RU2357749C2 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕННОГО ВВЕДЕНИЯ ПЕПТИДОВ, ПРОИСХОДЯЩИХ ОТ gp41 ВИЧ, И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ТЕРАПИИ - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕННОГО ВВЕДЕНИЯ ПЕПТИДОВ, ПРОИСХОДЯЩИХ ОТ gp41 ВИЧ, И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ТЕРАПИИ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2357749C2 RU2357749C2 RU2005112720/15A RU2005112720A RU2357749C2 RU 2357749 C2 RU2357749 C2 RU 2357749C2 RU 2005112720/15 A RU2005112720/15 A RU 2005112720/15A RU 2005112720 A RU2005112720 A RU 2005112720A RU 2357749 C2 RU2357749 C2 RU 2357749C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- hiv
- synthetic peptide
- less
- present
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 134
- 238000002347 injection Methods 0.000 title abstract description 48
- 239000007924 injection Substances 0.000 title abstract description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 32
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 title description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 119
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 53
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 20
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 40
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 23
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 17
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 13
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 PEG Chemical class 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 4
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMGWZHWESYHXHC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylpentanoic acid;2-amino-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(O)=O.CC(C)CC(N)C(O)=O BMGWZHWESYHXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710082513 C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010034266 theta-defensin Proteins 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к области создания фармацевтических композиций. Предложена композиция, включающая в себя раствор, состоящий из синтетического пептида в конечной концентрации не менее 70 мг/мл, в смеси с полиэтиленгликолем, где синтетическим пептидом является ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой] и где полиэтиленгликоль присутствует в конечной концентрации не менее 10% и не более 75% от массы композиции. Предложена также композиция, используемая в виде стандартной дозы, содержащая водный раствор синтетического пептида (ингибитора слияния ВИЧ [с клеткой]) в конечной концентрации не менее 70 мг/мл, в смеси с полиэтиленгликолем, присутствующим в конечной концентрации не менее 10% и не более 75% от массы композиции. Предложен способ лечения ВИЧ-инфекции путем введения ВИЧ-инфицированному индивиду фармацевтической композиции согласно изобретению. Соединения в предложенной композиции поддерживают улучшенные уровни растворимости и стабильности в течение длительного периода времени. 8 н. и 8 з.п.ф-лы, 7 табл., 1 ил.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из полимера смешанного с синтетическими пептидами, происходящих от gp41 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей смесь полиола и синтетического пептида, имеющего аминокислотную последовательность, происходящую либо от области HR1, либо от области HR2 gp41 ВИЧ-1.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время хорошо известно, что клетки могут быть инфицированы ВИЧ, в соответствии с механизмом, при котором происходит слияние клеточной мембраны и вирусной мембраны. Общепринятая модель такого механизма заключается в том, что гликопротеиновый комплекс вирусной оболочки (gp120/gp41) взаимодействует с рецепторами клеточной поверхности на мембранах клеток-мишеней. После связывания gp120 с клеточными рецепторами (например, CD4 в комбинации с хемокиновым ко-рецептором, таким как CCR-5 или CXCR-4), индуцируется конформационное изменение в комплексе gp120/gp41, которое способствует внедрению gp41 в мембрану клетки-мишени и опосредует слияние мембран.
Аминокислотная последовательность gp41 и ее варианты в различных штаммах ВИЧ хорошо известны. На фиг.1 схематически представлены общеизвестные функциональные домены gp41 (следует отметить, что число аминокислотных последовательностей может слегка варьировать, в зависимости от штамма ВИЧ). Очевидно, что гибридный пептид (фузогенный домен) участвует во внедрении вируса в мембрану клетки-мишени и ее дизрупции. Трансмембранный домен, содержащий трансмембранную якорную последовательность, расположен на С-конце данного белка. Между гибридным пептидом и трансмембранным якорем находятся две различных области, известные как области гептадных повторов (HR), каждая из которых имеет множество гептад. Одна область HR1, более близко расположенная к N-концу данного белка, в основном описана как область, содержащая аминокислотные остатки в положениях примерно от 545 до 595 аминокислотной последовательности gp160 (SEQ ID NO:1). Однако нумерация аминокислот gp160 зависит от штамма, от которого происходит данная аминокислотная последовательность. Аминокислотная последовательность, содержащая область HR1, и аминокислотная последовательность, содержащая область HR2, представляют собой одну из наиболее высококонсервативных областей в белке оболочки ВИЧ-1 (Shu et al., 1999, Biochemoistry, 38:5378-5385; Hanna et al., 2002, AIDS 16:1603-8). Область HR2, которая ближе расположена к С-концу данного белка, чем область HR1, в основном описана как область, содержащая аминокислоты в положениях примерно от 628 до 678 аминокислотной последовательности gp160 (SEQ ID NO:2). Области HR имеют общие структурные и функциональные признаки. Так, например, каждая область HR имеет множество участков, состоящих из 7 аминокислотных остатков, или “гептад” (7 аминокислот в каждой гептаде обозначены “а”-“g”), где аминокислоты в положении “а” и в положении “d” являются в основном гидрофобными. В каждой области HR также присутствует один или несколько мотивов типа “лейциновой молнии” (называемых также повторами типа “лейциновой молнии”), содержащих 8 аминокислотных последовательностей, начинающихся и заканчивающихся изолейцином или лейцином. В большинстве случаев область HR2 имеет только один мотив типа “лейциновой молнии”, тогда как область HR1 имеет пять мотивов типа “лейциновой молнии”. Гептады и мотивы типа “лейциновой молнии” участвуют в образовании суперспирализованной структуры gp41 и суперспирализованной структуры пептидов, происходящих от областей HR. В общих чертах известно, что суперспирали состоят из двух или более спиралей, которые закручены друг относительно друга, образуя олигомеры, причем характерным признаком таких суперспиралей является гептадный повтор, состоящий из аминокислот с преобладанием гидрофобных остатков в первом (“а”) и в четвертом (“d”) положениях, и заряженных остатков, чаще всего локализованных в пятом (“е”) и в седьмом (“g”) положениях, причем аминокислоты в положении “а” и в положении “d” представляют собой детерминанты, влияющие на статус олигомера и ориентацию цепи (см., например, Akey et al., 2001, Biochemistry, 40:6352-60).
Было обнаружено, что синтетические пептиды, происходящие либо от области HR1 (“пептиды HR1”), либо от области HR2 (“пептиды HR2”) gp41 ВИЧ, ингибируют передачу ВИЧ клеткам-хозяевам в in vitro-анализах и в клинических in vivo-исследованиях (см., например, Wild et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:9770-9774; патенты США № 5464933 и 5656480, предоставленный по лицензии настоящему правопреемнику; и Kilby et al., 1998, Nature Med. 4:1302-1306). Более конкретно, пептиды HR1, представленные DP107 (также известные как Т-21; SEQ ID NO:3), блокируют инфицирование Т-клеток при 50%-ной эффективной концентрации (ЕС50), составляющей 1 мкг/мл (см., например, Lawless et al., 1996, Biochemistry, 35:13697-13708).
Пептиды HR2, представленные DP178 (также известные как Т-20; SEQ ID NO:4), обычно блокируют инфицирование Т-клеток при 50%-ной эффективной концентрации (ЕС50) в масштабе нг/мл. Первые упоминания о высокоэффективных синтетических пептидах, которые включают в себя одну или несколько энхансерных последовательностей, присоединенных к аминокислотной последовательности корового gp41 ВИЧ, и ингибируют слияние мембраны ВИЧ с клеточной мембраной, предотвращая тем самым передачу вируса клетке-хозяину, уже встречались в литературе (см., например, патенты США №№ 6258782 и 6348568, переуступленные настоящему правопреемнику). В настоящее время для более эффективной доставки количества, эффективного для противовирусной активности, эти синтетические пептиды, подобно другим известным пептидам, требуют частого введения (например, ежедневных инъекций) для достижения и поддержания в кровотоке уровня, достаточного для продуцирования терапевтического эффекта. Кроме того, реакции, продуцируемые в области инъекции, являются наиболее распространенными побочными эффектами у индивидов, которым вводят имеющиеся в настоящее время препараты растворов для инъекций, содержащих ингибиторы слияния ВИЧ [с клеткой]. Так, например, в одной фазе III исследования подкожно вводимого Т20 и использования препарата на основе маннита (без полиола, описанного в настоящем изобретении), побочные реакции на участке инъекции (проявляющиеся одним или несколькими признаками, такими как покраснение, опухание и состояние дискомфорта в месте инъекции) наблюдались у 98% пациентов, проходивших курс лечения, при этом упоминалось, что у 3,3% пациентов такие реакции были причиной постоянного лечения. Другое ограничение, связанное с уже существующим препаратом в виде раствора для инъекций, содержащим ингибиторы слияния ВИЧ [с клеткой], заключается в том, что достаточно трудно получить нужный раствор для инъекций, в котором концентрация синтетического пептида составляла бы не менее 100 мг/мл и использование которого не сталкивалось бы с проблемой вязкости (где такой препарат похож скорее на гель, чем на раствор) и/или нестабильности (например, осаждения синтетического пептида из раствора в течение предварительно определенного периода времени).
