MXPA05003108A

MXPA05003108A - Composicion farmaceutica para la administracion mejorada de peptidos derivados de gp41 de vih, y su uso en terapia.

Info

Publication number: MXPA05003108A
Application number: MXPA05003108A
Authority: MX
Inventors: Heilman David
Original assignee: Trimeris Inc
Priority date: 2002-09-27
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2005-06-22
Also published as: US7045552B2; EP1583545A4; RU2005112720A; RU2357749C2; KR20050057329A; US20040063637A1; WO2004028457A2; BR0314651A; EP1583545A2; AU2003270894B2; AU2003270894A1; CA2497763A1; WO2004028457A3

Abstract

Se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una solucion comprendida de peptido sintetico en una concentracion final de no menos de 70 mg/ml en una mezcla con un poliol; en donde el peptido sintetico es un inhibidor de fusion de VIH, y en donde el poliol esta en una concentracion final de no menos de 5% en peso y no mas de 75% en peso de la composicion farmaceutica. Tambien se proporciona una composicion farmaceutica que contiene el peptido sintetico como una unidad de dosis que comprende una formulacion acuosa comprendida de peptido sintetico en una concentracion final de no menos de 70 mg/ml en una mezcla con un poliol; en donde el peptido sintetico es un inhibidor de fusion de VIH, y en donde el poliol esta en una concentracion final de no menos de 5% en peso y o mas de 75% en peso de la composicion farmaceutica. Ademas se proporciona un metodo para tratar la infeccion de VIH administrando a un individuo infectado con VIH una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LA ADMINISTRACIÓN MEJORADA DE PEPTIDOS DERIVADOS DE gp41 DE VIH, Y SU USO EN TERAPIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a una composición farmacéutica que comprende administrar polímero con péptidos sintéticos derivados de gp41 del Virus de Inmunodeficiencía Humana (VIH) . Más particularmente, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una mezcla de un poliol con péptido sintético que tiene una secuencia de aminoácido derivada de ya sea la región HRl o la región HR2 de gp41 de VIH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conoce bien que las células pueden infectarse por VIH a través de un proceso por el cual ocurre la fusión entre la membrana celular y la membrana viral . El modelo generalmente aceptado de este proceso es que el complejo de glicoproteína de envoltura viral (gpl20/gp41) interactúa con los receptores de superficie celular en las membranas de las células objeto. Siguiendo la unión del gpl20 a los receptores celulares (por ejemplo, CD4 en combinación con un co-receptor de quimiocina tal como CCR-5 o CXCR-4) , inducido es un cambio adaptativo en el complejo gpl20/gp41 que permite al gp41 insertar en la membrana de la célula objeto y la fusión de membrana mediada. La secuencia de aminoácido de gp41, y su variación entre las cepas diferentes de VIH, se conoce bien. La FIGURA 1 es una representación esquemática de los dominios funcionales generalmente aceptados de gp41 (observe que los números de secuencia de aminoácido pueden ligeramente variar, dependiendo de la cepa de VIH) . El péptido de fusión (dominio fusogénico) se cree que se involucra en la inserción y disrupción de la membrana de célula objeto. El dominio de transmembrana, que contiene secuencia de ancla de transmembrana, se localiza en el extremo terminal C de la proteína. Entre el péptido de fusión y el ancla de transmembrana están dos regiones distintas, conocidas como regiones de repetición de septeto (HR) , cada región tiene una pluralidad de septetos. Una región, HR1 , cerca del extremo terminal N de la proteína, se ha descrito generalmente como que comprende los residuos de aminoácido a partir de aproximadamente 545 a aproximadamente 595 de la secuencia de aminoácido de gpl60 (SEC. DE IDENT. NO:l) . Sin embargo, la numeración del aminoácido de gpl60 depende de la cepa de la cual la secuencia de aminoácido fue deducida. La secuencia de aminoácido que comprende la región HR1 y la secuencia de aminoácido que comprende la región HR2 son cada una regiones altamente conservadas en la proteína de envoltura VIH-1 (Shu et al., 1999, Bioche ístry, 38:5378-5385; Hanna et al., 2002, AIDS 16:1603-8) . La región HR2 , cerca del extremo C-terminal de la proteína como se compara en la región HR1, se ha descrito generalmente como que comprende aminoácidos en las posiciones de aproximadamente 628 a aproximadamente 678 de la secuencia de aminoácido de gpl60 (SEC. DE IDENT. NO:2) . Las regiones HR comparten características estructurales y funcionales. Por ejemplo, cada región HR tiene una pluralidad de 7 extensiones o "septetos" de residuo de aminoácido (los 7 aminoácidos en cada septeto designados "a" a "g" ) , en donde los aminoácidos en la posición "a" y la posición "d" generalmente son hidrofóbicos . También presente en cada región HR está uno o más motivos similares a cremallera de leucina (también referidos como "repeticiones similares a cremallera de leucina" ) que comprenden una secuencia de 8 aminoácidos iniciando con y terminando con una isoleucina o leucina. Más frecuentemente, la región HR2 tiene simplemente un motivo similar a cremallera de leucina, en donde la región HR1 tiene cinco motivos similares a cremallera de leucina. Los septetos y los motivos similares a cremallera de leucina cada uno contribuye a la formación de una estructura en espiral enrollada de gp41 y de una estructura en espiral enrollada de los péptidos derivados de las regiones de HR. Generalmente, se conoce que los espirales enrollados están comprendidos de dos o más hélices que se envuelven alrededor entre si formando oligómeros con el sello de los espirales enrollados siendo un septeto repetido de aminoácidos con una predominancia de residuos hidrofóbicos en las posiciones primera ("a") y cuarta ("d"), residuos cargados recuentemente en las posiciones quinta ("e") y séptima ( "g" ) , y con los aminoácidos en la posición "a" y posición "d" siendo determinantes que influencian el estado oligomérico y la orientación de la cepa (véase, por ejemplo, Akey et al., 2001, Biochemistry, 40:6352-60). Se describió que los péptidos sintéticos derivados de ya sea la región HR1 ("péptidos HR1 " ) o región HR2 ("péptidos HR2") de transmisión inhibida de gp41 de VIH del VIH a las células huésped tanto en los ensayos in vi tro como en estudios clínicos in vivo (véase, por ejemplo, ild et al., 1994, Proc. Nati. Acad. Sci . USA, 91:9770-9774; Patentes Norteamericanas Nos. 5,464,933 y 5,656,480, autorizadas al presente cesionario; y Kilby et al., 1998, Wature Med. 4:1302-1306). Más particularmente, los péptidos HR1 como se ejemplifica por DP107 (también conocido como T21; SEC. DE IDENT . NO : 3 ) de infección bloqueada de las células T con valores de concentración efectivos de 50% (EC50) de 1 g/ml (véase, por ejemplo, Lawless et al., 1996, Biochemistry, 35:13697-13708) . Los péptidos HR2 , como se ejemplificó por DP178 (también conocido como T20; SEC. DE IDENT. NO : 4 ) de infección bloqueada de las células T con valores de concentración efectiva al 50% (EC50) en el rango ng/ml .

