RU2808909C1 - Method of combined therapy for connective tissue sarcoma m-1 in rats using a conjugate of dipropoxybacteriopurpurin with doxorubicin - Google Patents
Method of combined therapy for connective tissue sarcoma m-1 in rats using a conjugate of dipropoxybacteriopurpurin with doxorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808909C1 RU2808909C1 RU2023111845A RU2023111845A RU2808909C1 RU 2808909 C1 RU2808909 C1 RU 2808909C1 RU 2023111845 A RU2023111845 A RU 2023111845A RU 2023111845 A RU2023111845 A RU 2023111845A RU 2808909 C1 RU2808909 C1 RU 2808909C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- conjugate
- doxorubicin
- drug
- tumor
- dpbp
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 56
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 24
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 10
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 208000009738 Connective Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N (17s,18s)-18-(2-carboxyethyl)-20-(carboxymethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18,22,23-tetrahydroporphyrin-2-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1C(O)=O)=NC1=C(CC(O)=O)C([C@@H](CCC(O)=O)[C@@H]1C)=NC1=C2 OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- HBDJFVFTHLOSDW-DNDLZOGFSA-N (2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal;hydrate Chemical compound O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HBDJFVFTHLOSDW-DNDLZOGFSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 190000008236 Carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000220254 Streptomyces coeruleorubidus Species 0.000 description 1
- 241000187081 Streptomyces peucetius Species 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940035857 doxorubicin hydrochloride 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001307 laser spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003017 maltose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к экспериментальной медицине и онкологии, а именно к фотодинамической терапии (ФДТ) и химиотерапии (XT) и может быть использовано для лечения злокачественного образования - соединительнотканной опухоли саркома М-1 крыс.The invention relates to experimental medicine and oncology, namely to photodynamic therapy (PDT) and chemotherapy (XT) and can be used to treat malignant tumors - connective tissue tumor M-1 sarcoma of rats.
На протяжении многих лет борьбы с онкологическими заболеваниями происходит совершенствование хорошо известных методов лечения, а также активная разработка новых методов противоопухолевой терапии. Все методы лечения направлены на максимальное уничтожение опухолевых клеток. Для каждого метода характерны различные механизмы воздействия на опухолевые клетки, вызывающие их гибель. Эффективность лечебного воздействия определяется длительностью торможения роста опухоли от начала воздействия.Over the course of many years of the fight against cancer, well-known treatment methods have been improved, as well as the active development of new methods of antitumor therapy. All treatment methods are aimed at maximizing the destruction of tumor cells. Each method is characterized by different mechanisms of action on tumor cells, causing their death. The effectiveness of the therapeutic effect is determined by the duration of inhibition of tumor growth from the beginning of the effect.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) относится к локальным формам терапии. Этот метод лечения злокачественных опухолей основан на способности ФС селективно накапливаться в опухолевой ткани вследствие особенностей биохимии опухолевых клеток, а дальше под воздействием лазерного света с определенной длинной волны генерировать активные формы кислорода (АФК), оказывающие цитотоксический эффект на клетки опухолевого узла. Во время сеанса ФДТ в опухолевых клетках происходит разрушение органелл и различных биомолекул под действием главного цитотоксического агента - синглетного кислорода. По мере прогрессирования повреждений и вовлечения в этот процесс различных сигнальных систем клетки, может индуцироваться ее апоптоз. В случае исследований на животных важными могут быть и непрямые эффекты, такие как, ишемический некроз вследствие повреждения сосудов опухоли. Эффекты ФДТ можно модулировать, меняя дозу, конъюгируя фотосенсибилизаторы с липопротеинами или химиопрепаратами, включая ФС в липосомы или наночастицы. При этом использование ФДТ имеет свои пределы и это, прежде всего, ограниченная глубина повреждения опухолевой ткани. При этом ФДТ имеет преимущества перед химиотерапией, включая избирательность поражения, отсутствие рисков хирургического вмешательства и тяжелых системных осложнений, низкую стоимость лечения. Во многих странах мира ученые и клиницисты ведут исследования, направленные на разработку новых и оптимизацию уже существующих режимов ФДТ злокачественных опухолей различных морфологических типов и локализаций, а также на создание новых более эффективных и безопасных лекарственных средств - фотосенсибилизаторов (ФС).Photodynamic therapy (PDT) refers to local forms of therapy. This method of treating malignant tumors is based on the ability of PS to selectively accumulate in tumor tissue due to the biochemistry of tumor cells, and then, under the influence of laser light with a certain wavelength, generate reactive oxygen species (ROS), which have a cytotoxic effect on the cells of the tumor node. During a PDT session, organelles and various biomolecules are destroyed in tumor cells under the influence of the main cytotoxic agent - singlet oxygen. As damage progresses and various cell signaling systems are involved in this process, cell apoptosis can be induced. In the case of animal studies, indirect effects, such as ischemic necrosis due to damage to tumor vessels, may also be important. The effects of PDT can be modulated by changing the dose, conjugating photosensitizers with lipoproteins or chemotherapy drugs, including PS in liposomes or nanoparticles. However, the use of PDT has its limits and this is, first of all, the limited depth of damage to tumor tissue. At the same time, PDT has advantages over chemotherapy, including selectivity of lesions, absence of risks of surgical intervention and severe systemic complications, and low cost of treatment. In many countries around the world, scientists and clinicians are conducting research aimed at developing new and optimizing existing PDT regimens for malignant tumors of various morphological types and locations, as well as creating new, more effective and safe drugs - photosensitizers (PS).
В качестве ФС использовали дипропоксибактериопурпурин (DPBP) - производное природного бактериохлорофилла а. Такие фотосенсибилизаторы перспективны благодаря их поглощению в ближней ИК-области спектра (700-830 нм), где проницаемость света в ткани максимальна, что позволяет воздействовать на глубокозалегающие пораженные ткани.Dipropoxybacteriopurpurin (DPBP), a derivative of natural bacteriochlorophyll a, was used as a PS. Such photosensitizers are promising due to their absorption in the near-infrared region of the spectrum (700-830 nm), where the permeability of light in the tissue is maximum, which makes it possible to act on deep-lying affected tissues.