Было обнаружено, что полиолы, в частности полиэтиленгликоль (ПЭГ), хорошо переносятся организмом и, как считается, имеют относительно низкий уровень токсичности при его использовании в качестве фармацевтически приемлемого носителя в растворе для инъекций, содержащем лекарственный препарат. Так, например, ПЭГ был использован в качестве фармацевтически приемлемого носителя в препаратах в виде раствора для инъекций, разрешенных к применению и содержащих лекарственное средство, содержащее химические композиции, отличные от пептидов и белков. Количество ПЭГ, присутствующее в таких композициях, обычно составляет примерно от 0,1% до 5% от массы композиции. ПЭГ никогда не был использован в качестве фармацевтически приемлемого носителя для поддержания уровня белков и пептидов в растворе, но он использовался для осаждения белков и пептидов. Так, например, поверхностный антигенный белок вируса гепатита В может быть очищен посредством цикла преципитации с использованием от 1% до 10% ПЭГ (масс./об., см., например, патент США № 5462863); секреторный IgA может быть очищен с использованием ПЭГ в концентрации от 15% до 25% ПЭГ (масс./об.); фибриноген может быть осажден с использованием ПЭГ в количестве 2,5 масс.%; аспаригиназа может быть осаждена раствором 40-60 масс.% ПЭГ; и антигемофилический фактор может быть осажден ПЭГ при конечной концентрации 3-6% ПЭГ (масс./об.). Таким образом, осаждение из раствора белка или пептида, вводимого в препарат в виде раствора для инъекций, при использовании в фармацевтической композиции ПЭГ в качестве фармацевтически приемлемого носителя в концентрации, равной или превышающей 5 масс.%, является очень нежелательным эффектом. В качестве одного из примеров (см., например, патент США № 6004549) описана фармацевтическая композиция, состоящая из суспензии белка в полиоле, то есть кристаллическая форма интерферона, суспендированного в растворе или геле, содержащем 40% водный раствор ПЭГ 8000 (масс./об.) или 50% раствор ПЭГ 3350 (цифра после “ПЭГ” означает приблизительную молекулярную массу стандартного ПЭГ в дальтонах, обсуждаемого более подробно ниже).
Однако до настоящего времени не были описаны фармацевтические композиции, состоящие из раствора, содержащего смесь синтетического пептида (ингибитора слияния ВИЧ [с клеткой]) и полиола, такого как ПЭГ, в конечной концентрации не менее чем 5 массовых процентов (%) (например, процент по массе/объему) и не более чем 75 масс.%. До появления настоящего изобретения существовала давно назревшая необходимость в получении препарата фармацевтической композиции, который (а) мог бы быть использован в виде раствора для инъекций, (b) содержал бы синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]) в концентрации не менее чем 100 мг/мл в растворе, обладающего достаточной стабильностью для его применения в нужных целях, в частности в целях снижения, насколько это возможно, числа инъекций, необходимых для введения эффективного количества синтетического пептида для достижения терапевтического эффекта; и (с) позволял бы минимизировать побочные реакции на участке инъекции. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этих требований.
Краткое описание изобретения
Указанные выше требования удовлетворяются настоящим изобретением благодаря получению фармацевтической композиции, состоящей из раствора, содержащего синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ с клетками) в смеси с полиолом, где указанный полиол присутствует в конечной концентрации не менее чем 5 масс.% и не более чем 75 масс.%, и более предпочтительно менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтической композиции. Указанная фармацевтическая композиция содержит раствор для инъекций, который дает неожиданные результаты и обладает значительно улучшенными свойствами по сравнению с используемыми в настоящее время композициями. В частности, фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит раствор для инъекций, который, по сравнению с композицией на основе маннита или другими известными композициями, (а) позволяет значительно снизить время разведения при получении фармацевтической композиции; (b) позволяет значительно снизить вязкость фармацевтической композиции; (с) обеспечивает подходящую микросреду, окружающую синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]), что позволяет, помимо других преимуществ, вводить в раствор синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]) в более высокой концентрации (например, равной или превышающей 100 мг/мл), и сохранять этот раствор стабильным, что может оказаться желательным для длительного хранения продукта; и который (d) позволяет заметно снизить частоту возникновения и интенсивность побочных реакций на участке инъекции при использовании указанной композиции в виде раствора для инъекций.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения фармацевтической композиции настоящего изобретения, предусматривающему получение смеси синтетического пептида с полиолом, где указанный полиол присутствует в конечной концентрации не менее чем 5 масс.% и не более чем 75 масс.%, и более предпочтительно менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ВИЧ-инфекции (предпочтительно ВИЧ-1-инфекции), предусматривающему введение ВИЧ-инфицированному индивиду фармацевтической композиции настоящего изобретения. Предпочтительно, чтобы указанная фармацевтическая композиция была введена в количестве, эффективном для ингибирования передачи ВИЧ клетке-мишени, и/или в количестве, эффективном для ингибирования gp41-опосредованного слияния ВИЧ с клеткой-мишенью.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]) и используемой в виде стандартной дозы, где указанная фармацевтическая композиция включает водную композицию, содержащую: (а) полиол, присутствующий в качестве фармацевтически приемлемого носителя в количестве не менее чем 5 масс.% и не более чем 75 масс.% от массы фармацевтической композиции, используемой в виде стандартной дозы, и более предпочтительно полиол, присутствующий в качестве фармацевтически приемлемого носителя в количестве не менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтической композиции, используемой в виде стандартной дозы, и (b) синтетический пептид в количестве не менее чем 70 мг/мл и не более чем 500 мг/мл, и более предпочтительно в количестве не менее чем 100 мг/мл и не более чем 250 мг/мл. Настоящее изобретение также относится к способу лечения ВИЧ-инфекции (предпочтительно ВИЧ-1-инфекции), предусматривающему введение ВИЧ-инфицированному индивиду фармацевтической композиции настоящего изобретения, содержащей синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]) и используемой в виде стандартной дозы. Предпочтительно, чтобы такая фармацевтическая композиция была введена в количестве, эффективном для ингибирования передачи ВИЧ клетке-мишени, и/или в количестве, эффективном для ингибирования gp41-опосредованного слияния ВИЧ с клеткой-мишенью.
Вышеуказанные и другие цели, отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания изобретения со ссылками на прилагаемый графический материал.
Краткое описание графического материала
На фиг.1 схематически представлен gp41 ВИЧ-1, где показана область 1 гептадного повтора (HR1) и область 2 гептадного повтора (HR2) вместе с другими функциональными областями gp41. Примеры пептидных последовательностей, соответствующих HR1 (SEQ ID NO:1) и HR2 (SEQ ID NO:2) штамма LAI ВИЧ-1, приводятся лишь в целях иллюстрации. Аминокислотные остатки пронумерованы в соответствии с их положениями в gp160 штамма ВИЧIIIB.
Подробное описание изобретения
Определения:
Термин “индивид”, используемый в описании и в формуле изобретения, относится к млекопитающему, предпочтительно к человеку.
Термин “клетка-мишень”, используемый в описании и формуле изобретения, означает клетку, которая может подвергаться ВИЧ-инфицированию. Такой клеткой предпочтительно является клетка или клетки человека, и более предпочтительно клетки человека, которые могут подвергаться ВИЧ-инфицированию по определенному механизму, включая мембранное слияние.