Introduciendo por primera vez los péptidos sintéticos potentes, que comprenden una o más secuencias mej oradoras enlazadas a un núcleo de la secuencia de aminoácido gp41 de VIH, inhiben la fusión de la membrana de VIH y por lo tanto previenen la transmisión del virus a una célula huésped, ha sido descrita previamente (véase, por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 6,258,782 y 6,348,568 asignadas al presente cesionario) . Actualmente, como en otros péptidos conocidos en la técnica, se suministra más efectivamente una cantidad efectiva para la actividad antiviral, tal como péptidos sintéticos que se administran frecuentemente (por ejemplo, inyecciones diarias) para lograr y mantener un nivel de suficiente flujo sanguíneo para tal efecto terapéutico. Adicionalmente , las reacciones del sitio de inyección son los eventos más comúnmente adversos en individuos que reciben las formulaciones de solución inyectables actualmente disponibles de los inhibidores de fusión de VIH. Por ejemplo, en un estudio de Fase III de la T20 subcutáneamente administrada, y utilizando una formulación basada en manitol (sin un poliol como se enseña en la presente invención) , las reacciones del sitio de inyección (manifestadas por uno o más de los enrojecidos, inflamados e incómodos en el sitio de inyección) se experimentan por 98% de los pacientes que reciben el tratamiento, con 3.3% de los pacientes que citan tales reacciones como una razón para discontinuar el tratamiento.