Химиотерапия (XT) - это медикаментозный метод лечения в онкологии. Для его реализации используются цитотоксические средства, направленные на гибель опухолевых клеток. Противоопухолевая XT способна тормозить пролиферацию опухолевых клеток или приводить к их полной гибели. Но все химиопрепараты оказывают побочное (токсическое) действие на нормальные интенсивно пролиферирующие ткани - костный мозг, клетки иммунной системы и это, в свою очередь, усугубляет течение опухолевого процесса. Важнейшим принципом XT является соблюдение правил применения препарата: дозировка, способ введения, интервалы между введениями.Chemotherapy (XT) is a drug treatment method in oncology. To implement it, cytotoxic agents are used aimed at the death of tumor cells. Antitumor XT can inhibit the proliferation of tumor cells or lead to their complete death. But all chemotherapy drugs have a side (toxic) effect on normal rapidly proliferating tissues - bone marrow, cells of the immune system, and this, in turn, aggravates the course of the tumor process. The most important principle of XT is compliance with the rules for using the drug: dosage, route of administration, intervals between administrations.
Современный подход при создании новых противоопухолевых препаратов основан на определении молекулярных мишеней, специфических для раковых клеток, и нацелен на поиск ингибиторов этих мишеней. В этом направлении ведется активный поиск индукторов апоптоза опухолевых клеток, ингибиторов ангиогенеза, важнейших ферментов нуклеинового обмена - топоизомераз I и II, теломеразы, протеинкиназ различных типов, регулирующих клеточный цикл, и препаратов, преодолевающих лекарственную устойчивость опухолевых клеток.The modern approach to creating new anticancer drugs is based on identifying molecular targets specific to cancer cells and is aimed at finding inhibitors of these targets. In this direction, an active search is underway for inducers of tumor cell apoptosis, inhibitors of angiogenesis, the most important enzymes of nucleic acid metabolism - topoisomerases I and II, telomerase, protein kinases of various types that regulate the cell cycle, and drugs that overcome the drug resistance of tumor cells.
Химиопрепарат - Доксорубицин (DOX) - пористая масса красного цвета, активное вещество: доксорубицина гидрохлорид - 10 мг; вспомогательное вещество: маннитол (маннит) - 40 мг. Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, известный с конца 1960-х годов, который оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Производится полусинтетически, исходя из даунорубицина, а также продуцируется микроорганизмами Streptomyces coeruleorubidus или Streptomyces peucetius. Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток обусловлено интеркаляцией в ДНК, а также способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2- фазах митоза. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина. Связь с белками плазмы составляет около 75%. После внутривенного введения быстро элиминируется из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Однако серьезными недостатками доксорубицина является отсутствие селективности распределения в организме, специфичности в отношении опухоли и, как следствие, развитие серьезных побочных реакций при его применении, включая поражение многих органов и тканей: сердца, почек, костного мозга и других, причем именно кардиотоксичность является лимитирующим фактором, препятствующим эскалации дозы цитостатика, и, соответственно, достижению высокой эффективности.Chemotherapy drug - Doxorubicin (DOX) - red porous mass, active substance: doxorubicin hydrochloride - 10 mg; excipient: mannitol (mannitol) - 40 mg. An antitumor antibiotic of the anthracycline series, known since the late 1960s, which has antimitotic and antiproliferative effects. It is produced semi-synthetically, starting from daunorubicin, and is also produced by the microorganisms Streptomyces coeruleorubidus or Streptomyces peucetius. The cytotoxic effect of doxorubicin against malignant cells is due to intercalation in DNA, as well as the ability of doxorubicin to bind to cell membrane lipids. Cells are sensitive to the drug in the S- and G2-phases of mitosis. Intercalation inhibits nucleotide replication and the activity of DNA and RNA polymerases. The interaction of doxorubicin with topoisomerase II to form DNA-cleavable complexes is considered an important mechanism of the cytotoxic effect of doxorubicin. Plasma protein binding is about 75%. After intravenous administration, it is quickly eliminated from the blood, concentrating in the liver, kidneys, myocardium, spleen, and lungs. However, serious disadvantages of doxorubicin are the lack of selectivity of distribution in the body, specificity for tumors and, as a consequence, the development of serious adverse reactions when using it, including damage to many organs and tissues: heart, kidneys, bone marrow and others, and cardiotoxicity is the limiting factor , preventing escalation of the cytostatic dose and, accordingly, achieving high efficiency.
Сочетанная терапия или комбинированная терапия.Combination therapy or combination therapy.
ХТ+ФДТ или ФДТ+ХТ - это методы лечения злокачественных новообразований, позволяющие минимизировать негативные побочные эффекты, присущие каждому из применяемых методов в отдельности за счет снижения дозы каждого. Все химиопрепараты оказывают побочное (токсическое) действие на нормальные интенсивно пролиферирующие ткани - костный мозг, клетки иммунной системы и это, в свою очередь, усугубляет течение опухолевого процесса. Фотодинамическая терапия сама по себе имеет ряд преимуществ, в том числе, отсутствие тяжелых местных и системных осложнений. Кроме того, в основе лечебного действия лазерного излучения лежит нормализация трофических процессов, бактерицидное действие, усиление действия лекарственных препаратов, усиление иммунных и регенеративных процессов, местные и системные изменения микроциркуляции, связывание токсинов в крови и др. Но при проведении ФДТ не всегда достигается необходимый эффект из-за недостаточной глубины воздействия света. Перспективным высокоэффективным методом в лечении злокачественных новообразований является комбинированное применение XT и ФДТ, что позволяет достичь не только большей противоопухолевой эффективности, но и снятия повреждающего действия химиопрепаратов.CT+PDT or PDT+CT are methods for the treatment of malignant neoplasms that minimize the negative side effects inherent in each of the methods used separately by reducing the dose of each. All chemotherapy drugs have a side (toxic) effect on normal rapidly proliferating tissues - bone marrow, cells of the immune system, and this, in turn, aggravates the course of the tumor process. Photodynamic therapy itself has a number of advantages, including the absence of severe local and systemic complications. In addition, the therapeutic effect of laser radiation is based on the normalization of trophic processes, bactericidal effect, enhancement of the effect of drugs, enhancement of immune and regenerative processes, local and systemic changes in microcirculation, binding of toxins in the blood, etc. But when performing PDT, the desired effect is not always achieved due to insufficient depth of light exposure. A promising highly effective method in the treatment of malignant neoplasms is the combined use of XT and PDT, which makes it possible to achieve not only greater antitumor efficacy, but also to relieve the damaging effects of chemotherapy.