Термин “фармацевтически приемлемый носитель”, используемый в описании и формуле изобретения, означает среду-носитель, которая не оказывает значительного влияния на биологическую активность активного ингредиента (например, конъюгата настоящего изобретения или соединения, полученного способом настоящего изобретения) при его добавлении в данную среду. В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтической композиции, содержащей водный раствор для инъекций согласно изобретению, является полиол. Такая фармацевтическая композиция может включать в себя один или несколько других дополнительных фармацевтически приемлемых носителей (то есть один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, помимо полиола). Как известно специалистам в данной области, для использования в растворе для инъекций или в водном препарате подходящий фармацевтически приемлемый носитель может содержать одно или несколько веществ, включая, но не ограничиваясь ими, воду, забуференную воду, физиологический раствор, 0,3% глицин, водные спирты, изотонический водный буфер; и, кроме того, он может включать в себя одно или несколько веществ, таких как глицерин, масла, соли, такие как соли натрия, калия, магния и аммония, фосфонаты, сложные эфиры карбоновых кислот, жирные кислоты, сахариды (например, маннит), полисахариды, эксципиенты и консерванты и/или стабилизаторы (предназначенные для увеличения срока хранения, если это необходимо, и подходящие для изготовления и коммерческого распределения данной композиции). Предпочтительно, чтобы данный носитель был подходящим для внутривенного, внутримышечного, подкожного или парентерального введения (например, путем инъекции).
Термин “аминокислота”, используемый в описании и в формуле изобретения и относящийся к синтетическим пептидам согласно изобретению, означает молекулу, которая имеет по меньшей мере одну свободную аминогруппу и по меньшей мере одну свободную карбоксильную группу. Такая аминокислота может иметь более чем одну свободную аминогруппу или более чем одну свободную карбоксильную группу, либо, кроме того, она может содержать одну или несколько свободных химических реакционноспособных групп, не являющихся аминогруппой или карбоксильной группой (например, гидроксил, сульфгидрил и т.п.). Аминокислотой может быть природная аминокислота (например, L-аминокислота), неприродная аминокислота (например, D-аминокислота), синтетическая аминокислота, модифицированная аминокислота, аминокислотное производное, предшественник аминокислоты и ее консервативная замена. Каждому специалисту в данной области известно, что выбор аминокислот, включенных в пептид, отчасти зависит от конкретных физических, химических или биологических свойств противовирусного пептида. Такие свойства, отчасти, определяются, структурой и функцией (например, противовирусной активностью, более подробно описанной ниже). Так, например, из приводимого описания изобретения каждому специалисту в данной области будет очевидно, что аминокислоты в синтетическом пептиде могут представлять собой одну или несколько природных (L)-аминокислот и неприродных (D)-аминокислот. Аминокислоты, не являющиеся предпочтительными, могут быть заменены предпочтительными аминокислотами.
Термин “консервативная замена”, относящийся к аминокислотной последовательности синтетического пептида, полученного в соответствии с настоящим изобретением, и используемый в описании и в формуле настоящего изобретения, означает одну или несколько аминокислотных замен в последовательности синтетического пептида, а именно таких замен, при которых противовирусная активность остается в основном неизменной (т.е. если она ингибирует gp41-опосредованное слияние ВИЧ [с клетками] при концентрации в наномолярном масштабе, как до осуществления такой замены, так и после ее осуществления). Как известно в данной области, “консервативная замена”, которая определяется указанными выше функциями, предусматривает замены аминокислот, имеющих в основном тот же самый заряд и размер и такую же гидрофильность и/или ароматичность, что и замененная аминокислота. Такими консервативными заменами, известными специалистам в данной области, являются, не ограничиваясь ими, замены глицин-аланин-валин; изолейцин-лейцин; триптофан-тирозин; аспарагиновая кислота-глутаминовая кислота; аргинин-лизин; аспарагин-глутамин и серин-треонин. Такие аминокислотные замены могут также содержать полиморфизмы в различных положениях аминокислот в соответствующей области HR1 gp41, обнаруженные в лабораторных и/или в клинических изолятах ВИЧ, могут быть легко получены из общедоступных баз данных и хорошо известных специалистам в данной области.
Термин “нативная последовательность”, используемый в описании и в формуле изобретения и относящийся к аминокислотной последовательности области HR1 или области HR2 gp41 ВИЧ-1, означает природную последовательность, обнаруженную в лабораторных штаммах ВИЧ и/или в клинических изолятах ВИЧ. Такие последовательности могут быть получены из общедоступных баз данных генов, таких как GenBank, и представляют собой последовательности с заменами (например, в результате полиморфизма), обнаруженные в различных положениях аминокислотной последовательности области HR1 и области HR2 gp41 ВИЧ.
Термин “полиол”, используемый в описании и в формуле изобретения, означает полимер, который применяется в качестве фармацевтически приемлемого носителя и представляет собой водорастворимый многоатомный спирт, и примерами такого полимера являются, не ограничиваясь ими, полиолы, полиэтиленгликоль (“ПЭГ”), полипропиленгликоль (“ППГ”), диэтиловый спирт, триэтиленгликоль, этиленгликоль, дипропиленгликоль, сополимеры, содержащие ППГ (например, сополимер этиленгликоля/ППГ), сополимеры, содержащие ПЭГ (например, ПЭГ/ППГ) и т.п. Термин “полиолы” включает как гомополимеры, так и сополимеры, и, кроме того, они могут иметь структуру, включающую разветвленную структуру или линейную структуру, известную специалистам в данной области. Предпочтительно, чтобы используемый полимер был в основном нетоксичным при его введении индивиду in vivo. В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанный полимер имеет молекулярную массу в пределах примерно от 200 дальтон до 20000 дальтон, и в более предпочтительном варианте указанный полимер имеет молекулярную массу в пределах примерно от 300 дальтон до 10000 дальтон. Предпочтительный полимер, используемый в целях настоящего изобретения, содержит полиэтиленгликоль, и более предпочтительный полимер, используемый в целях настоящего изобретения, содержит полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в пределах примерно не менее чем 1000 дальтон и не более чем 10000 дальтон. Так, например, полиэтиленгликоль состоит из ряда повторяющихся оксиэтиленовых групп, где среднее число повторяющихся оксиэтиленовых групп в основном коррелирует со средней молекулярной массой полиэтиленгликоля. Кроме того, в этом примере полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ6000) описан как полимер, имеющий молекулярную массу в пределах от 5000 дальтон до 7000 дальтон (например, молекулярную массу в пределах примерно не менее чем 1000 дальтон и не более чем 10000 дальтон). Аналогичным образом, ПЭГ1500 описан как полимер, имеющий молекулярную массу в пределах от 1430 дальтон до 1570 дальтон. Полимер, не являющийся предпочтительным, может быть заменен предпочтительным полимером согласно изобретению.