Otra limitación con la formulación de solución inyectable actual de los inhibidores de fusión de VIH es que es difícil de lograr una solución inyectable deseable que contenga una concentración de péptido sintético de no menos de 100 mg/ml sin problemas de viscosidad (donde la formulación parece un gel en lugar de una solución) y/o inestabilidad (por ejemplo, precipitación, durante un periodo de tiempo predeterminado, del péptido sintético fuera de la solución) . Los polioles, particularmente polietilenglicol (PEG) , se han encontrado que son muy tolerados y se cree que tienen un nivel relativamente bajo de toxicidad cuando se utilizan como un portador farmacéuticamente aceptable en una solución inyectable de una formulación de fármaco. De este modo, PEG se ha utilizado como un portador farmacéuticamente aceptable en un número de formulaciones de solución inyectables aprobadas-regulatorias que contienen el fármaco que comprende las composiciones químicas diferentes a los péptidos y proteínas. La cantidad de PEG en tal formulación está típicamente presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 por ciento en peso a aproximadamente 5 por ciento en peso de, la formulación. PEG no se ha utilizado como un portador farmacéuticamente aceptable para mantener proteínas y péptidos en la solución, aunque más bien se ha utilizado en la precipitación de proteínas y péptidos. Por ejemplo, la proteína del antígeno de superficie de hepatitis B puede purificarse utilizando un ciclo de precipitación de 1% a 10% PEG (p/v; véase, por ejemplo, La patente Norteamericana No. 5462863) ; El secretor IgA puede precipitarse con PEG en una concentración de 15 a 25 por ciento por volumen (p/v) por ciento de PEG; el fibrinógen puede precipitarse con PEG accediendo a 2.5% en peso; la asparaginasa puede precipitarse con una solución de 40 a 60 por ciento en peso de PEG, y el factor anti -hemofílico puede precipitarse en una concentración final de 3 por ciento a 6 por ciento de PEG (p/v) . De este modo, una preocupación en utilizar PEG en las concentraciones iguales a o mayores que 5 por ciento en peso en una composición farmacéutica como un portador farmacéuticamente aceptable es la precipitación de la solución de la proteína o péptido que se llegue a administrar en una formulación de solución inyectable, un efecto muy indeseable. En un ejemplo (véase, por ejemplo, La patente Norteamericana No. 6,004,549), se describe una composición farmacéutica que está comprendida de una suspensión de una proteína en un poliol; es decir, una forma cristalina del interferón suspendido en una solución o gel que contiene 40% de la solución acuosa de PEG8000 (p/v) o una solución al 50% de PEG3350 (el número siguiente "PEG" es el tamaño molecular aproximado en daltons del PEG referenciado, como se discutirá en mayor detalle en la presente) . Sin embargo, una composición farmacéutica comprendida de una solución comprendida de mezcla de péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH) y un poliol tal como PEG en una concentración final de no menos de 5 por ciento (%) en peso (por ejemplo, por ciento en peso/volumen) y no mayor que 75% en peso, no se ha descrito previamente. Hasta la descubrimiento de la presente invención ha existido una necesidad en la técnica para una formulación de una composición farmacéutica que puede ser (a) utilizada como una solución inyectable, (b) contener el péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH) en una concentración de no menos de 100 mg/ml en una solución que tiene estabilidad suficiente para utilizarse para su propósito pretendido, y adicionalmente , en posiblemente reducir el número de inyecciones necesarias para administrar una cantidad efectiva del péptido sintético para lograr un efecto terapéutico, y (c) qué puede minimizar una reacción de sitio de inyección. La presente invención se dirige estas necesidades.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención cumple esta necesidad proporcionando una composición farmacéutica comprendida de una solución que comprende el péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH) en la mezcla con un poliol, en donde el poliol está en una concentración final de no menos de 5% en peso y no más de 75% en peso, y más preferiblemente no menos de 10% en peso y no más que 50% en peso, de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende una formulación de solución inyectable que tiene resultados inesperados, y es una mejora significante, comparada a las formulaciones actualmente utilizadas. En particular, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una formulación de solución inyectable la cual, cuando se compara a la formulación basada en manitol u otra formulación conocida en la técnica, (a) significativamente reduce el tiempo de reconstitución en la preparación de la composición farmacéutica; (b) significativamente reduce la viscosidad de la composición farmacéutica; (c) proporciona un péptido sintético que rodea el microambiente adecuado (inhibidor de fusión de VIH) el cual, entre otros beneficios, permite una concentración elevada (por ejemplo, igual o mayor que 100 mg/ml) del péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH) para colocarse en la solución y permanecer como una solución estable durante una vida del producto deseada; y (d) puede reducir notablemente, en la incidencia y la intensidad, las reacciones del sitio de inyección cuando se utiliza como una formulación de solución inyectable. La presente invención además se proporciona para un método para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende mezclar un péptido sintético con un poliol, en donde el poliol está en una concentración final de no menos de 5% en peso y no más de 75% en peso, y más preferiblemente no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso, de la composición farmacéutica. La presente invención también se proporciona para un método para tratar la infección del VIH (preferiblemente, infección de VIH-1) que comprende administrar a un individuo infectado con VIH una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, la composición farmacéutica est en una cantidad efectiva para inhibir la transmisión del VIH en una célula huésped, y/o en una cantidad efectiva para inhibir la fusión mediada por gp4l del VIH en una célula huésped. Como se proporciona, en un péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH) -que contiene la composición farmacéutica como una unidad de dosis, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación acuosa que comprende: (a) un poliol presente como un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad no menor de 5% en peso y no mayor de 75% en peso de la composición farmacéutica como una unidad de dosis, y más preferiblemente un poliol presente como un portador f rmacéuticamente aceptable en una cantidad no menor de 10% en peso pero no mayor de 50% en peso de la composición farmacéutica como una unidad de dosis; y (b) el péptido sintético en una cantidad no menor de 70 mg/ml y no mayor de 500 mg/ml, y más preferiblemente, en una cantidad no menor de 100 mg/ml y no mayor de 250 mg/ml . La presente invención también se proporciona para un método para tratar la infección del VIH (preferiblemente, la infección del VIH-1) que comprende administrar a un individuo infectado con VIH un péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH) -que contiene la composición farmacéutica como una unidad de dosis de acuerdo con la presente invención. Preferentemente, tal composición farmacéutica está en una cantidad efectiva para inhibir la transmisión del VIH en una célula objeto y/o en una cantidad efectiva para inhibir la fusión mediada por gp41 de VIH en una célula objeto. Lo anterior y otros objetos, características, y ventajas de la presente invención serán aparentes en la siguiente Descripción Detallada de la Invención cuando se lea junto con los dibujos anexos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 es un esquema del gp41 de VIH que muestra la región de repetición 1 de septeto (HR1) y la región de repetición 2 de septeto junto con otras regiones funcionales de gp4l. Las secuencias de péptido ejemplares corresponden a la cepa LAI HR1 de VIH-1 (SEC. DE IDENT. NO:l) y HR2 (SEC. DE IDENT. NO : 2 ) se muestran para propósitos de ilustración. Los residuos del aminoácido se numeran de acuerdo a su posición en el gpl60, cepa VIHinB.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN: Definiciones : El término "individual" , cuando se utiliza en la presente para propósitos de la especificación y reivindicaciones, significa un mamífero, y preferiblemente un humano . El término "célula objeto", cuando se utiliza en la presente para propósitos de la especificación y reivindicaciones, significa una célula capaz de infectarse por VIH. Preferiblemente, la célula es una célula humana o son células humanas; y más preferiblemente, las células humanas capaces de infectarse por VIH mediante un proceso que incluye la fusión de la membrana. El término "portador farmacéuticamente aceptable", cuando se utiliza en la presente para propósitos de la especificación y reivindicaciones, significa un medio portador que no altera significativamente la actividad biológica del ingrediente activo (por ejemplo, un péptido sintético que comprende un inhibidor de fusión de VIH) en el cual se agrega. De acuerdo con la presente invención, un poliol es un portador farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica que comprende una formulación acuosa inyectable de acuerdo con la presente invención. La composición farmacéutica puede comprender uno o más portadores farmacéuticamente aceptables adicionales diferentes al poliol contenido en la misma (es decir, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables además del poliol) . Como se conoce por aquellos expertos en la técnica, y para el uso en una solución inyectable o una formulación acuosa, un portador armacéuticamente aceptable adecuado puede comprender una o substancias, incluyendo pero no limitándose a, agua, agua reducida, solución salina, 0.3% de glicina, alcoholes acuosos, tampón acuoso isotónico y puede incluir una o más substancias tales como glicerol, aceites, sales tales como sodio, potasio, magnesio y amonio, fosfonatos, ásteres de carbonato, ácidos grasos, sacáridos (por ejemplo, manitol), polisacáridos , excipientes, y conservadores y/o estabilizadores (para incrementar la vida en el estante o como sea necesario y adecuado para la fabricación y distribución de la composición) . Preferiblemente, el portador es adecuado para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o parenteral (por ejemplo, por inyección) . Por el término "aminoácido" se entiende, para propósitos de especificación y reivindicaciones y en referencia a los péptidos sintéticos utilizados en la presente invención, se refiere a una molécula que tiene al menos un grupo amina libre y por lo menos un grupo carboxilo libre. El aminoácido puede tener más de un grupo amino libre, o más de un grupo carboxilo libre, o puede además comprender uno o más grupos reactivos químicos libres diferentes a una amina o un grupo carboxilo (por ejemplo, un hidroxilo, un sulfhidrilo, etc.). El aminoácido puede ser un aminoácido que ocurre naturalmente (por ejemplo, aminoácido L) , un aminoácido que no ocurre naturalmente (por ejemplo, aminoácido D) , un aminoácido sintético, un aminoácido modificado, un derivado de aminoácido, un precursor de aminoácido, y una sustitución conservadora. Un experto en la técnica debe conocer que la selección de los aminoácidos incorporados en un péptido dependerá, en parte, de las características físicas, químicas o biológicas específicas requeridas del péptido antiviral. Tales características se