Известна фосфолипидная композиция доксорубицина для лечения больных раком молочной железы (RU 2714137 C1), а также опухолей другой локализации на основе доксорубицина в фосфолипидной матрице с размером частиц 10-20 нм, включающая фосфолипид растительного происхождения с содержанием фосфатидилхолина не менее 95%, доксорубицина гидрохлорид и мальтозу при следующем соотношении компонентов, мас. %: доксорубицина гидрохлорид 0,9-1,1; фосфолипид 18-22; мальтозы моногидрат 76,9-81,1. Технический результат - уменьшение токсичности композиции в целом при сохранении ее терапевтической эффективности, снижение выраженности ладонно-подошвенного синдрома у больных, получающих химиотерапевтическое лечение, снижение стоимости курса лечения.A phospholipid composition of doxorubicin is known for the treatment of patients with breast cancer (RU 2714137 C1), as well as tumors of other localizations based on doxorubicin in a phospholipid matrix with a particle size of 10-20 nm, including a phospholipid of plant origin with a phosphatidylcholine content of at least 95%, doxorubicin hydrochloride and maltose in the following ratio of components, wt. %: doxorubicin hydrochloride 0.9-1.1; phospholipid 18-22; maltose monohydrate 76.9-81.1. The technical result is a reduction in the toxicity of the composition as a whole while maintaining its therapeutic effectiveness, a reduction in the severity of hand-foot syndrome in patients receiving chemotherapy treatment, and a reduction in the cost of treatment.
Однако, для получения значимого противоопухолевого эффекта 10-15 мг/кг необходима большая доза доксорубицина.However, to obtain a significant antitumor effect of 10-15 mg/kg, a large dose of doxorubicin is required.
Известна фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей фосфатидилхолин, мальтозу и доксорубицин при следующем соотношении компонентов, мас. %: фосфатидилхолин 20-43, мальтоза 55-78, доксорубицин 2-8 (RU 2411935 С1). Композиция активнее накапливается в ткани опухоли и эффективнее тормозит рост опухоли у мышей с карциномой LLC по сравнению со свободным доксорубицином.A known pharmaceutical composition for the treatment of cancer is in the form of phospholipid nanoparticles with a size of 10-30 nm, including phosphatidylcholine, maltose and doxorubicin in the following ratio of components, wt. %: phosphatidylcholine 20-43, maltose 55-78, doxorubicin 2-8 (RU 2411935 C1). The composition accumulates more actively in tumor tissue and more effectively inhibits tumor growth in mice with LLC carcinoma compared to free doxorubicin.
Недостаток данного исследования - большая доза доксорубицина необходимая для получения значимого противоопухолевого эффекта 15 мг/кг (суммарно за курс).The disadvantage of this study is that the large dose of doxorubicin required to obtain a significant antitumor effect is 15 mg/kg (total for the course).
Известен способ комбинированного органосохраняющего лечения злокачественных опухолей орбиты (RU 2286187 C1). Технический результат достигается благодаря комбинации трех способов: орбитотомии с иссечением опухоли ad maximum, фотодинамической терапии с использованием дозы фотосенсибилизатора Фотосенса 10 мг/кг и при равномерном распределении световой энергии в полости орбиты после иссечения опухоли и при выбранном режиме лазерного воздействия, а также химиотерапии. Облучение лазерным излучением с длиной волны 670 нм, находящейся в максимуме спектра поглощения применяемого фотосенсибилизатора с суммарной плотностью мощности 120-800 мВт/см2. Химиотерапия применяется по одному из известных классических рекомендуемых вариантов, например, винкристин + циклофосфан + актиномицин Д или топотекан + циклофосфамид и/или топотекан + циклофосфамид + винкристин или любая другая схема, выбор которой определяется гистогенезом опухоли и ее чувствительностью к химиопрепаратамThere is a known method of combined organ-preserving treatment of malignant tumors of the orbit (RU 2286187 C1). The technical result is achieved through a combination of three methods: orbitotomy with excision of the tumor ad maximum, photodynamic therapy using a dose of the photosensitizer Photosens 10 mg/kg and with a uniform distribution of light energy in the orbital cavity after excision of the tumor and with the selected mode of laser exposure, as well as chemotherapy. Irradiation with laser radiation with a wavelength of 670 nm, located at the maximum of the absorption spectrum of the photosensitizer used with a total power density of 120-800 mW/cm2. Chemotherapy is used according to one of the well-known classical recommended options, for example, vincristine + cyclophosphamide + actinomycin D or topotecan + cyclophosphamide and/or topotecan + cyclophosphamide + vincristine or any other scheme, the choice of which is determined by the histogenesis of the tumor and its sensitivity to chemotherapy
Недостаток данного исследования - большая доза химиотерапевтического воздействия и большая доза ФС 10,0 мг/кг.The disadvantage of this study is the large dose of chemotherapy and the large dose of PS 10.0 mg/kg.
Самым близким (прототипом) является способ лечения рака легкого (RU 2682293 С2). Осуществляют эндоскопическую фотодинамическую терапию (ФДТ), сначала внутривенно капельно в течение от 30 до 40 мин вводят фотосенсибилизатор «Фотолон» в дозе от 1,1 до 1,4 мг/кг массы тела больного. Через 3 ч после введения фотосенсибилизатора проводят сеанс лазерного облучения внутрибронхиального/внутритрахеального компонента опухоли через 3 ч. После ФДТ проводят цитостатическую химиотерапию по схемам Цисплатин 120 мг в первый день и Этопозид 200 мг в 1, 2, 3 дни или Карбоплатин 600 мг в первый день и Этопозид 200 мг в 1, 2, 3 дни. Цикл лечения повторяют 2-3 раза с интервалом от 21 до 28 дней. Затем проводят дистанционную лучевую терапию в разовой очаговой дозе 2 Гр или 2,4 Гр до суммарной очаговой дозы до 60 или 70 Гр.The closest (prototype) is a method for treating lung cancer (RU 2682293 C2). Endoscopic photodynamic therapy (PDT) is carried out, first, the photosensitizer “Photolon” is administered intravenously over 30 to 40 minutes at a dose of 1.1 to 1.4 mg/kg of the patient’s body weight. 3 hours after the administration of the photosensitizer, a session of laser irradiation of the intrabronchial/intratracheal component of the tumor is carried out 3 hours later. After PDT, cytostatic chemotherapy is administered according to the regimens Cisplatin 120 mg on the first day and Etoposide 200 mg on days 1, 2, 3 or Carboplatin 600 mg on the first day and Etoposide 200 mg on days 1, 2, 3. The treatment cycle is repeated 2-3 times with an interval of 21 to 28 days. Then external beam radiation therapy is carried out in a single focal dose of 2 Gy or 2.4 Gy up to a total focal dose of up to 60 or 70 Gy.