Используемые в описании и в формуле изобретения термины “синтетический пептид” и “ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]”, являющиеся синонимами и относящиеся к пептиду, используемому в настоящем изобретении, означают пептид, (а) полученный путем химического синтеза, рекомбинантной экспрессии, биохимической или ферментативной фрагментации более крупной молекулы, химического расщепления более крупной молекулы или их комбинацией; либо, в общих чертах, полученный и выделенный другими известными в данной области методами; (b) имеющий аминокислотную последовательность, содержащую не менее чем примерно 15 аминокислотных остатков и не более чем примерно 60 аминокислотных остатков и состоящую из не менее чем 10 смежных аминокислот, принадлежащих либо к области HR1, либо к области HR2 gp41 ВИЧ (более предпочтительно ВИЧ-1); и (с) способный ингибировать передачу ВИЧ клетке-мишени (предпочтительно путем образования комплекса с любой из областей HR gp41 ВИЧ и/или предотвращения слияния между ВИЧ-1 и клеткой-мишенью), как может быть определено путем оценки противовирусной активности in vitro и/или in vivo и как будет более подробно описано ниже. Термин “выделенный”, относящийся к пептиду, означает, что синтетический пептид в основном не содержит компонентов, которые не являются частью целой структуры самого пептида, например в основном не содержит клеточный материал или культуральную среду, в которые используются при продуцировании рекомбинантными методами, или основном не содержит химических предшественников или других химических веществ, используемых при химическом синтезе или продуцируемых в биохимических или химических реакциях. Аминокислотная последовательность синтетического пептида может включать в себя одну или несколько аминокислотных замен и/или одну или несколько полиморфизм, обнаруженных в последовательности в релевантной области gp41 ВИЧ, либо она может включать в себя одну или несколько аминокислотных замен, которые вводят для стабилизации спиральной структуры и/или для воздействия на олигомеризацию так, чтобы происходила самосборка пептидов в тример, при условии, что при этом будет сохраняться противовирусная активность, направленная против ВИЧ-1. Кроме того, аминокислотная последовательность, в дополнение к имеющемуся коровому пептиду, происходящему от gp41 ВИЧ, может содержать один или несколько энхансерных пептидов, связанных с коровым пептидом, например, у N-конца, у С-конца или же как у N-, так и у С-концов, либо она может содержать коровый пептид, происходящий от одного или нескольких ВИЧ-1, ВИЧ-2 и SIV (см., например, патент США № 6258782). В зависимости от того, какой синтетический пептид используется в фармацевтической композиции, этот синтетический пептид может присутствовать в виде мономера или в олигомерной форме, включая, но не ограничиваясь ими, димер, тример, тетрамер или гексамер. Так, например, синтетические пептиды, содержащие модифицированные пептиды HR1, предпочтительно подвергаются самосборке в тримеры (например, в тример, состоящий из трех молекул синтетического пептида). Предпочтительно, чтобы синтетический пептид, используемый в настоящем изобретении, содержал последовательность, имеющую длину примерно не менее чем 15 аминокислотных остатков и не более чем 60 аминокислотных остатков, предпочтительно примерно не менее чем 36 аминокислотных остатков и не более чем 51 аминокислотный остаток, и более предпочтительно примерно не менее чем 41 аминокислотный остаток и не более чем 51 аминокислотный остаток. Предпочтительно, чтобы синтетический пептид, содержащий последовательность, происходящую от области HR1 gp41 ВИЧ, включал в себя непрерывную последовательность, состоящую по меньшей мере из 15 аминокислотных остатков аминокислотной последовательности SEQ ID NO:1, поскольку было обнаружено, что ключевые детерминанты в этой части области HR1 (например, последовательность, обозначенная однобуквенными кодами, NNLLRAIEAQQHLL QLTVWGIKQLQARI LAVERYLKD, которая представляет собой последовательность SEQ ID NO:1, простирающуюся от аминокислотного остатка 18 до аминокислотного остатка 54) влияют на структурные биохимические и противовирусные параметры, описанные в настоящем изобретении. При этом предпочтительно, чтобы последовательность синтетического пептида, происходящая от области HR2 gp41 ВИЧ, включала в себя непрерывную последовательность, состоящую по меньшей мере из 15 аминокислотных остатков аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2, и более предпочтительно включала в себя последовательность QQEKNEQEL (которая представляет собой последовательность SEQ ID NO:2, простирающуюся от аминокислотного остатка 43 до аминокислотного остатка 51), поскольку было обнаружено, что ключевые детерминанты в этой части области HR2 влияют на структурные биохимические и противовирусные параметры, описанные в настоящем изобретении. Большое число таких синтетических пептидов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, были описаны ранее (например, в патентах США № 5656480, 6133418 и 6258782). Иллюстративными примерами синтетических пептидов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются, не ограничиваясь ими, синтетические пептиды, содержащие аминокислотные последовательности, представленные в SEQ ID NO:3-95. В описании и в формуле изобретения термин “синтетический пептид”, используемый вместе с “полиолом” или “ПЭГ” в качестве компонентов (например, в виде растворенных твердых веществ) в фармацевтической композиции согласно изобретению, означает, что указанный синтетический пептид и полимер не являются конъюгированными друг с другом (например, не связаны друг с другом ковалентной связью).
В описании и формуле изобретения термин “массовый процент”, масс.%, известен в данной области и может быть использован как синоним термина процент по массе/объему, и этот термин означает миллиграммы (мг) ингредиента (например, полиола), присутствующего в фармацевтической композиции, на миллилитр (мл) раствора, умноженный на 0,1, как будет более понятно из нижеследующего описания.
В описании и формуле изобретения термин “раствор”, известный в данной области и относящийся к водной жидкости, в которой растворены одно или несколько твердых веществ, означает водный раствор, содержащий синтетический пептид и полиол, растворенные в этом растворе в реально используемых концентрациях и температуре, как более подробно будет описано ниже и как известно в данной области по приготовлению лекарственных средств для инъекций. В данной области известны различные пути определения образования раствора, в отличие от образования суспензии, а именно путем визуальной оценки чистоты раствора (раствор обычно бывает прозрачным, в отличие от суспензии, которая является мутной), по пропусканию света и т.п.
Настоящее изобретение проиллюстрировано в следующих примерах, которые не должны рассматриваться как ограничение ими настоящего изобретения.
Пример 1
В этом примере проиллюстрирована фармацевтическая композиция согласно изобретению, где в нескольких вариантах, проиллюстрированных в этом примере, используется Т1249 (SEQ ID NO:5, см. патент США № 6258752). Однако следует понимать (и показано примерами данного описания), что синтетический пептид, не являющийся Т1249 (SEQ ID NO:5), также может быть использован в фармацевтической композиции согласно изобретению, в частности, потому, что синтетические пептиды такого класса (пептиды-ингибиторы слияния ВИЧ [с клеткой]) имеют общие структурные биохимические и функциональные признаки. Более конкретно, синтетические пептиды такого класса содержат суперспирализованные гептадные повторы, которые могут участвовать в молекулярных взаимодействиях, приводящих к растворимости в водном растворе, содержащем полиол, как будет более подробно описано ниже. Другими общими структурными, биохимическими и функциональными признаками являются, не ограничиваясь ими, наличие аминокислотной последовательности, содержащей один или несколько мотивов типа лейциновой молнии, способность образовывать суперспирализованную структуру, способность подвергаться олигомеризации и способность ингибировать передачу ВИЧ клетке-мишени.
Пептиды, используемые в этих примерах, синтезировали на пептидном синтезаторе стандартными методами твердофазного синтеза и стандартными методами химии пептидов, с использованием FMOC или пептидной фрагментации и сборки, как описано в патенте США № 6281331. В этих примерах синтетические пептиды дополнительно содержали реакционноспособные функциональные группы, то есть были блокированы по N-концу ацетильной группой и по С-концу - амидной группой. После отщепления от смолы синтетические пептиды осаждали и осадок лиофилизовали. Затем пептиды очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, и идентичность пептидов подтверждали с помощью масс-спектрометрии электрораспылением.
Фармацевтическая композиция, проиллюстрированная в этом примере, состояла из раствора, содержащего синтетический пептид в конечной концентрации не менее чем 100 мг/мл и полиол в конечной концентрации не менее чем 5 масс.% и не более чем 75 масс.%, и более предпочтительно в конечной концентрации не менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтическая композиции. В данном примере также описана фармацевтическая композиция, содержащая синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]) и используемая в виде стандартной дозы, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой водный препарат, содержащий полиол, присутствующий в качестве фармацевтически приемлемого носителя в количестве не менее чем 5 масс.% от массы фармацевтической композиции, используемой в виде стандартной дозы, и более предпочтительно не менее чем 10 масс.% от массы фармацевтической композиции, используемой в виде стандартной дозы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения указанный полиол составляет не более чем 75 масс.%, и более предпочтительно не более чем 50 масс.% от массы фармацевтической композиции. Предпочтительно, чтобы конечная концентрация синтетического пептида в фармацевтической композиции составляла не менее чем 70 мг/мл и не более чем 500 мг/мл, и более предпочтительно не менее чем 100 мг/мл и не более чем 250 мг/мл. Кроме того, была предоставлена фармацевтическая композиция в виде стандартной дозы, содержащая синтетический пептид (пептид-ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой]), где указанная фармацевтическая композиция содержит водный препарат, содержащий полиол в качестве фармацевтически приемлемого носителя и в количестве не менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтической композиции, используемой в виде стандартной дозы. При этом предпочтительно, чтобы конечная концентрация синтетического пептида в данной фармацевтической композиции составляла не менее чем 70 мг/мл и не более чем 500 мг/мл, и более предпочтительно не менее чем 100 мг/мл и не более чем 250 мг/мл.