determinan, en parte, por la determinación de estructura y función (por ejemplo, actividad antiviral; como se describe en la presente en mayor detalle) . Por ejemplo, la persona experta debe conocer a partir de las descripciones en la presente que los aminoácidos en un péptido sintético pueden comprender uno o más aminoácidos (L) que ocurren naturalmente y el aminoácido (D) que no ocurre naturalmente. Un aminoácido preferido puede utilizarse excluyendo los aminoácidos diferentes al aminoácido preferido. Una "sustitución conservadora" , en relación a la secuencia de aminoácido de un péptido sintético utilizado en la presente invención, es un término utilizado de aquí en adelante para los propósitos de la especificación y las reivindicaciones para significar una o más sustituciones de aminoácidos en la secuencia del péptido sintético de modo que la actividad antiviral se cambia nuevamente en forma substancial (por ejemplo, si inhibe la fusión mediada por gp4i de VIH en una concentración en un rango nanomolar antes de la sustitución, después de la inhibición de sustitución de la fusión mediada por gp41 de VIH se observa en el rango nanomolar) . Como se conoce en la técnica "sustitución conservadora" se define por la función antes mencionada, e incluye las sustituciones de los aminoácidos que tienen sustancialmente la misma carga, tamaño, hidrofilicidad, y/o aromaticidad como el aminoácido reemplazado. Tales sustituciones se conocen por aquellos expertos ordinarios en la técnica para incluir, pero no limitándose a, glicina-alanina-valina ; isoleucina-leucina ; triptofan-tirosina ; ácido aspártico-ácido glutámico; arginina- lisina ; asparigina-glutamina; y serina- treonina . Tales sustituciones también pueden comprender polimorfismos en varias posiciones de aminoácidos a lo largo de la región HR pertinente de gp41 encontrado en el laboratorio y/o aislados clínicos de VIH, que fácilmente están disponibles a partir de las bases de datos públicas y se conocen bien en la técnica. El término "secuencia nativa" , cuando se utiliza en la presente para propósitos de la especificación y reivindicaciones y con referencia a la secuencia de aminoácido de la región HRl o de la región HR2 de gp41 de VIH-1, significa una secuencia que ocurre naturalmente encontrada en la cepas de VIH del laboratorio y/o en aislamientos clínicos de VIH. Tales secuencias ya son disponibles al público de las bases de datos de gen tal como GenBank, cuando son sustituciones (por ejemplo, polimorfismos) encontradas en varias posiciones de aminoácido de la secuencia de aminoácido de la región HRl y región HR2 de gp41 de VIH. El término "poliol", cuando se utiliza en la presente para propósitos de la especificación y reivindicaciones, significa un polímero el cual se emplea, como un portador farmacéuticamente aceptable, y preferiblemente es un polialcohol soluble en agua, que puede incluir, pero no limitarse a, polietilenglicol ("PEG"), polipropilenglicol ("PPG"), dietilenglicol , trietilenglicol , etilenglicol , dipropilenglicol , copolímeros que comprenden PPG (por ejemplo, etilenglicol/PPG) , copolímeros que comprenden PEG (por ejemplo, PEG/PPG) , y similares. Un poliol abarca tanto los homopolímeros como los copolímeros, y además puede tener una estructura que comprende una estructura ramificada o una estructura lineal como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Preferiblemente, el polímero no es sustancialmente tóxico cuando se utiliza para aplicaciones in vivo en los individuos. En una modalidad preferida, el polímero tiene un peso molecular en el rango entre aproximadamente 200 daltons a aproximadamente 20,000 daltons; y en una modalidad más preferida, el polímero tiene un rango de peso molecular entre aproximadamente 300 daltons a aproximadamente 10,000 daltons. Un polímero preferido para la aplicación en la presente invención comprende un polietilenglicol , y un polímero más preferido para la aplicación en la presente invención comprende un polietilenglicol que tiene un rango de peso molecular, en donde el rango de peso molecular es menor de aproximadamente 1,000 daltons y no mayor de aproximadamente 10,000 daltons. Por ejemplo, un polietilenglicol está comprendido de un número de grupos de oxietileno repetidos, el número promedio de grupos de oxietileno repetidos generalmente se correlaciona con el peso molecular promedio del polietilenglicol. Continuando este ejemplo, el polietilenglicol 6000 (PEG6000) se ha descrito como que tiene un rango de peso molecular de 5000 daltons a 7000 daltons (por ejemplo, un rango de peso molecular el cual es menor de aproximadamente 1,000 daltons y no mayor de aproximadamente 10,000 daltons) . Similarmente , PEG1500 se ha descrito como que tiene un rango de peso molecular de aproximadamente 1430 daltons a aproximadamente 1570 daltons. Un polímero preferido puede aplicarse a la presente invención en la exclusión de un polímero diferente al polímero preferido. Los términos "péptido sintético" e "inhibidor de fusión de VIH" se utilizan con el mismo significado en la presente, en relación a un péptido empleado en la presente invención, y para propósitos de la especificación y reivindicaciones, para entender un péptido (a) producido por la síntesis química, la expresión recombinante , fragmentación bioquímica o enzimática de una molécula amplia, escisión química de molécula amplia, una combinación de lo anterior o, en general, hecha por cualquier otro método en la técnica, y aislada; (b) que comprende una secuencia de aminoácido de no menos de aproximadamente 15 aminoácidos y no más de aproximadamente residuos 60 de aminoácidos en longitud, y comprende al menos 10 aminoácidos contiguos contenidos en cualquiera de la región HRl o región HR2 de gp41 de VIH (más preferiblemente de VIH-1) ; y (c) capaz de inhibir la transmisión de VIH en una célula objeto (preferiblemente, mediante complejidad en una región HR de gp41 de VIH-1 e inhibiendo la fusión entre VIH-1 y una célula objeto) , como puede determinarse evaluando la actividad antiviral in vitro y/o in vivo, como se describirá en mayor detalle en la presente. El término "aislado" cuando se utiliza con referencia a un péptido, significa que el péptido sintético está sustancialmente libre de los componentes que no han llegado a ser parte de la estructura integral del péptido por si mismo; por ejemplo, tal como sustancialmente libre del material celular o el medio de cultivo cuando se produce por las técnicas recombinantes , o sustancialmente libre de los precursores químicos u otros químicos cuando se sintetizan químicamente o producen utilizando procesos bioquímicos o químicos. El péptido sintético puede comprender, en su secuencia de aminoácido, una o más sustituciones conservadoras y/o uno o polimorfismos encontrados en la secuencia de la región relevante del gp41 de VIH, o puede comprender una o más sustituciones de aminoácido que se agregan para estabilizar la estructura del hélice y/o afectar la oligomerización de modo que los autoensambles del péptido en un trímero siempre que permanezca una actividad antiviral contra VIH-1. Además, la secuencia de aminoácido, además de tener un péptido de núcleo derivados del gp41 de VIH, puede comprender uno o más mej oradores de péptido enlazados al péptido de núcleo, por ejemplo, en el término N, en el término C o en ambos del término N y el término C, o puede tener un péptido de núcleo derivado de uno o más de VIH-1, VIH-2, y SIV (véase, por ejemplo, La patente Norteamericana No. 6,258,782) . Dependiendo del péptido sintético empleado en la composición farmacéutica, el péptido sintético puede existir como un monómero, o un forma oligomérica que puede incluir, pero no limitarse a, un dímero, trímero, tetrámero, o hexámero . Por ejemplo, los péptidos sintéticos comprenden los péptidos HR1 modificados preferiblemente autoensamblados en trímeros (por ejemplo, un trímero que está comprendido de tres moléculas de péptido sintético) . Preferiblemente, el péptido sintético empleado en la presente invención puede comprender una secuencia de no menos de aproximadamente residuos de 15 aminoácidos y no más de aproximadamente 60 aminoácidos en longitud, y preferiblemente, no menos de 36 aminoácidos y no más de aproximadamente 51 aminoácidos en longitud, y más preferiblemente no menos de aproximadamente 41 aminoácidos y no más de aproximadamente 51 aminoácidos en longitud. Preferiblemente, para un péptido sintético que comprende la secuencia derivada de la región HR1 de gp41 de VIH-1, el péptido sintético comprende una secuencia contigua de al menos residuos de 15 aminoácidos en la secuencia del aminoácido de la SEC. DE IDENT. NO : 1 , cuando la clave se determina en esta porción de la región HRl (por ejemplo, tal como, como se observó por la designación de aminoácido de letra sencilla, NNLLRAIEAQQHLL QLTV GIKQLQARI LAVERYLKD el cual es un residuo 18 de aminoácido al residuo 54 de aminoácido de la SEC. DE IDENT. NO:l) se ha encontrado que influencia la estructura, y los parámetros bioquímicos y antivirales descritos en la presente. Preferiblemente, para una secuencia de péptido sintético derivada de la región HR2 de gp41 de VIH, el péptido sintético comprende una secuencia contigua de al menos residuos de 15 aminoácidos en la secuencia del aminoácido de la SEC . DE IDENT. NO : 2 , y más preferiblemente QQEKNEQEL (el cual es un residuo 43 de aminoácido en un residuo 51 de aminoácido de la SEC. DE IDENT. NO: 2) como una clave que se determina en esta porción de la región HR2 que se ha encontrado para influenciar la estructura, y los parámetros bioquímicos y antivirales descritos en la presente. Numerosos de tales péptidos sintéticos que se han aplicado en la presente invención se han descrito previamente en, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,656,480, 6,133,418, 6,258,782). Para propósitos de ilustración, los péptidos sintéticos ejemplares que pueden aplicarse a la presente invención incluyen, pero no se limita a, péptidos sintéticos que comprenden la secuencia de aminoácido listada en las SEC. DE IDENT. NOS: 3-95. "Péptido sintético" cuando se utiliza en la presente con poliol" o "PEG" , con respecto hacer constituyentes (por ejemplo, cada uno como sólidos disueltos) en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención y para los propósitos de la especificación y reivindicaciones, se entiende que el péptido sintético y el polímero no se conjugan juntos (por ejemplo, no son covalentemente unidos juntos) . El término "por ciento en peso" , como estándar en la técnica y puede utilizarse con el mismo significado con el porcentaje de peso/volumen, se utiliza en la presente para los propósitos de la especificación y reivindicaciones para entender que los miligramos (mg) de un ingrediente en la composición farmacéutica (por ejemplo, poliol) por el o los mililitros (mi) de solución, multiplicado por 0.1, como será más aparentes a partir de las descripciones siguientes en la presente. El término "solución" , como estándar en la técnica con referencia a un fluido acuoso en el cual se disuelven uno o más sólidos, se utiliza en la presente para los propósitos de la especificación y reivindicaciones para dar a entender una solución acuosa que contiene el péptido sintético y poliol disuelto en la presente bajo condiciones de uso realistas de la concentración y temperatura como se describe en la presente en mayor detalle y como estándar en la técnica para una formulación de fármaco inyectable. Existen varias formas conocidas en la técnica para distinguir la formación de una solución, como opuesta a la formación de una suspensión, tal como verificación por claridad visual (transparencia de una solución contra turbiedad de una suspensión), la transmisión ligera y similares.