Однако, в данном способе используют большую дозу химиотерапевтического воздействия в сочетании с лучевой терапией.However, this method uses a large dose of chemotherapy in combination with radiation therapy.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа терапии для достижения полной эрадикации саркомы М-1 крыс с использованием нового лекарственного средства: коньюгата фотосенсибилизатора дипропокси бактериопурпурина (DPBP) с химиопрепаратом доксорубицин (DOX) - DPBP-DOX, с минимальными повреждениями окружающих здоровых тканей и увеличивающим продолжительность жизни.The technical result of the present invention is the development of a method of therapy to achieve complete eradication of rat M-1 sarcoma using a new drug: a conjugate of the photosensitizer dipropoxy bacteriopurpurine (DPBP) with the chemotherapy drug doxorubicin (DOX) - DPBP-DOX, with minimal damage to surrounding healthy tissues and increasing the duration life.
Технический результат достигается тем, что также как и в известном способе (прототипе) проводят фотодинамическую терапию и химиотерапию, путем внутривенного введения лекарственного препарата и лазерного воздействия на опухолевый узел через определенный лекарственно-световой интервал.The technical result is achieved by the fact that, as in the known method (prototype), photodynamic therapy and chemotherapy are carried out by intravenous administration of the drug and laser exposure to the tumor node after a certain drug-light interval.
Особенностью данного способа является то, что однократно внутривенно вводят коньюгат, обладающий одновременно свойствами фотосенсибилизатора и препарата для химиотерапии со структурной формулой:The peculiarity of this method is that a conjugate is administered intravenously once, which simultaneously has the properties of a photosensitizer and a chemotherapy drug with the structural formula:
, ,
в дозе 5 мг/кг, причем массовая доля дипропоксибактериопурпурина (DPBP) в конъюгате составляет - 2,76 мг/кг, а доксорубицина (DOX) - 2,24 мг/кг, а затем через временной интервал 90-120 минут проводят воздействие на опухолевый узел лазерным светом с длиной волны 810 нм со следующими параметрами: плотность энергии Е - 150 Дж/см2 и плотность мощности Ps - 0,48 Вт/см2.at a dose of 5 mg/kg, and the mass fraction of dipropoxybacteriopurpurin (DPBP) in the conjugate is 2.76 mg/kg, and doxorubicin (DOX) is 2.24 mg/kg, and then after a time interval of 90-120 minutes the effect is carried out on tumor node with laser light with a wavelength of 810 nm with the following parameters: energy density E - 150 J/cm 2 and power density Ps - 0.48 W/cm 2 .
Изобретение поясняется подробным описанием, сериями опытов, таблицами и иллюстрациями, на которых изображено:The invention is illustrated by a detailed description, series of experiments, tables and illustrations, which show:
Фиг. 1 - Структурная формула конъюгата: фотосенсибилизатора - дипропоксибактериопурпурина (DPBP) и химиопрепарата - доксорубицина (DOX).Fig. 1 - Structural formula of the conjugate: photosensitizer - dipropoxybacteriopurpurin (DPBP) and chemotherapy - doxorubicin (DOX).
Фиг. 2 - Спектр флуоресценции доксорубицина (DOX).Fig. 2 - Fluorescence spectrum of doxorubicin (DOX).
Фиг. 3 - Спектр флюоресценции дипропоксибактериопурпурина (DPBP).Fig. 3 - Fluorescence spectrum of dipropoxybacteriopurpurin (DPBP).
Фиг. 4 - Спектр флюоресценции конъюгата DPBP-DOX.Fig. 4 - Fluorescence spectrum of the DPBP-DOX conjugate.
Фиг. 5 - Динамика накопления препаратов в опухоли и окружающих тканях бедра при их внутривенном введении в дозе 5,0 мг/кг: а) доксорубицин (DOX); б) дипропоксибактериопурпурин (DPBP); в) конъюгат DPBP-DOX.Fig. 5 - Dynamics of accumulation of drugs in the tumor and surrounding tissues of the thigh when administered intravenously at a dose of 5.0 mg/kg: a) doxorubicin (DOX); b) dipropoxybacteriopurpurin (DPBP); c) DPBP-DOX conjugate.
Подробное описание.Detailed description.
Эксперимент in vivo проводился на белых беспородных половозрелых лабораторных крысах (96 самок с массой тела 150-200 г), в качестве экспериментальной модели опухоли использовали соединительнотканную саркому М-1. Работа выполнена с соблюдением международных рекомендаций по проведению исследований с использованием лабораторных животных, изложенных в «Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных и других научных целях» (Страсбург, 1987).The in vivo experiment was carried out on white outbred sexually mature laboratory rats (96 females weighing 150-200 g); connective tissue sarcoma M-1 was used as an experimental tumor model. The work was carried out in compliance with international recommendations for conducting research using laboratory animals, set out in the “European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes” (Strasbourg, 1987).
Саркому М-1 перевивали в виде кусочков опухоли донора, подкожно с внешней стороны левого бедра. В опыт крыс отбирали на 7-9 сутки после перевивки при достижении наибольшего диаметра опухолевых узлов 0,8-1,0 см и методом рандомизации распределяли на опытные и контрольные группы. Контролем служили животные-опухоленосители без какого-либо воздействия.Sarcoma M-1 was transplanted in the form of pieces of the donor's tumor, subcutaneously on the outer side of the left thigh. Rats were selected for the experiment on days 7-9 after transplantation when the largest diameter of the tumor nodes reached 0.8-1.0 cm and were randomized into experimental and control groups. Tumor-bearing animals without any exposure served as controls.
Проведенные исследования in vivo установили высокую противоопухолевую эффективность терапии (схема лечения III, табл.2, позиция 6) перевиваемой соединительнотканной злокачественной саркомы М-1 крыс с использованием препарата со структурной формулой (Фиг. 1). Установлено, что значительная противоопухолевая эффективность достигается при внутривенном введении коньюгата DPBP-DOX в общей дозе 5,0 мг/кг (2,76 мг/кг DPBP и 2,24 мг/кг DOX) с последующим проведением сеанса ФДТ с параметрами лазерного воздействия - плотность энергии Е - 150 Дж/см2, плотность мощности Ps - 0,48 Вт/см2. При таком сочетании параметров терапии наступает полное излечение на 90 сутки у 83,3% животных.In vivo studies have established high antitumor efficacy of therapy (treatment regimen III, table 2, position 6) of transplantable connective tissue malignant sarcoma M-1 of rats using a drug with a structural formula (Fig. 1). It has been established that significant antitumor efficacy is achieved with intravenous administration of the DPBP-DOX conjugate at a total dose of 5.0 mg/kg (2.76 mg/kg DPBP and 2.24 mg/kg DOX) followed by a PDT session with laser exposure parameters - energy density E - 150 J/cm 2 , power density Ps - 0.48 W/cm 2 . With this combination of therapy parameters, complete cure occurs on day 90 in 83.3% of animals.