Используемые ранее в клинической практике композиции в виде растворов для инъекций, содержащие Т1249 (SEQ ID NO:5), изготавливались в дозах 12,5 мг/мл, 25 мг/мл или 48 мг/мл, на основе препарата, называемого “препаратом на основе маннита”. Так, например, разовая лекарственная форма 48 мг/мл содержала лиофилизованную композицию, содержащую 55 мг Т1249 и 40 мг маннита, рН которой был предварительно скорректирован, и которую затем разводили 1,1 мл стерильной воды и инъецировали в виде разовой лекарственной формы. В настоящее время давно назрела необходимость в получении препаратов в виде растворов для инъекций, содержащих более высокие дозы Т1249 (SEQ ID NO:5) (наиболее предпочтительно, чтобы такая доза составляла не менее чем примерно 100 мг/мл на стандартную дозу). Для удовлетворения этих требований были изготовлены различные фармацевтические композиции, которые более подробно описаны ниже. В таблице 1 показано сравнение препарата в виде раствора, содержащего стандартное количество ПЭГ (например, примерно 0,5 масс.%) и синтетический пептид (“препарат А”), с фармацевтической композицией согласно изобретению (содержащей, например, не менее чем 10 масс.% ПЭГ) (“препарат В”), каждый из которых разводили 1,1 мл стерильной воды. Неожиданно было обнаружено, что для разведения фармацевтической композиции, содержащей 10% масс.% ПЭГ (препарат В), требовалось значительно меньше времени, чем для разведения препарата А, до создания раствора, который можно было бы вводить через шприц (термин “введение шприцем” означает введение иглой 27-го калибра, что дает возможность использовать раствор для инъекций в качестве лекарственного препарата). Содержание измеряли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления стандартными методами, известными в данной области.
Таблица 1 | ||
Препарат А | Препарат В | |
Т-1249 (SEQ ID NO:5) | 118 мг/мл | 118 мг/мл |
Содержание ПЭГ 1500 | 5,5 мг/мл | 110 мг/мл |
Содержание маннита | 27,5 мг/мл | 27,5 мг/мл |
Время разведения | 19 минут | 12 минут |
Возможность введения шприцом | да | да |
рН | 6,8 | 6,8 |
Были представлены дополнительные примеры фармацевтических композиций (см., например, таблицу 2, препараты “1”, “2”, “3”, “4” и “5”), где количество ПЭГ 1500 было выбрано из количества, составляющего интервал от 110 мг/сосуд (10 масс.%) до 330 мг/сосуд (30 масс.%). Как показано в таблице 2, при получении препарата в виде раствора для инъекций путем разведения лиофилизованной формы фармацевтической композиции 1 миллилитром воды (фармацевтически чистой) время разведения составляло интервал примерно от менее 1 минуты до 5 минут. В таблице 2 также показано, что все препараты тестируемой фармацевтической композиции могут быть введены с помощью шприца, и все препараты тестируемой фармацевтической композиции были физически стабильными (например, как было определено путем измерения визуальной чистоты/прозрачности раствора при комнатной температуре). Были также проведены исследования стабильности лекарственного средства для фармацевтической композиции согласно изобретению в порошкообразной форме (например, лиофилизованной или осажденной), и полученные результаты показали, что указанная композиция является стабильной и подходящей для применения в известных фармацевтических целях.
Таблица 2 | |||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
Содержание Т-1249 (SEQ ID NO:5)(мг/мл) | 118 | 118 | 118 | 118 | 118 |
Содержание ПЭГ 1500 (мг/мл) | 110 | 165 | 220 | 275 | 330 |
Содержание маннита (мг/мл) | 27,5 | 27,5 | 27,5 | 27,5 | 27,5 |
Время разведения (минуты) в 1 мл водного раствора | 3-4 | 5 | 3-4 | 3-4 | <1 |
Возможность введения шприцем с иглой калибра 27 | Да | Да | Да | Да | Да |
Физическая стабильность при комнатной температуре | >4 дней | >4 дней | >4 дней | >4 дней | >4 дней |
Дополнительные фармацевтические композиции согласно изобретению, содержащие синтетический пептид в растворе с полиолом, получали для оценки их клинической эффективности. В таблице 3 представлены некоторые иллюстративные примеры, включая фармацевтические композиции, содержащие синтетический пептид в конечной концентрации не менее чем 100 мг/мл (“препарат Х”, “препарат Y”, “препарат Z”), и фармацевтические композиции, содержащие синтетический пептид в конечной концентрации 200 мг/мл (“препарат Н”, “препарат I”, “препарат K”). В таблице 3, там, где указан интервал рН, для доведения рН до нужного интервала использовали гидроксид натрия или уксусную кислоту, либо другие подходящие основания или кислоты. Кроме того, препараты Н-J содержат спирт, и более предпочтительно этанол (крепость 200) в концентрации 120 мг/мл.
Таблица 3 | ||||||
X | Y | Z | H | I | J | |
Т-1249 (SEQ ID NO:5) (мг/мл) |
100 | 100 | 100 | 200 | 200 | 200 |
ПЭГ 1500 (мг/мл) | 92 | 91,7 | 91,7 | 167 | 167 | 167 |
Маннит (мг/мл) | 23,0 | 22,9 | 22,9 | - | - | - |
рН | 6,5-9,0 | 6,8 | 8,0 | 6,8-9,0 | 6,8 | 8,0 |
Дополнительно, для лекарственных композиций согласно изобретению, приготовленных в виде раствора (например, композиции Y, указанной в таблице 3), были проведены исследования на стабильность лекарственного продукта путем оценки таких параметров, как содержание синтетического пептида, осмомолярность, рН и внешний вид раствора в течение 48 часов и при различных температурах (например, 5°С, 25°С и 40°С), и эти исследования не выявили каких-либо значимых изменений.
Пример 2
В этом примере проиллюстрирован неожиданно обнаруженный факт, что использование фармацевтической композиции согласно изобретению в качестве раствора для инъекций может приводить к снижению как частоты, так и интенсивности побочных реакций в области инъекции, по сравнению с уже известными препаратами фармацевтической композиции, содержащими синтетический пептид. С использованием известной стандартной модели побочных реакций в области инъекции, такие побочные реакции в области инъекции могут быть определены экспериментально путем подкожного введения кроликам фармацевтической композиции в виде водного раствора для инъекций. Обычно водный раствор для инъекций в виде стандартной дозы может быть инъецирован животному в 4-5 различных участков на одно животное. В таблице 4 проиллюстрировано сравнение реакций в месте инъекции при введении водного препарата, содержащего примерно 100 мг синтетического пептида, но не содержащего полиол (“препарат С”), с реакциями в месте инъекции водного препарата, содержащего примерно 100 мг синтетического пептида и 10 масс.% полиола (“препарат D”, см., например, 1 в таблице 2), и с реакциями в месте инъекции водного препарата, содержащего примерно 100 мг синтетического пептида и 30 масс.% полиола (“препарат Е”, см., например, 5 в таблице 2). Каждый препарат тестировали на множестве животных (обычно от 7 до 15) и число “пораженных участков” определяли по формуле: число участков, в которых наблюдалась реакция на инъекцию/число всех участков инъекции.
Раздражение оценивали по визуальному наблюдению участка инъекции, где соответствующий балл означал следующие оценки: “0” - реакции не наблюдалось; “1” - слабая гиперемия и изменение окраски кожного покрова; “2” - умеренная гиперемия и изменение окраски кожного покрова; “3” - явно выраженное изменение окраски кожного покрова по сравнению с окружающей тканью; “4” - небольшая область некроза; и “5” - распространенный некроз, возможно охватывающий область нижерасположенных мышц.
Степень раздражения классифицировали по следующим средним оценкам: “нет” - 0,0-0,4; “очень слабое” - 0,5-1,4; “слабое” - 1,5-2,4; “умеренное” - 2,5-3,4; “заметное” - 3,5-4,4.
Таблица 4 | |||
Препарат | # участка инъекции | Средняя оценка раздражения | Степень раздражения |
С | 11/13 | 3,8 | Заметное |
D | 08/12 | 2,2 | Слабое |
Е | 04/12 | 1,2 | Очень слабое |
Как показано в таблице 4, фармацевтическая композиция, используемая в виде раствора для инъекций и содержащая синтетический пептид (ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой] в конечной концентрации не менее чем 70 мг/мл и не более чем 500 мг/мл, и более предпочтительно не менее чем 100 мг/мл и не более чем 250 мг/мл) в смеси с полиолом (например, в конечной концентрации не менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтическая композиции), обеспечивает снижение частоты и интенсивности реакций в области инъекции по сравнению с композицией для инъекций, содержащей эквивалентное количество синтетического пептида, но не содержащей полиол. Интересно отметить, что при приготовлении тех же самых композиций (С, D и Е), но без синтетического пептида, ни одна из полученных композиций не индуцировала какую-либо заметную реакцию в области инъекции при ее подкожном введении (как было определено по оценкам степени раздражения).