La presente invención se ilustra en los siguientes ejemplos, que no se pretenden para limitarse.

EJEMPLO 1 En este ejemplo, está ilustrada una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, en donde varias modalidades ilustradas en este ejemplo emplean T1249 (SEC. DE IDENT. NO: 5, véase la Patente Norteamericana No. 6,258,752). Sin embargo, se entiende (y se muestra por el ejemplo en la presente) que el péptido sintético diferente a T1249 (SEC. DE IDENT. NO: 5) puede emplearse en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, particularmente debido a que esta clase de péptidos sintéticos (péptidos inhibidores de fusión de VIH) comparten características estructurales, bioquímicas, y funcionales. Más particularmente, esta clase de péptidos sintéticos comprenden todos repeticiones de septeto en espiral enrollado qué puede contribuir a las interacciones moleculares de solubilidad en una solución acuosa que contiene el poliol como se describe en la presente en mayor detalle. Otras características estructurales, bioquímicas y funcionales compartidas incluyen, pero no pueden limitarse a, una secuencia de aminoácido que contiene uno o más motivos similares a cremallera de leucina, una tendencia para la estructura en espiral enrollada, una tendencia para la oligomerización, y la capacidad para inhibir la transmisión de VIH en una célula huésped. Para el uso en los ejemplos en la presente, los péptidos se sintetizan en un sintetizador de péptido utilizando técnicas de síntesis de fase sólida estándar y la química del péptido FMOC estándar o por la fragmentación del péptido y el ensamble como se describe en la Patente Norteamericana No. 6,281,331. En estos ejemplos, los péptidos sintéticos además comprenden las funcionalidades reactivas; es decir, se bloquean en el término N por un grupo acetilo y en el término C por un grupo amida. Después de la escisión de la resina, los péptidos sintéticos se precipitan, y el precipitado se liofiliza. Los péptidos entonces se purifican utilizando cromatografía de líquido de rendimiento elevado de fase inversa; y la identidad del péptido se confirma con la espectrometría de masa de electroaspersion. Como se ilustra en este ejemplo, siempre y cuando exista una composición farmacéutica comprendida de una solución que comprende el péptido sintético en una concentración final de la composición farmacéutica de no menos de 100 mg/ml, y un poliol en una concentración final de no menos de 5% en peso y no más de 75% en peso, y más preferiblemente en una concentración final de no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso, de la composición f rmacéutica. También siempre que exista una composición farmacéutica que contenga el péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH) como una unidad de dosis, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación acuosa que comprende: un poliol presente como un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad no menor de 5% en peso de la composición farmacéutica como una unidad de dosis, y más preferiblemente, no menor de 10% en peso de la composición farmacéutica como una unidad de dosis. En una modalidad preferida, el poliol es no más de 75% en peso de la composición farmacéutica, y más preferiblemente no más de 50% en peso de la composición farmacéutica. Preferiblemente, el péptido sintético está en una concentración final de la composición farmacéutica de menos de 70 mg/ml y no más de 500 mg/ml; y más preferiblemente, de no menos de 100 mg/ml y no más de 250 mg/ml. Además siempre que exista una composición farmacéutica que contiene un péptido sintético (péptido inhibidor de fusión de VIH) como una unidad de dosis, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación acuosa que comprende un poliol como un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad no menor de 10% en peso, pero no mayor de 50% en peso de la composición farmacéutica como una unidad de dosis. Preferiblemente, el péptido sintético está en una concentración final de la composición farmacéutica de no menos de 70 mg/ml y no más de 500 mg/ml; más preferiblemente, de no menos de 100 mg/ml y no más de 250 mg/ml. Las formulaciones de la solución inyectable previamente utilizadas clínicamente comprenden T1249 (SEC. DE IDENT. NO: 5) en ya sea una unidad de dosis de 12.5 mg/ml, 25 mg/ml de unidad de dosis, o 48 mg/ml de unidad de dosis, basada en la formulación referida como una "formulación de manitol" . Por ejemplo, la unidad de dosis de 48 mg/ml comprendida de una composición liofilizada que contiene 55 mg de T1249, y 40 mg de manitol el cual ha sido ajustado en pH previamente, y el cual entonces se reconstituye con 1.1 mi de agua estéril antes de la inyección como una unidad de dosis. Existió una necesidad desde hace mucho tiempo para formulaciones de solución inyectables que contienen dosis elevadas (más deseablemente, no menos de aproximadamente 100 mg/ml por unidad de dosis) de T1249 (SEC. DE IDENT. N0:5). Se formularon varias composiciones farmacéuticas, como se describe en mayor detalle en la presente, para solucionar esta necesidad. La Tabla 1 muestra una comparación entre una formulación de solución que contiene una cantidad estándar de PEG (por ejemplo, aproximadamente 0.5 por ciento en peso) y el péptido sintético ("Formulación A") en una composición farmacéutica de la presente invención (por ejemplo, no menos de 10% en peso) ("Formulación B" ) , cada una reconstituida con 1.1 mi de agua estéril. Sorprendentemente, la composición farmacéutica que contiene 10% en peso de PEG (Formulación B) significativamente redujo el tiempo de reconstitución, cuando se comparó a la Formulación ?, aún hasta que se proporcionó una solución la cual puede aplicarse a través de una jeringa ("capacidad de inyectar" significa el paso a través de una aguja de calibre 27 que es consistente con una solución inyectable utilizada como una formulación de fármaco) . El contenido es como se midió por cromatografía líquida de alta presión utilizando los métodos estándares en la técnica. Tabla 1 Las ilustraciones adicionales de composiciones farmacéuticas se produjeron (véase, por ejemplo, la Tabla 2, formulaciones "1", "2", "3", "4", y "5"), en donde el contenido de PEG 1500 se seleccionó de una cantidad que varía entre 110 mg/frasco (10% en peso) y 330 mg/frasco (30% en peso) . Como se muestra en la Tabla 2, en la producción de una formulación de solución inyectable reconstituyendo una forma liofilizada de la composición farmacéutica con 1 mi de agua (grado farmacéutico) , el tiempo de reconstitución varía de menos de 1 minuto a aproximadamente 5 minutos. La Tabla 2 también muestra que la capacidad de aplicar con jeringa fue aceptable para todas las formulaciones de la composición farmacéutica probada; y la estabilidad física (por ejemplo, como se midió por la claridad visual/transparencia de la solución a temperatura ambiente) fue aceptable para todas las formulaciones de la composición farmacéutica probada. Los estudios de estabilidad del producto de fármaco también han sido realizados para la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención en forma de polvo (por ejemplo, liofilizado o precipitado) con la demostración resultante de la estabilidad adecuada para las aplicaciones farmacéuticas conocidas en la técnica.