Исследование проводилось на девяти опытных группах крыс с саркомой М-1. Были использованы 6 схем лечения саркомы М-1 (Таблица 1).The study was conducted on nine experimental groups of rats with M-1 sarcoma. 6 treatment regimens for M-1 sarcoma were used (Table 1).
Все группы опытных животных наблюдались до 90 суток после проведенного лечения.All groups of experimental animals were observed up to 90 days after treatment.
I. Изучение флуоресцирующих свойств исследуемых веществ и динамики их накопления.I. Study of the fluorescent properties of the substances under study and the dynamics of their accumulation.
Накопление препаратов в опухоли и окружающих здоровых тканях изучали методом лазерной спектрометрии с помощью установки ЛЭСА-01-Биоспек, Россия. Уровень концентрации препаратов оценивали по интенсивности флуоресценции в усл. ед., селективность определяли по индексу контрастности (опухоль/здоровая ткань). Первое измерение проводили до введения препаратов (0 мин), затем через каждые 30 минут до 180 минут. Определение концентрации препаратов и динамики содержания в тканях in vivo необходимо для определения оптимального времени от момента введения до лазерного воздействия.The accumulation of drugs in the tumor and surrounding healthy tissues was studied by laser spectrometry using a LESA-01-Biospec device, Russia. The drug concentration level was assessed by fluorescence intensity in arb. units, selectivity was determined by the contrast index (tumor/healthy tissue). The first measurement was carried out before drug administration (0 min), then every 30 minutes until 180 minutes. Determining the concentration of drugs and the dynamics of content in tissues in vivo is necessary to determine the optimal time from the moment of administration to laser exposure.
II. Изучение эффективности XT.II. Study of the effectiveness of XT.
Химиопрепарат DOX вводили внутривенно однократно в дозах 2,0; 2,24; 5,0 и 10,0 мг/кг крысам в хвостовую вену.The chemotherapy drug DOX was administered intravenously once in doses of 2.0; 2.24; 5.0 and 10.0 mg/kg in rats into the tail vein.
III. Изучение эффективности ФДТ.III. Study of the effectiveness of PDT.
Источником лазерного излучения служил полупроводниковый лазерный аппарат «Латус» производства ЗАО «Полупроводниковые приборы» (Санкт-Петербург) с длиной волны излучения 810 нм. Диаметр светового пятна составлял 1,5-2,5 см. Животные при облучении находились под общим тиопенталовым наркозом (внутрибрюшинно 2,5% раствор в объеме 0,2 мл/100 г массы животного).The source of laser radiation was a semiconductor laser device “Latus” produced by JSC “Semiconductor Devices” (St. Petersburg) with a radiation wavelength of 810 nm. The diameter of the light spot was 1.5-2.5 cm. During irradiation, the animals were under general thiopental anesthesia (intraperitoneal 2.5% solution in a volume of 0.2 ml/100 g of animal weight).
Сеанс ФДТ проводили локально однократно с использованием в качестве ФС DPBP, который вводили внутривенно крысам в хвостовую вену.A PDT session was performed locally once using DPBP as a PS, which was injected intravenously into the tail vein of rats.
Объем опухоли измеряли: до проведения лечения (V0), и на 7, 14, и 28 сутки после терапии. Конечный срок исследования был выбран исходя из необходимости сравнения динамики роста опухоли у мышей с продолженным ростом после терапии с контрольными животными, так как на данный срок исследования уже начиналась гибель контрольных животных.Tumor volume was measured: before treatment ( V0 ), and on days 7, 14, and 28 after therapy. The final period of the study was chosen based on the need to compare the dynamics of tumor growth in mice with continued growth after therapy with control animals, since by this period of the study the death of control animals had already begun.
IV. Изучение эффективности сочетанной и комбинированной терапии.IV. Studying the effectiveness of combined and combined therapy.
При проведении данных видов терапии применялись те же дозы химиопрепарата (DOX) и ФС (DPBP) и те же параметры лазерного излучения. Сочетанную терапию с коньюгатом DPBP-DOX или с одновременным введением лекарственных средств DPBP и DOX. Комбинированную терапию проводили с теми же препаратами, используя разную последовательность проведения монотерапий с временным интервалом через 3-е суток. Препараты вводили внутривенно крысам в хвостовую вену.When carrying out these types of therapy, the same doses of chemotherapy (DOX) and PS (DPBP) and the same parameters of laser radiation were used. Combination therapy with a DPBP-DOX conjugate or with the simultaneous administration of DPBP and DOX drugs. Combination therapy was carried out with the same drugs, using different sequences of monotherapies with a time interval of 3 days. The drugs were administered intravenously to rats into the tail vein.
В качестве критериев определения противоопухолевой эффективности использовали:The following criteria were used to determine antitumor efficacy:
1. Коэффициент абсолютного прироста опухоли (К). Для этого сначала вычисляли объемы опухолей по формуле: 1. Absolute tumor growth rate (K). To do this, we first calculated tumor volumes using the formula:
где: d1, d2, d3 - три взаимно перпендикулярные диаметры опухоли,where: d 1 , d 2 , d 3 - three mutually perpendicular diameters of the tumor,
V - объем опухоли в см3.V is the volume of the tumor in cm3 .
Коэффициент абсолютного прироста опухоли (К) рассчитываем по формуле:The absolute tumor growth rate (K) is calculated using the formula:
где: V0 - объем опухоли до воздействия,where: V 0 - tumor volume before exposure,
Vt - объем опухоли на определенный срок наблюдения;V t - tumor volume for a certain period of observation;
2. Торможение роста опухоли (ТРО%) по формуле:2. Tumor growth inhibition (TGR%) according to the formula:
3. Частичная регрессия опухоли - уменьшение опухолей на 50% или больше.3. Partial tumor regression - reduction of tumors by 50% or more.
4. Процент животных в группе с полной регрессией (ПР) опухоли (К=-1,00). За полную регрессию опухоли принимали отсутствие видимой и пальпируемой опухоли.4. Percentage of animals in the group with complete regression (CR) of the tumor (K=-1.00). The absence of visible and palpable tumor was taken as complete tumor regression.
5. Средняя продолжительность жизни животных (СПЖ, сут) животных и увеличение продолжительности жизни (УПЖ%) по сравнению с контролем. Значимым считается УПЖ ≥50%.5. Average life expectancy of animals (ALS, days) of animals and increase in life expectancy (ALS%) compared to the control. A lifespan of ≥50% is considered significant.