Дополнительно, использование полиола, описанного в настоящем изобретении, придает данному раствору растворимость и стабильность, что позволяет вводить более чем 100 мг синтетического пептида на один мл водного препарата фармацевтической композиции для инъекций. Таким образом, по сравнению с препаратами (например, содержащими 25 мг/мл или 50 мг/мл) уже известного синтетического пептида, фармацевтическая композиция согласно изобретению дает возможность уменьшить число инъекций, необходимых для введения эффективного количества синтетического пептида в целях достижения терапевтического эффекта. Для подтверждения этого индивиды были разделены на две группы: индивиды, которым вводили 2 подкожные дозы препарата на основе маннита (без полиола), при этом каждая доза содержала 48 мг синтетического пептида (таким образом, общее количество вводимого синтетического пептида составляло 96 мг); и индивиды, которым вводили одну подкожную дозу фармацевтической композиции согласно изобретению (см., например, препарат Y в таблице 3); где каждой группе вводили дозы в один и тот же анатомический участок. Перед проведением анализов на относительную биологическую доступность и биологическую эквивалентность (например, при определении концентрации в плазме и фармакокинетических профилей в зависимости от времени) концентрации в плазме доводили до соответствия с эффективной дозой. Результаты исследований показали, что введение препарата на основе маннита, содержащего 2 более низкие дозы, и препарата с одной дозой фармацевтической композиции согласно изобретению, содержащей синтетический пептид и полиол, давали сравнимый уровень биологической эквивалентности и биологической доступности.
В другом исследовании, фармацевтическую композицию согласно изобретению сравнивали со стандартной композицией, полученной на основе маннита (не содержащей полиола, как было описано выше), по биологической активности (то есть противовирусной активности, направленной против ВИЧ-1). В этом исследовании для определения соответствующей противовирусной активности сравниваемых композиций проводили анализ на ВИЧ-1-инфекцию. Более конкретно, было показано, что противовирусная активность, наблюдаемая в in vitro-анализе на инфекционность (“анализ на инфекционность Magi-CCR5”, см., например, патент США № 6258782), хорошо коррелирует с противовирусной активностью, наблюдаемой in vivo для тех же самых пептидов-ингибиторов слияния ВИЧ [с клеткой], (см., например, Kilby et al., 1998, Nature Med. 4:1302-1307). Для оценки результатов анализа на снижение титров инфекционного вируса использовали индикаторные клеточные линии MAGI или CCR5-экспрессирующие производные cMAGI. В обеих клеточных линиях использовалась способность tat ВИЧ-1 к трансактивации экспрессии репортерного гена β-галактозидазы, регулируемого ВИЧ-LTR. Репортерный ген β-gal был модифицирован так, чтобы он присутствовал в ядре и мог быть детектирован с использованием субстрата Х-gal в качестве интенсивного ядерного окрашивающего агента, действующего в течение нескольких дней после инфицирования. Таким образом, число окрашенных ядер может интерпретироваться как число, равное числу инфекционных вирионов при заражении инокулятом, если до окрашивания был проведен только один цикл заражения. Инфицированные клетки подсчитывали с использованием CCD-визуализатора, и как первичный, так и лабораторный адаптированный изоляты давали линейную зависимость между уровнем вхождения вируса и числом инфицированных клеток, визуализированных с помощью формирователя изображения. В анализах с использованием MAGI и cMAGI 50% снижение титра инфекционности является значимым (Vn/Vo=0,5) и дает начальную пороговую величину для оценки противовирусной активности (“IC50” определяли как разведение, полученное при 50% снижении титра инфекционного вируса). Соответствующие композиции, содержащие синтетический пептид и тестируемые на противовирусную активность, разводили до эквивалентных концентраций для сравнения и тестировали в двух или трех повторах на активность против ВИЧ-инокулята, скорректированного для получения примерно 1500-2000 инфицированных клеток на лунку в 48-луночном микротитрационном планшете. Синтетический пептид (в соответствующей композиции) добавляли к клеткам cMAGI или MAGI с последующим добавлением вирусного инокулята, и через 24 часа добавляли ингибитор инфицирования и слияния клеток (например, Т20, SEQ ID NO:4) для предотвращения прохождения второго цикла ВИЧ-инфицирования и распространения вируса на другие клетки. Клетки культивировали еще 2 дня, затем фиксировали и окрашивали субстратом Х-gal для детекции ВИЧ-инфицированных клеток. Число инфицированных клеток для каждого контрольного и пептидного разведения определяли с помощью CCD-визуализатора и затем вычисляли IC50. Сравнение биологической активности синтетического пептида, содержащегося в композиции на основе маннита, с биологической активностью синтетического пептида, содержащегося в фармацевтической композиции согласно изобретению (см., например, препарат Y в таблице 3), проиллюстрировано в таблице 5, и такое сравнение не выявило какого-либо значимого различия в отношении противовирусной активности, направленной против ВИЧ-1.
Таблица 5 | |
Препарат | IC 50 (нг/мл) |
Препарат на основе маннита | 3,6±0,2 |
Фармацевтическая композиция (препарат Y) |
3,7±0,4 |
Пример 3
Для каждого специалиста в данной области очевидно, что, исходя из описания настоящего изобретения и благодаря сходству структуры, функции и состава классов данных пептидов-ингибиторов ВИЧ-слияния (как подробно описано выше), фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть получена в виде раствора для инъекций, состоящего из любого одного или нескольких пептидов-ингибиторов ВИЧ-слияния (например, в концентрации не менее чем 70 мг/мл и более предпочтительно не менее чем 100 мг/мл) в смеси с полиолом в конечной концентрации не менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтической композиции. В этой связи Т20 (SEQ ID NO:4) использовали в качестве синтетического пептида, содержащегося в фармацевтической композиции согласно изобретению. В таблице 6 представлен другой иллюстративный пример фармацевтической композиции согласно изобретению. Этот пример фармацевтической композиции, содержащей полиол в конечной концентрации не менее чем 10 масс.% и не более чем 50 масс.% от массы фармацевтической композиции, также продемонстрирует снижение времени ее разведения по сравнению с аналогичной композицией, не содержащей полиола. После визуального наблюдения в течение одного дня было установлено, что этот раствор оставался стабильным при комнатной температуре. Противовирусную активность (IC50 в нг/мл) определяли способами, описанными в примере 2, и сравнивали с активностью, наблюдаемой для чистого лекарственного средства.
Таблица 6 | |
Разведение | |
Содержание Т20 (SEQ ID NO:4) |
180 мг/мл |
Содержание ПЭГ 1500 | 208 мг/мл |
Время разведения | <5 минут |
Возможность введения шприцем | да |
рН | доведенный до 9,0 |
IC50 | 6,6±1,2 |
Другие репрезентативные примеры фармацевтических композиций представлены в таблице 7. Как очевидно для каждого специалиста в данной области, нужное конечное значение рН в пределах от 6,5 до 9,5 может зависеть от количества и/или типа полиола или от других факторов, известных в данной области, которые могут быть определены, используя известные в данной области стандартные методы.