Tabla 2 Ejemplos adicionales de composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, que comprenden el péptido sintético en solución con un poliol, se formularon para la evaluación para el uso clínico. Algunos ejemplos ilustrativos se proporcionan en la Tabla 3, incluyendo las composiciones farmacéuticas que comprenden una concentración final de no menos de 100 mg/ml del péptido sintético ("formulación X", "formulación Y", "formulación Z"), y las composiciones farmacéuticas que comprenden una concentración final de 200 mg/mi del péptido sintético ("formulación H", "formulación I", "formulación K") . Donde existe un rango de pH indicado en la Tabla 3, el hidróxido de sodio o ácido acético u otra base adecuada o ácido se utilizan para ajusfar el pH a un pH en el rango deseado. También, las formulaciones H-J contienen un alcohol, y más preferiblemente etanol (prueba 200), en una concentración de 120 mg/ml.

Tabla 3 Adicionalmente , los estudios de estabilidad del producto de fármaco también se han realizado para la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención en forma de solución (por ejemplo, formulación Y de la Tabla 3) evaluando tales parámetros como el contenido de péptido sintético, osmolaridad, pH, y apariencia de la solución durante un período de 48 horas y a varías temperaturas (por ejemplo, 5°C, 25°C, y 40°C) sin cambios significantes observados .

EJEMPLO 2 En este ejemplo, está ilustrado el resultado inesperado del uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención como una solución inyectable que puede reducirse, tanto en incidencia como en intensidad, las reacciones del sitio de inyección cuando se comparan con las formulaciones conocidas previas de una composición farmacéutica que comprende el péptido sintético. Utilizando un modelo estándar para las reacciones del sitio de inyección conocido en la técnica, las reacciones del sitio de inyección pueden determinarse experimentalmente administrando la composición farmacéutica en la forma de una formulación acuosa inyectable para probarse por ruta subcutánea en conejos. Típicamente, la formulación acuosa inyectable, como una unidad de dosis, se utilizará para inyectar 4 a 5 sitios de inyección por animal. La Tabla 4 muestra una comparación de las reacciones del sitio de inyección cuando se utiliza una formulación acuosa que comprende aproximadamente 100 mg de péptido sintético aunque carece de un poliol ("formulación C" ) , en contraste con la utilización de una formulación acuosa que comprende aproximadamente 100 mg de péptido sintético y 10% en peso de un poliol ("Formulación D" ; véase, por ejemplo, 1 en la Tabla 2), en contraste a la utilización de una formulación acuosa que comprende aproximadamente 100 mg de péptido sintético y 30% en peso de un poliol ("Formulación E" ; véase, por ejemplo, 5 en la Tabla 2). Cada formulación se probó en animales múltiples (típicamente entre 7 a 15), y el número de "Sitios Afectados" se definió como: el número de sitios en los cuales una reacción de inyección se observó/el número de sitios inyectados. La irritación se marcó visualmente inspeccionando el sitio de inyección dónde una marca respectiva se definió como sigue: "0"- sin reacción discernible ; "1" -ligera hiperemia y descoloración; "2" -hiperemia y descoloración moderada"; "3" -descoloración distinta en comparación con el área rodeada; "4" -área pequeña de necrosis; y "5" -necrosis difundida, posiblemente implicando el músculo subyacente. La irritación se clasificó por el promedio de la puntuación de irritación como sigue: "ninguna" -0.0 a 0.4"; "ligera" -0.5 a 1.4; "media" -1.5 a 2.4"; "moderada" -2.5 a 3.4"; "marcada" -3.5 a 4.4. Tabla 4 Como se muestra en la Tabla 4, una composición farmacéutica que comprende una solución comprendida de un péptido sintético (inhibidor de fusión de VIH en una concentración de no menos de 70 mg/ml y no más de 500 mg/ml, y más preferiblemente no menos de 100 mg/ml y no más de 250 mg/ml) mezclada con un poliol (por ejemplo, en una concentración final de no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso de la composición farmacéutica) reduce, tanto en incidencia como en intensidad, las reacciones del sitio de inyección cuando se utiliza como una formulación de solución inyectable cuando se compara con una formulación inyectable que comprende una cantidad equivalente de péptido sintético aunque carece de poliol. De un modo interesante, cuando las mismas formulaciones (C, D, y E) se hacen excepto que el péptido sintético no se incluye, ninguna de las formulaciones resultantes induce una reacción de sitio de inyección significante (como se midió por Grado de Irritación) cuando se administra subcutáneamente. Adicionalmente , el uso de un poliol como se enseña en la presente invención se proporciona para las condiciones de solubilidad y estabilidad en la solución para permitir que las cantidades mayores de 100 mg de péptido sintético por mi de formulación acuosa inyectable de la composición farmacéutica se logre. De este modo, cuando se compararon con las formulaciones (por ejemplo, conteniendo 25 mg/ml o 50 mg/ml) de péptido sintético conocido antes de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención puede reducir el número de inyecciones necesarias para administrar una cantidad efectiva de péptido sintético para lograr un efecto terapéutico. En este respecto, los individuos se dividen en dos grupos: individuos dosificados con una formulación de manitol (carente de poliol) que reciben 2 dosis subcutáneas, cada dosis comprende 48 mg de péptido sintético (por una cantidad total de péptido sintético suministrado de 96 mg) ; e individuos quienes reciben una dosis subcutánea sencilla de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención (véase, por ejemplo, la formulación Y de la Tabla 3) ; cada grupo recibe dosis en el mismo sitio anatómico. Previo al análisis para la biodisponibilidad y bioequivalencia relativa (por ejemplo, concentraciones de plasma, y perfiles farmacocinéticos con el transcurso del tiempo) , las concentraciones de plasma se ajustaron a la dosis efectiva. Los resultados del estudio indican que la bioequivalencia y biodisponibilidad eran comparables entre la dosis que comprende 2 dosis inferiores de la formulación de manitol con la dosis sencilla de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende el péptido sintético y un poliol. En otro estudio, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se comparó con la formulación de manitol estándar (carente de poliol, como se describe previamente en la presente) para la actividad biológica (es decir, potencia antiviral contra VIH-1) . En este estudio, un ensayo de infección de VIH-1 fue utilizado 4 para determinar las potencias antivirales respectivas de las formulaciones comparadas. Más particularmente, la actividad antiviral observada utilizando un ensayo de infectividad in vitro ("ensayo de infectividad Magi -CCR5" ; véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,258,782) se ha mostrado para correlacionar razonablemente a la actividad antiviral observada in vivo por los mismos péptidos inhibidores de fusión de VIH (véase, por ejemplo, Kilby et al., 1998, Nature Med. 4:1302-1307) . Estos ensayos se marcaron para la reducción del título del virus infeccioso que emplea las líneas celulares MAGI indicadoras o el derivado cMAGI que expresan CCR5. Tanto las líneas celulares que explotan la capacidad de tat de VIH-l para transactivar la expresión de un gen reportero ß -galactosidasa conducido por el VIH-LTR. El reportero ß-gal se ha modificado para localizarse en el núcleo y poderse detectar con el sustrato X-gal como una cepa nuclear intensa dentro de pocos días de infección. El número de núcleo tincionado puede de este modo interpretarse como igual al número de viriones infecciosos en la vacuna impugnada si hay sólo un ciclo de infección previo a. la tinción. Las células infectadas se enumeraron utilizando un reproductor de imágenes CCD y tanto los aislamientos primarios como de laboratorio adaptados mostraron una relación lineal entre la entrada del virus y el número de células infectadas visualizadas per el reproductor de imagen.

