of left tumors of mice ehrlich carcinoma with chlorine series photo-sensitizer
RU2549953C2 (en) Photosensitiser for photodynamic therapy
Curieses Andrés et al. Reactivity and Applications of Singlet Oxygen Molecule
RU2663900C1 (en) Water-soluble dosage form of meso-tetra(3-pyridyle)bacteriochlorin for photodynamic therapy
Yang Ferritin Nanoconjugates for Augmenting Cancer Photodynamic Therapy and Immunotherapy
EP1335921A1 (en) Novel photosensitizers of 9-hydroxypheophorbide-a derivatives used for photocynamic therapy
RU2548726C2 (en) Photosensitiser for photodynamic therapy