Таблица 7 | |||
Синтетический пептид | 180 мг | 150 мг | 75 мг |
Содержание ПЭГ 1500 | 208 мг | 125 мг | 125 мг |
Гидроксид натрия по необходимости | рН, доведенный до 6,5-9,5 | рН, доведенный до 6,5-9,5 | рН, доведенный до 6,5-9,5 |
Хлористый водород или уксусная кислота по необходимости | рН, доведенный до 6,5-9,5 | рН, доведенный до 6,5-9,5 | рН, доведенный до 6,5-9,5 |
Стерильная вода | 1,0 мл | 1,0 мл | 1,0 мл |
Пример 4
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат синтетический пептид, содержащий ингибиторы ВИЧ-слияния, обладающие противовирусной активностью, на что указывает их способность ингибировать передачу ВИЧ клетке-мишени и/или ингибировать gp41-опосредованное слияние ВИЧ с клеткой-мишенью. Настоящее изобретение также относится к способу лечения ВИЧ-1-инфекций, предусматривающему введение ВИЧ-1-инфицированному индивиду фармацевтической композиции согласно изобретению. При этом предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция была введена в количестве, эффективном для ингибирования передачи ВИЧ клетке-мишени и/или для ингибирования gp41-опосредованного слияния ВИЧ с клеткой-мишенью. Этот способ может предусматривать контактирование вируса в присутствии клетки с концентрацией фармацевтической композицией согласно изобретению, эффективной для ингибирования инфицирования клетки вирусом ВИЧ. Кроме того, данный способ может предусматривать добавление к вирусу и к клетке определенного количества фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективной для ингибирования gp41-опосредованного слияния ВИЧ с клеткой-мишенью. Эти способы могут быть использованы для лечения ВИЧ-инфицированных индивидов (терапевтически) или для лечения индивидов, уже подвергавшихся воздействию вируса или с высоким риском ВИЧ-инфицирования (например, индивидов, употребляющих наркотики или имеющих беспорядочные половые связи) (профилактически). Так, например, в случае ВИЧ-1-инфицированного индивида эффективное количество фармацевтической композиции должно быть введено в дозе, достаточной для снижения ВИЧ-нагрузки (в виде одной дозы и/или в комбинации со схемой дозирования) у данного индивида. Как известно специалистам в данной области, существует несколько стандартных методов измерения ВИЧ-нагрузки, и такими методами являются, не ограничиваясь ими, количественная оценка культур мононуклеарных клеток периферической крови и оценка РНК ВИЧ в плазме. В способе согласно изобретению, фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть введена один раз, с перерывами, периодически или непрерывно, как может быть определено лечащим врачом, например, путем мониторинга вирусной нагрузки. Фармацевтическая композиция согласно изобретению может давать синергический эффект ингибирования передачи ВИЧ клетке-мишени при ее использовании в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами (например, при одновременном введении или при введении отдельными циклами, сначала с одним лекарственным средством, а затем с другим лекарственными средством), обычно применяемыми для лечения ВИЧ-инфекций (например, включая, но не ограничиваясь ими, другие ингибиторы передачи ВИЧ клетке (например, CCR5-ингибиторы, ретроциклин и т.п.), ингибиторы ВИЧ-интегразы, ингибиторы обратной транскриптазы (например, нуклеозидные или ненуклеозидные), ингибиторы протеазы и т.п., хорошо известные в данной области) (см., например, патент США №6475491, который введен в настоящее описание посредством ссылки).
Эффективные дозы (“концентрации”) вводимой фармацевтической композиции согласно изобретению могут быть определены методами, хорошо известными в данной области, например путем оценки их эффективности, биологического времени полужизни, биологической доступности и токсичности. В предпочтительном варианте осуществления изобретения интервал эффективных доз может быть определен специалистом в данной области с использованием данных рутинных исследований in vitro и in vivo, хорошо известных специалистам в данной области. Так, например, в in vitro-анализах на противовирусную активность, известных в данной области, каждый специалист в данной области может определить среднюю ингибирующую концентрацию (IC), необходимую для блокирования (например, ингибировать трансформацию) определенного количества инфекционного вируса (например, 50%-го ингибирования, IC50; или 90%-го ингибирования, IC90). Аналогичным образом, in vitro-анализы на образование синцитий могут быть использованы для определения концентрации, необходимой для ингибирования gp41-опосредованного слияния с клеткой-мишенью. Соответствующие дозы могут быть затем выбраны специалистом в данной области с использованием фармакокинетических данных, полученных из одного или нескольких клинических или экспериментальных исследований, так чтобы минимальная концентрация (С[min]) полученного конъюгата в плазме была равна или превышала предварительно определенное значение IC. Хотя интервал доз обычно зависит от выбранного способа введения и от дозы композиции, однако примерный интервал доз фармацевтической композиции согласно изобретению может варьироваться в пределах от не менее 0,1 мкг/кг массы тела до не более 10 мг/кг массы тела, предпочтительно в пределах примерно 0,1-100 мкг/кг массы тела; и более предпочтительно одна разовая доза синтетического пептида, содержащегося в фармацевтической композиции согласно изобретению, составляет примерно от 100 мг до 250 мг.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению может быть введена индивиду любым способом, обеспечивающим доставку активного агента в клетки-мишени (клетки, которые могут быть инфицированы ВИЧ). Так, например, фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть введены любым подходящим способом, включая, но не ограничиваясь ими, парентеральное введение (например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции или вливания, чрескожного введения или введения имплантата). Конкретный способ введения зависит, например, от истории болезни индивида, включая любые ожидаемые или предполагаемые побочные эффекты, связанные с таким введением, и от состава вводимого препарата фармацевтической композиции (например, от природы полиола и синтетического пептида, содержащихся в данной фармацевтической композиции). Наиболее предпочтительным введением является инъекция (например, внутривенная или подкожная инъекция), но может быть также проведено непрерывное вливание (с использованием, например, препаратов для пролонгированного высвобождения или мини-насосов, таких как осмотические насосы и т.п.). Фармацевтическая композиция согласно изобретению может также содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, в дополнение к полиолу, и выбор таких наполнителей зависит от нужного состава раствора, участка доставки, способа введения, схемы введения и других факторов, известных лечащему врачу.
Приведенное выше подробное описание конкретных вариантов осуществления изобретения представлено лишь в иллюстративных целях. Исходя из данного описания и графического материала и имеющейся научной информации, каждый специалист в данной области может легко модифицировать и/или адаптировать настоящее изобретение для его применения в различных целях, не отходя от основной концепции настоящего изобретения; и поэтому такие модификации и/или адаптации не должны отходить от существа и объема прилагаемой формулы изобретения.
Claims (16)
1. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции (предпочтительно ВИЧ-1-инфекции), состоящая из раствора, содержащего синтетический пептид в смеси с полиэтиленгликолем, где указанным синтетическим пептидом является ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой], причем синтетический пептид присутствует в фармацевтической композиции в количестве не менее 70 мг/мл и не более 500 мг/мл, и указанный полиэтиленгликоль присутствует в фармацевтической композиции в конечной концентрации не менее 10% и не более 75% от массы фармацевтической композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где синтетический пептид присутствует в фармацевтической композиции в количестве не менее 100 мг/мл и не более 250 мг/мл.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где полиэтиленгликоль присутствует в фармацевтической композиции в конечной концентрации не менее 10% и не более 50% от массы фармацевтической композиции.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая, помимо полиэтиленгликоля, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
5. Способ лечения ВИЧ-инфекции (предпочтительно ВИЧ-1-инфекции), предусматривающий введение ВИЧ-инфицированному индивиду фармацевтической композиции по п.1.