6. Критерий излеченности животных - отсутствие рецидивирования опухоли в течение 90 суток после ФДТ.6. The criterion for the cure of animals is the absence of tumor recurrence within 90 days after PDT.
Статистическую обработку результатов для независимых групп выполняли с использованием программ Statistica 6.0. Описательная статистика представлена в виде среднего арифметического и стандартной ошибки среднего (М±m). Для оценки уровня значимости межгрупповых различий использовали U-критерий Манна-Уитни при р <0,05.Statistical processing of results for independent groups was performed using Statistica 6.0 programs. Descriptive statistics are presented as the arithmetic mean and standard error of the mean (M±m). To assess the level of significance of intergroup differences, the Mann-Whitney U test was used at p <0.05.
Результаты исследования.Research results.
I. Изучение динамики накопления ФС в опухоли и здоровой ткани.I. Study of the dynamics of PS accumulation in tumors and healthy tissue.
Результативность фотодинамического воздействия ФС в значительной степени определяется процессами связывания и накопления пигментов в составе тканевых структур.The effectiveness of the photodynamic effect of PS is largely determined by the processes of binding and accumulation of pigments in tissue structures.
Изучение накопления различных фотоактивных веществ в клетках является важным аспектом скрининговых исследований, позволяющим оптимизировать условия фотодинамического воздействия (определения лекарственно-светового интервала (ЛСВИ) - время от момента введения ФС до облучения лазером, что позволяет проводить лечение на высоком уровне накопления ФС в опухоли при минимальной концентрации его в нормальной ткани.The study of the accumulation of various photoactive substances in cells is an important aspect of screening studies, which allows optimizing the conditions of photodynamic exposure (drug-light interval (DLVI) determination - the time from the moment of injection of the PS to laser irradiation, which allows treatment at a high level of PS accumulation in the tumor with minimal its concentration in normal tissue.
Наблюдалось увеличение оптической плотности флуоресценции данных препаратов при 810 нм (Фиг. 2-4).An increase in the fluorescence optical density of these drugs was observed at 810 nm (Fig. 2-4).
На фигуре 5 (а-в) видно, что через 30 минут после внутривенного введения лекарственных средств происходит увеличение уровня их содержания, как в опухоли, так и в окружающей ткани:Figure 5 (a-c) shows that 30 minutes after intravenous administration of drugs, the level of their content increases, both in the tumor and in the surrounding tissue:
- DOX - Увеличение накопления препарата в большей степени в опухоли статистически значимо не только по сравнению с исходными величинами (собственная флуоресценция биологических тканей (р<0,001), но и по сравнению с окружающей тканью (р<0,05). Максимальная селективность отмечалась через 90-180 минут.- DOX - The increase in the accumulation of the drug to a greater extent in the tumor is statistically significant not only in comparison with the initial values (intrinsic fluorescence of biological tissues (p<0.001), but also in comparison with the surrounding tissue (p<0.05). Maximum selectivity was observed after 90-180 minutes.
- DPBP - Увеличение накопления опухолевой тканью по сравнению с окружающей здоровой тканью (р<0,05). Оптимальный ЛСВИ - от 30 минут до 120 минут.- DPBP - Increased accumulation by tumor tissue compared to surrounding healthy tissue (p<0.05). The optimal LSVI is from 30 minutes to 120 minutes.
- Конъюгат DPBP-DOX оптимальный ЛСВИ - от 60 минут до 120 минут и в данный период наименьшее накопление в окружающих здоровых тканях.- DPBP-DOX conjugate optimal LSVI - from 60 minutes to 120 minutes and during this period the least accumulation in the surrounding healthy tissues.
Схема лечения - I (табл. 2, табл. 3).Treatment regimen - I (Table 2, Table 3).
При проведении сеанса ФДТ с препаратом DPBP в дозе 2,76 мг/кг при параметрах лазерного воздействия Е=150 Дж/см2; Ps=0,48 Вт/см2 до 90 суток после лечения процент животных с полной регрессией опухоли составил 16,7. При увеличении дозы ФС до 5,0 мг/кг при тех же параметрах лазерного воздействия процент животных с полной регрессией опухоли составил 75 вплоть до 90 суток после лечения.When conducting a PDT session with the drug DPBP at a dose of 2.76 mg/kg with laser exposure parameters E = 150 J/cm 2 ; Ps=0.48 W/cm 2 up to 90 days after treatment, the percentage of animals with complete tumor regression was 16.7. When the PS dose was increased to 5.0 mg/kg with the same parameters of laser exposure, the percentage of animals with complete tumor regression was 75 up to 90 days after treatment.
Таким образом, после сеанса ФДТ с данными параметрами проведения опыта через 3 месяца наблюдалось излечение у 16,7% и 75% животных.Thus, after a PDT session with these experimental parameters, after 3 months a cure was observed in 16.7% and 75% of animals.
Схема лечения - II (табл. 2, табл. 3).Treatment regimen - II (Table 2, Table 3).
При проведении XT в группах животных с дозами DOX 2,0 и 2,24 мг/кг наблюдался прогрессирующий рост опухолевых узлов, но темп прироста был ниже, чем в контрольной группе (ТРО на 21 сутки составило - с дозой 2,0 мг/кг - 41,4%). При введении препарата в дозе 2,24 мг/кг на 90 сутки после терапии наблюдалось 33,2% излеченных животных.When carrying out XT in groups of animals with doses of DOX 2.0 and 2.24 mg/kg, progressive growth of tumor nodes was observed, but the growth rate was lower than in the control group (TPO on day 21 was - with a dose of 2.0 mg/kg - 41.4%). When the drug was administered at a dose of 2.24 mg/kg on the 90th day after therapy, 33.2% of cured animals were observed.
Таким образом, наиболее эффективной была XT в дозе 2,24 мг/кг, полная регрессия опухоли наблюдалась до 90 суток после терапии у 33,2% животных.Thus, XT at a dose of 2.24 mg/kg was the most effective; complete tumor regression was observed up to 90 days after therapy in 33.2% of animals.
Схема лечения - III (табл. 2, табл. 3).Treatment regimen - III (Table 2, Table 3).