En los ensayos MAGI y cMAGI , una reducción del 50% en el título infeccioso (Vn/Vo = 0.5) es significante, y proporciona el valor límite primario para evaluar la actividad antiviral ("IC50" se define como la dilución resultante en una reducción del 50% en el título del virus infeccioso) . Las formulaciones respectivas que comprenden el péptido sintético que se prueba para la actividad antiviral que se diluye en concentraciones equivalentes para la comparación, y se prueba por duplicado o triplicado contra una vacuna de VIH ajustada para dar aproximadamente 1500-2000 células/pozos infectados de una placa de microtítulo de 48 pozos. El péptido sintético (en la formulación respectiva) se agregó a las células cMAGI o MAGI, seguidos por la vacuna del virus; y 24 horas después, un inhibidor de infección y fusión de célula-célula (por ejemplo, T20, SEC. DE IDENT. N0:4) se agregó para prevenir los ciclos secundarios de la infección de VIH y el virus de célula-célula esparcido. Las células se cultivaron durante 2 días más, y luego se fijaron y tiñeron con el sustrato X-gal para detectar las células infectadas por VIH. El número de células infectadas para cada control y la. dilución de péptido se determinaron con el reproductor de imágenes CCD, y luego el IC50 se calculó. La comparación de la actividad biológica del péptido sintético contenido en la formulación de manitol con péptido sintético contenido en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención (véase, por ejemplo, formulación Y de la Tabla 3), como se ilustra en la Tabla 5, no mostró diferencia significante con respecto a la potencia antiviral contra VIH-1. Tabla 5 EJEMPLO 3 Como es aparente para un experto en la técnica a partir de las descripciones en la presente, y debido a la similitud en la estructura, función y composición de la clase de los péptidos de inhibidor de fusión de VIH (como se detalló previamente en la presente) , una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser una solución comprendida de cualquiera de uno o más de los péptidos inhibidores de fusión de VIH (por ejemplo, en una concentración no menor de 70 mg/ml, y más preferiblemente no menor de 100 me/mi) en mezcla con un poliol en una concentración final de no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso de la composición farmacéutica, para el uso como una formulación de solución inyectable. En este caso, T20 (SEC. DE IDENT. NO: ) se utiliza como el péptido sintético contenido en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. La Tabla 6 muestra otro ejemplo ilustrativo de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Este ejemplo de una composición farmacéutica, que contiene un poliol en una concentración final de no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso de la composición farmacéutica, también demuestra una reducción en el tiempo de reconstitución, cuando se compara con una formulación similar excluyendo el poliol. En la inspección visual por más de un día, la solución estable permaneció a temperatura ambiente. La potencia antiviral (IC50 en ng/ml) se determina utilizando los métodos señalados en el Ejemplo 2 en la presente, y se comparan con aquel observado en el fármaco puro . Tabla 6 Ejemplos ilustrativos adicionales de las composiciones farmacéuticas se proporcionan en la Tabla 7. Como es aparente para un experto en la técnica, el pH final deseado en el rango de pH de 6.5 a 9.5, puede depender de la cantidad y/o tipo de poliol, u otros factores conocidos en la técnica, como puede determinarse utilizando métodos estándares conocidos en la técnica.