6. Фармацевтическая композиция, состоящая из раствора, содержащего синтетический пептид в смеси с полиэтиленгликолем, где синтетическим пептидом является ингибитор слияния ВИЧ [с клеткой], причем синтетический пептид присутствует в фармацевтической композиции в количестве не менее чем 100 мг/мл и не более чем 250 мг/мл, и полиэтиленгликоль присутствует в фармацевтической композиции в конечной концентрации не менее 10% и не более 50% от массы фармацевтической композиции.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая, помимо полиэтиленгликоля, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения ВИЧ-инфекции (предпочтительно ВИЧ-1-инфекции), предусматривающий введение ВИЧ-инфицированному индивиду фармацевтической композиции по п.6.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический пептид и используемая в виде стандартной дозы, где указанная фармацевтическая композиция включает в себя водную композицию, содержащую (а) полиэтиленгликоль, присутствующий в качестве фармацевтически приемлемого носителя в количестве не менее 10% и не более 75% от массы фармацевтической композиции в виде стандартной дозы, и (b) синтетический пептид, включающий в себя ингибитор ВИЧ-слияния и присутствующий в фармацевтической композиции в конечной концентрации не менее 70 мг/мл и не более 500 мг/мл.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический пептид, по п.9, где синтетический пептид присутствует в фармацевтической композиции в конечной концентрации не менее 100 мг/мл и не более 250 мг/мл.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический пептид, по п.9, где полиэтиленгликоль присутствует в конечной концентрации не менее 10% и не более 50% от массы фармацевтической композиции.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический пептид, по п.9, которая, помимо полиэтиленгликоля, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения ВИЧ-инфекции (предпочтительно ВИЧ-1-инфекции), предусматривающий введение ВИЧ-инфицированному индивиду фармацевтической композиции, содержащей синтетический пептид, по п.9.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический пептид, в виде стандартной дозы, где указанная фармацевтическая композиция включает в себя водную композицию, содержащую (а) полиэтиленгликоль, присутствующий в качестве фармацевтически приемлемого носителя в количестве не менее 10% и не более 50% от массы фармацевтической композиции, используемой в виде стандартной дозы, и (b) синтетический пептид, включающий в себя ингибитор ВИЧ-слияния и присутствующий в указанной фармацевтической композиции в конечной концентрации не менее 100 мг/мл и не более 250 мг/мл.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая синтетический пептид, по п.14, которая, помимо полиэтиленгликоля, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
16. Способ лечения ВИЧ-инфекции (предпочтительно ВИЧ-1-инфекции), предусматривающий введение ВИЧ-инфицированному индивиду фармацевтической композиции, содержащей синтетический пептид, по п.14.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41444102P | 2002-09-27 | 2002-09-27 | |
US60/414,441 | 2002-09-27 | ||
US10/663,589 | 2003-09-16 | ||
US10/663,589 US7045552B2 (en) | 2002-09-27 | 2003-09-16 | Pharmaceutical composition for improved administration of HIV gp41-derived peptides, and its use in therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005112720A RU2005112720A (ru) | 2005-09-20 |
RU2357749C2 true RU2357749C2 (ru) | 2009-06-10 |
Family
ID=32033704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005112720/15A RU2357749C2 (ru) | 2002-09-27 | 2003-09-26 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕННОГО ВВЕДЕНИЯ ПЕПТИДОВ, ПРОИСХОДЯЩИХ ОТ gp41 ВИЧ, И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ТЕРАПИИ |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7045552B2 (ru) |
EP (1) | EP1583545A4 (ru) |
KR (1) | KR20050057329A (ru) |
AU (1) | AU2003270894B2 (ru) |
BR (1) | BR0314651A (ru) |
CA (1) | CA2497763A1 (ru) |
MX (1) | MXPA05003108A (ru) |
RU (1) | RU2357749C2 (ru) |
WO (1) | WO2004028457A2 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1901931A (zh) * | 2004-01-07 | 2007-01-24 | 特里梅里斯公司 | HIV gp41 HR2-来源的合成肽,及其在抑制人类免疫缺陷性病毒传递的治疗中的用途 |
WO2006105201A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Trimeris, Inc. | Conjugates comprised of fatty acid and hiv gp41-derived peptide |
ATE480278T1 (de) | 2005-09-12 | 2010-09-15 | Unomedical As | Einfürungssystem für ein infusionsset mit einem ersten und zweiten federeinheit |
EP1989220B1 (en) | 2006-02-02 | 2011-12-14 | Trimeris, Inc. | Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties |
US20090068243A1 (en) * | 2007-04-03 | 2009-03-12 | Brian Bray | Novel formulations for delivery of antiviral peptide therapeutics |
CA2700354A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Trimeris, Inc. | Novel methods of synthesis for therapeutic antiviral peptides |
WO2009110952A2 (en) * | 2007-12-31 | 2009-09-11 | New York University | Control of viral-host membrane fusion with hydrogen bond surrogate-based artificial helices |
AU2013235442A1 (en) * | 2012-03-20 | 2014-09-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable peptide mimetics of the HIV-1 gp41 pre-hairpin intermediate |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5462863A (en) | 1989-02-09 | 1995-10-31 | Development Center For Biotechnology | Isolation of Hepatitis B surface antigen from transformed yeast cells |
JP4010560B2 (ja) | 1992-07-20 | 2007-11-21 | ドューク ユニバーシティー | Hiv複製を阻害する化合物 |
DE69426292T2 (de) * | 1993-02-23 | 2001-05-17 | Genentech Inc | Stabilisierung von mit organischen lösungsmittel behandelten polypeptiden mit einem hilfsstoff |
US5464933A (en) | 1993-06-07 | 1995-11-07 | Duke University | Synthetic peptide inhibitors of HIV transmission |
US6004549A (en) | 1994-12-14 | 1999-12-21 | Schering Corporation | Crystalline protein controlled release compositions |
US20020064546A1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-05-30 | J. Milton Harris | Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor |
US6038964A (en) * | 1997-09-26 | 2000-03-21 | Sikes; Jimmy A. | Convection based cooking apparatus with improved air-flow |
US6258782B1 (en) | 1998-05-20 | 2001-07-10 | Trimeris, Inc. | Hybrid polypeptides with enhanced pharmacokinetic properties |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
-
2003
- 2003-09-16 US US10/663,589 patent/US7045552B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-26 CA CA002497763A patent/CA2497763A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-26 BR BR0314651-0A patent/BR0314651A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-09-26 MX MXPA05003108A patent/MXPA05003108A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-09-26 AU AU2003270894A patent/AU2003270894B2/en not_active Ceased
- 2003-09-26 WO PCT/US2003/030287 patent/WO2004028457A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-09-26 EP EP03752607A patent/EP1583545A4/en not_active Withdrawn
- 2003-09-26 RU RU2005112720/15A patent/RU2357749C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-09-26 KR KR1020057004390A patent/KR20050057329A/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040063637A1 (en) | 2004-04-01 |
RU2005112720A (ru) | 2005-09-20 |
CA2497763A1 (en) | 2004-04-08 |
EP1583545A4 (en) | 2007-06-13 |
US7045552B2 (en) | 2006-05-16 |
AU2003270894A1 (en) | 2004-04-19 |
BR0314651A (pt) | 2005-08-02 |
WO2004028457A3 (en) | 2005-08-11 |
AU2003270894B2 (en) | 2008-10-09 |
MXPA05003108A (es) | 2005-06-22 |
WO2004028457A2 (en) | 2004-04-08 |
EP1583545A2 (en) | 2005-10-12 |
KR20050057329A (ko) | 2005-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3587538B2 (ja) | Hiv−1 のインヒビターとしての合成ポリペプチド | |
US20120040891A1 (en) | Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties | |
US8080633B2 (en) | Antiviral compositions comprising a multiple branched peptide construct containing human CD38 leukocyte surface antigen polypeptides | |
RU2357749C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕННОГО ВВЕДЕНИЯ ПЕПТИДОВ, ПРОИСХОДЯЩИХ ОТ gp41 ВИЧ, И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ТЕРАПИИ | |
CA2556032A1 (en) | Site-specific chemical modification of hiv gp41-derived peptides | |
CN101466392A (zh) | 用于预防或治疗hiv感染的药用组合物及其应用 | |
RU2317997C2 (ru) | КОНЪЮГАТЫ, СОСТОЯЩИЕ ИЗ ПОЛИМЕРА И ПЕПТИДОВ, ПРОИСХОДЯЩИХ ОТ gp41 ВИЧ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ | |
US5189022A (en) | Composition for the treatment of chronic fatigue syndrome | |
WO2021223422A1 (zh) | 一种经大分子量peg修饰的抗hiv多肽及其制备方法和用途 | |
CN1094310A (zh) | 人体免疫缺陷性病毒感染用组合式化学疗法 | |
JP2804979B2 (ja) | エイズ治療および阻害剤 | |
WO1993025235A1 (en) | Aids therapeutics based on hiv-2 vpx peptides | |
US6610304B1 (en) | Liposomes containing multiple branch peptide constructions for use against human immunodeficiency virus | |
SK29795A3 (en) | Inhibition of retrovirus infection | |
US20030219451A1 (en) | Stable helical C peptides and uses therefor | |
EP4269424A1 (en) | Novel antiviral compounds and use thereof | |
CN100444848C (zh) | HIV gp41-衍生肽的改善用药的药物组合物 | |
US20040137426A1 (en) | Gp41 peptides and methods based thereon for inhibiting HIV fusion to target cells | |
WO2000045833A1 (en) | Hiv drug resistance system | |
EP1426382A1 (en) | Antiviral human serum albumin | |
MXPA06009352A (es) | Modificacion quimica especifica del sitio de peptidos derivados de gp 41 del vih |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20080313 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20080721 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160927 |