После проведения сочетанной терапии с конъюгатом DPBP+DOX в общей дозе - 2,5 мг/кг (1,38+1,12 мг/кг) наблюдался прогрессирующий рост опухоли, процент излеченных животных через 3 месяца после терапии 0%. При увеличении дозы конъюгата до 5,0 мг/кг получен значительный противоопухолевый эффект. Процент излеченных животных через 3 месяца после терапии 83,3%. Также наблюдалось достоверное увеличение УПЖ у животных с продолженным ростом опухолевых узлов - 65,6%.After combined therapy with the DPBP+DOX conjugate at a total dose of 2.5 mg/kg (1.38+1.12 mg/kg), progressive tumor growth was observed, the percentage of cured animals 3 months after therapy was 0%. By increasing the dose of the conjugate to 5.0 mg/kg, a significant antitumor effect was obtained. The percentage of cured animals 3 months after therapy was 83.3%. There was also a significant increase in life expectancy in animals with continued growth of tumor nodes - 65.6%.
Схема лечения - IV (табл. 2, табл. 3).Treatment regimen - IV (Table 2, Table 3).
Проведение сочетанной терапии с одновременным введением двух препаратов DPBP и DOX в такой же общей дозе 5,0 мг/кг (2,76 мг/кг DPBP и 2,24 мг/кг DOX) не дало положительного эффекта, сравнимого с эффектом, полученным при применении коньюгата. Процент излеченных животных через 3 месяца после терапии составил всего 16,7%.Combination therapy with the simultaneous administration of two drugs DPBP and DOX at the same total dose of 5.0 mg/kg (2.76 mg/kg DPBP and 2.24 mg/kg DOX) did not give a positive effect comparable to the effect obtained with use of the conjugate. The percentage of cured animals 3 months after therapy was only 16.7%.
Схема лечения - V (табл. 2, табл. 3).Treatment regimen - V (Table 2, Table 3).
Проведение комбинированной терапии (ФДТ и через 3 суток XT) в общей дозе 5,0 мг/кг (2,76 мг/кг DPBP + 2,24 мг/кг DOX) продемонстрировало значительную противоопухолевую эффективность. Процент излеченных животных через 3 месяца после терапии составлял 80%.Combination therapy (PDT and XT after 3 days) at a total dose of 5.0 mg/kg (2.76 mg/kg DPBP + 2.24 mg/kg DOX) demonstrated significant antitumor efficacy. The percentage of cured animals 3 months after therapy was 80%.
Схема лечения - VI (табл. 2, табл. 3).Treatment regimen - VI (Table 2, Table 3).
Проведение комбинированной терапии (XT и через 3 суток ФДТ) в общей дозе 5,0 мг/кг (2,24 мг/кг DOX + 2,76 мг/кг DPBP) оказалась неэффективной, процент излеченных животных через 3 месяца после терапии 0%. Combination therapy (XT and PDT after 3 days) at a total dose of 5.0 mg/kg (2.24 mg/kg DOX + 2.76 mg/kg DPBP) was ineffective, the percentage of cured animals 3 months after therapy was 0% .
с Примечание: (1) объем опухоли (V,м3); (2) коэффициент прироста опухоли (К); (3) торможение роста опухоли (ТРО, %); (4) процент животных с полной регрессией опухоли (ПР, %); c Note: (1) tumor volume (V, m 3 ); (2) tumor growth rate (K); (3) tumor growth inhibition (TPO,%); (4) percentage of animals with complete tumor regression (CR, %);
* р<0,05 - данные опыта достоверно отличаются в сравнении с контролем.* p<0.05 - experimental data are significantly different compared to control.
Примечание: * значимое увеличение продолжительности жизни крыс с опухолью по сравнению с контролем (УПЖ>50%);Note: * significant increase in life expectancy of rats with a tumor compared to controls (LOS>50%);
>90 и >100% * - животные, полностью излеченные через 3 месяца после ФДТ (на 90 сутки все животные выводились из опыта путем эвтаназии с помощью СО2).>90 and >100% * - animals completely cured 3 months after PDT (on the 90th day, all animals were removed from the experiment by euthanasia using CO 2 ).
Заключение.Conclusion.
В результате исследований установлена высокая противоопухолевая эффективность конъюгата фотосенсибилизатора DPBP и химиопрепарата DOX (Фиг. 1) для терапии поверхностной злокачественной солидной соединительнотканной опухоли саркома М-1 крыс (схема лечения III, табл.2, позиция 6).As a result of the studies, the high antitumor efficacy of the conjugate of the photosensitizer DPBP and the chemotherapy drug DOX was established (Fig. 1) for the treatment of superficial malignant solid connective tissue tumor sarcoma M-1 in rats (treatment regimen III, table 2, position 6).
Лекарственно световой интервал (время от момента введения ФС до облучения лазером) - 90-120 минут. Несмотря на небольшие (общая доза 5,0 мг/кг) дозы внутривенного введения ФС - 2,76 мг/кг и химиопрепарата - 2,24 мг/кг (что при экстраполяции на дозу человека составляет 0,49 мг/кг и 0,37 мг/кг), и применение невысоких параметров лазерного воздействия (Е - 150 Дж/см2, Ps - 0,48 Вт/см2) в результате был получен выраженный положительный эффект, заключавшийся в ликвидации новообразования у 83,3% животных на 90 сутки после лечения и достоверное увеличение продолжительности жизни у крыс с продолженным ростом опухоли по сравнению с контролем.The medicinal light interval (the time from the moment of administration of the PS to laser irradiation) is 90-120 minutes. Despite the small (total dose 5.0 mg/kg) doses of intravenous administration of PS - 2.76 mg/kg and chemotherapy - 2.24 mg/kg (which, when extrapolated to a human dose, is 0.49 mg/kg and 0. 37 mg/kg), and the use of low parameters of laser exposure (E - 150 J/cm 2 , Ps - 0.48 W/cm 2 ) resulted in a pronounced positive effect, which consisted in the elimination of neoplasms in 83.3% of animals on 90 days after treatment and a significant increase in life expectancy in rats with continued tumor growth compared to the control.
При применении IV схемы лечения - комбинированная терапия (ФДТ с DPBP и через 3 суток XT с DOX) в тех же дозах внутривенного введения лекарственных средств 5,0 мг/кг (2,76+2,24 мг/кг) и при тех же параметрах лазерного воздействия (Е - 150 Дж/см2, Ps - 0,48 Вт/см2) - наблюдалась полная регрессия опухоли у 80% животных на 90 сутки после терапии, но продолжительность жизни у особей с продолженным ростом была равна показателям контрольных крыс. Лекарственно световой интервал составлял 30-60 минут.When using the IV treatment regimen - combination therapy (PDT with DPBP and after 3 days XT with DOX) at the same doses of intravenous drugs 5.0 mg/kg (2.76 + 2.24 mg/kg) and at the same parameters of laser exposure (E - 150 J/cm 2 , Ps - 0.48 W/cm 2 ) - complete regression of the tumor was observed in 80% of animals on the 90th day after therapy, but the life expectancy of individuals with continued growth was equal to that of control rats . The medicinal light interval was 30-60 minutes.
При проведении монотерапии с ФС DPBP и с химиопрепаратом DOX при тех же параметрах проведения опытов, процент излеченных животных на 90 сутки после терапии составлял 16,7 и 33,2 соответственно.When conducting monotherapy with the PS DPBP and with the chemotherapy drug DOX under the same experimental parameters, the percentage of cured animals on the 90th day after therapy was 16.7 and 33.2, respectively.
Токсического воздействия на животных (ухудшение общего состояния животных, их подвижности, потери веса) не наблюдалось при всех схемах проведения опытов.No toxic effects on animals (deterioration in the general condition of animals, their mobility, weight loss) were observed in all experimental schemes.
Предложенный способ позволяет добиться выраженного терапевтического эффекта с минимальными повреждениями окружающих здоровых тканей, заключающегося в полном излечении у 83,3% животных вплоть до 90-х суток после проведенного лечения, а также увеличить продолжительность жизни у крыс с продолженным ростом опухоли по сравнению с контролем.The proposed method makes it possible to achieve a pronounced therapeutic effect with minimal damage to surrounding healthy tissues, which consists of a complete cure in 83.3% of animals up to 90 days after treatment, as well as to increase life expectancy in rats with continued tumor growth compared to the control.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808909C1 true RU2808909C1 (en) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120035180A1 (en) * | 2009-04-29 | 2012-02-09 | Diatech Korea Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating cancer comprising chlorin e6-folic acid conjugate compound and chitosan |
| RU2704202C1 (en) * | 2019-07-03 | 2019-10-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Method of photodynamic therapy of growth surface solid connective-tissue sarcoma of m-1 rats |
| RU2720806C2 (en) * | 2019-09-09 | 2020-05-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation |
| RU2737704C2 (en) * | 2020-05-15 | 2020-12-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Method of intraoperative photodynamic therapy in combined treatment of locally advanced soft tissue sarcomas |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120035180A1 (en) * | 2009-04-29 | 2012-02-09 | Diatech Korea Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating cancer comprising chlorin e6-folic acid conjugate compound and chitosan |
| RU2704202C1 (en) * | 2019-07-03 | 2019-10-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Method of photodynamic therapy of growth surface solid connective-tissue sarcoma of m-1 rats |
| RU2720806C2 (en) * | 2019-09-09 | 2020-05-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Photosensitiser of bacteriochlorine row for photodynamic therapy and method for its preparation |
| RU2737704C2 (en) * | 2020-05-15 | 2020-12-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России) | Method of intraoperative photodynamic therapy in combined treatment of locally advanced soft tissue sarcomas |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| АБРАМОВА О.Б. и др. Оценка противоопухолевой эффективности сочетанной и комбинированной фотодинамической и химиотерапии саркомы М-1 крыс в сравнении с монотерапиями с использованием доксорубицина и дипропоскибактериопурпурина. Материалы VIII Петербургского международного онкологического форума "Белые ночи 2022". Клиническая фармакология и экспериментальное лечение. Санкт-Петербург: АННМО "ВОПРОСЫ ОНКОЛОГИИ", стр. 62-63. [Найдено 20.10.2023] найдено из Интернет: https://forum-onco.ru/upload/unsorted/tezisy_2022.pdf Добавлено по данным сайта web-arhive.ru 18.08.2022. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Allison et al. | Oncologic photodynamic therapy: clinical strategies that modulate mechanisms of action | |
| Zhang et al. | A promising anticancer drug: A photosensitizer based on the porphyrin skeleton | |
| Tardivo et al. | New photodynamic therapy protocol to treat AIDS-related Kaposi's sarcoma | |
| JPH01146829A (en) | Physiological action-enhancing agent for tumor treatment by ultrasonic wave | |
| SK35295A3 (en) | Method of transcutaneous in vivo activation of photosensitive agents in blood | |
| RU2704202C1 (en) | Method of photodynamic therapy of growth surface solid connective-tissue sarcoma of m-1 rats | |
| CN106551904A (en) | The sound of target tumor, light power medicament-carried nano micelle and its production and use | |
| US8180444B2 (en) | Enhanced PhotoDynamic Therapy with immune system assist | |
| RU2808909C1 (en) | Method of combined therapy for connective tissue sarcoma m-1 in rats using a conjugate of dipropoxybacteriopurpurin with doxorubicin | |
| Yi et al. | Photodynamic therapy mediated by 5-aminolevulinic acid suppresses gliomas growth by decreasing the microvessels | |
| Liu et al. | Effect of DTPP-mediated photodynamic therapy on cell morphology, viability, cell cycle, and cytotoxicity in a murine lung adenocarcinoma cell line | |
| Ferreira et al. | Can efficiency of the photosensitizer be predicted by its photostability in solution? | |
| Evensen | The use of porphyrins and non-ionizing radiation for treatment of cancer | |
| Herman et al. | Trimodality therapy (drug/hyperthermia/radiation) with BCNU or mitomycin C | |
| Yanase et al. | Synergistic interaction of 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy with simultaneous hyperthermia in an osteosarcoma tumor model | |
| CN108635581A (en) | A kind of composition and its application in the drug for preparing treatment tumour | |
| RU2339414C1 (en) | Method for suppression of tumours growth | |
| Tsukanishi et al. | Indocyanine green-lactosome and near-infrared light-based intraoperative imaging and photodynamic therapy for metastatic bone tumors | |
| RU2763663C2 (en) | Method for treatment of translable connective tissue sarcoma m-1 in rats with combined impact of photodynamic therapy and radiotherapy | |
| KR20210043472A (en) | Photovoltaic transition materials and RF microchips inducing movement of brain cancer cells and use thereof for brain cancer treatment or brain cancer removal surgery | |
| US20040110731A1 (en) | Photodynamic therapy for the treatment of non-melanoma skin cancer | |
| Date et al. | Photodynamic therapy for human oral squamous cell carcinoma and xenografts using a new photosensitizer, PAD‐S31 | |
| Tzerkovsky | Multiple-field interstitial photodynamic therapy of subcutaneously transplanted cholangiocellular carcinoma RS-1 in rats | |
| RU2767272C2 (en) | Method for treatment of rat m-1 transferable connective tissue sarcoma under combined impact of photodynamic therapy and radiation therapy | |
| MIĘDZYBRODZKA et al. | REVIEW OF PREFERENTIAL PHOTOSENSITIZERS IN BRAIN CANCER PHOTODIAGNOSIS AND PHOTODYNAMIC THERAPY. |