Tabla 7 EJEMPLO 4 La presente invención se proporciona para las composiciones farmacéuticas que comprenden el péptido sintético que comprende inhibidores de fusión de VIH que tienen la actividad antiviral como se evidencia por la capacidad para inhibir la transmisión de VIH en una célula objetivo, y/o para inhibir la fusión mediada por gp41 de VIH en una célula objetivo. También se proporciona un método para tratar la infección por VIH-1 que comprende administrar a un individuo infectado por VIH-1 una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en una cantidad efectiva para inhibir la transmisión de VIH en una célula objetivo, y/o en una cantidad efectiva para inhibir la fusión mediada por gp41 de IH en una célula objetivo. El método puede comprender poner en contacto el virus, en la presencia de la célula, con una concentración de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención efectiva para inhibir la infección de la célula por VIH. También, el método puede comprender agregar al virus y a la célula una cantidad de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención efectiva para inhibir la fusión mediada por gp41 entre el virus y la célula. Estos métodos pueden utilizarse para tratar individuos infectados con VIH (terapéuticamente) o para tratar a individuos nuevamente expuestos a o en alto riesgo de exposición (por ejemplo, a través del uso de fármaco o de un comportamiento sexual de alto riesgo) a VIH (profilácticamente) . De este modo, por ejemplo, en el caso de un individuo infectado por VIH-1, una cantidad efectiva de la composición farmacéutica debe ser una dosis suficiente (por si misma y/o junto con un régimen de dosis) para reducir la carga viral de VIH en el individuo que se trata. Como se conoce por aquellos expertos en la técnica, existen varios métodos estándares para medir la carga viral de VIH que incluyen, pero no se limitan a, por cultivos cuantitativos de las células mononucleares sanguíneas periféricas y por medidas de ARN de VIH de plasma. En un método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica de la invención puede administrarse en una sola administración, intermitentemente, en forma periódica, o continuamente, como puede determinarse por un médico, tal como monitoreando la carga viral. Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede mostrar resultados sinérgicos, de transmisión de inhibición de VIH a una célula objetivo, cuando se utiliza en combinación (por ejemplo, cuando se utiliza simultáneamente, o en un ciclo encendido con un fármaco y en un ciclo apagado con otro) con otros fármacos antivirales utilizados para el tratamiento de VIH (por ejemplo, incluyendo, pero no limitados a, otros inhibidores completos de VIH (por ejemplo, inhibidores CCR5 , retrociclina, y similares) , inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores del transcriptasa inversa (por ejemplo, nucleósido o no nucleósido) , inhibidores del proteasa y similares, como se conoce en la técnica) (véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,475,491, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia) . Las dosis efectivas ("concentraciones") de una composición farmacéutica de la invención para ser administrada pueden determinarse a través de procedimientos bien conocidos por aquéllos en la técnica; por ejemplo, determinando potencia, vida media biológica, biodisponibilidad, y toxicidad. En una modalidad preferida, un rango de dosificación efectiva se determina por un experto en la técnica utilizando datos a partir de los estudios in vitro e in vivo de rutina conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, los ensayos de infectividad in vitro de la actividad antiviral, tales como aquellos conocidos en la técnica, permiten a un experto en la técnica determinar la concentración inhibidora (IC) media necesaria para bloquear (por ejemplo, la transmisión de inhibición) alguna cantidad de la infectividad viral (por ejemplo, inhibición, al 50%, IC50; o inhibición al 90%, IC90) - Símilarmente , los ensayos de formación de sincitios in vitro pueden utilizarse para determinar una concentración necesaria para inhibir la fusión mediada por gp41 a una célula objetivo. Las dosis apropiadas entonces pueden seleccionarse por un experto en la técnica utilizando datos farmacocinéticos de uno o más estudios clínicos o experimentales, de modo que una concentración de plasma mínima (C[mih]) del conjugado se obtiene el cual es igual a o se excede a un valor IC predeterminado. Aunque la dosis varía típicamente dependiendo de la ruta de administración seleccionada y la formulación de la dosis, un rango de dosificación ejemplar de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede variar a partir de no menos de 0.1 ^g/kg de peso corporal y no más de 10 mg/kg de peso corporal; preferiblemente un rango de dosificación de aproximadamente 0.1-100 Mg/kg de peso corporal; y más preferiblemente, una dosis de unidad sencilla de entre aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg del péptido sintético que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Una composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse a un individuo por cualquier medio que permita al agente activo alcanzar las células objetivo (células que pueden infectarse por VIH) . De este modo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por cualquier técnica adecuada incluyendo, pero no limitándose a, parenteralmente (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, o subcutánea, intradérmica, o implante) . La ruta específica de administración dependerá, por ejemplo, del historial médico del individuo, incluyendo cualesquier efectos secundarios anticipados o percibidos a partir de tal administración, y la formulación de la composición farmacéutica que se administra (por ejemplo, la naturaleza del poliol y el péptido sintético del cual la composición farmacéutica está comprendida) . Más preferiblemente, la administración es mediante inyección (utilizando, por ejemplo, medios intravenosos o subcutáneos) , pero también puede ser por infusión continua (utilizando, por ejemplo, dispositivos de liberación lento o minibombas tales como bombas osmóticas, y similares) . Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede además comprender uno o más portadores farmacéuticamente aceptables además del poliol; y puede además depender de la formulación de solución deseada, el sitio de suministro, el método de administración, el horario de administración y otros factores conocidos por los médicos. La descripción anterior de las modalidades específicas de la presente invención se ha descrito en detalle para propósitos de ilustración. En vista de las descripciones y las ilustraciones, otros expertos en la técnica pueden, aplicar, el conocimiento actual, fácilmente modificando y/o adaptando la presente invención para las varias aplicaciones sin apartarse del concepto básico; y de este modo, tales modificaciones y/o adaptaciones se pretenden para estar dentro del significado y alcance de las reivindicaciones anexas.

LISTADO DE SECUENCIAS <110> Trimeris, Inc. <120> Composición farmacéutica para la administración mejorada péptidos derivados de gp41 de VIH, y su uso en terapia <130> TRM-003 <150> US 60/414,441 <151> 2002-09-27 <150> 10/ <151> 2003-09-16 <160> 95 <170> Patentln versión 3.2 <210> 1 <211> 60 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 <400> 1 Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln Gln 1 5 10 15 Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln 20 25 30 Leu Thr Val Trp Gly lie Lys Gln Leu Gln Ala Arg lie Leu Ala Val 35 40 45 Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln Gln Leu Leu Gly lie 50 55 60 <210> 2 <211> 64 <212> PRT <213> Virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 <400> 2 Trp Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln lie Trp Asn Asn 1 5 10 15 Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu lie Asn Asn Tyr Thr Ser Leu 20 25 30 lie His Ser Leu lie Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln Glu Lys Asn Glu 35 40 45 Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu Trp Asn Trp Phe 50 55 60 <210> 3 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 3 Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu 1 5 10 15 Thr Val Trp Gly lie Lys Gln Leu Gln Ala Arg lie Leu Ala Val Glu 20 25 30 Arg Tyr Leu Lys Asp Gln 35 <210> 4 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 4 Tyr Thr Ser Leu lie His Ser Leu lie Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln 1 5 10 15 Glu Lys Asn Glu Glr. Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser Leu 20 25 30 Trp Asn Trp Phe 35 <210> 5 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 5 Trp Gln Glu Trp Glu Gln Lys lie Thr Ala Leu Leu Glu Gln Ala Gln 1 5 10 15 lie Gln Gln Glu Lys Asn Glu Tyr Glu Leu Gln Lys Leu Asp Lys Trp 25 30 Ala Ser Leu Trp Glu Trp Phe 35 <210> 6 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 6 Gly Ser Thr Met Gly Ala Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala 20 25 30 lie Glu' Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr 35 40 <210> 7 <21i> 54 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 7 Gly Ser Thr Met Gly Ala Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg 1 5 10 15 Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala 20 25 30 lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly lie Lys 35 40 45 Gln Leu Gln Ala Arg lie 50 <210> 8 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 8 Gly Ala Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser 1 5 10 - 15 Gly lie Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln 20 25 30 Gln His Leu Leu 35 <210> 9 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 9 Gly Ala Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser 1 5 10 15 Gly lie Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln 20 25 30 Gln His Leu Leu Gln Leu 35 <210> 10 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 10 Gly Ala Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser 1 5 10 15 Gly lie Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln 20 25 30 Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val 35 40 <210> 11 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 11 Gly Ala Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser 1 5 10 15 Gly lie Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln 20 25 ¦ 30 Gln His Leu Leu Gln Leu Thr Val Trp Gly lie Lys Gln Leu Gln Ala Arg lie 50 <210> 12 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 12 Ala Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly 1 5 10 15 lie val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln 20 25 30 His Leu Leu Gln 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 13 Arg Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie 1 5 10 15 Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His 20 25 30 Leu Leu Gln Leu 35 <210> 14 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 14 Ser Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie Val 1 5 10 15 Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu 20 25 30 Leu Gln Leu Thr 35 <210> 15 <211> 35 <212> PRT <213> Arti ficial <220> <223> sinteti zada <400> 15 Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln 1 5 10 15 Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu 25 30 Gln Leu Thr 35 <210> 16 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 16 Met Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln 10 15 Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu 25 30 Leu Thr Val 35 <210> 17 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 17 Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln Gln 1 5 10 15 Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln 20 25 30 Leu Thr <210> 18 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 18 Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln 20 25 30 Leu Thr Val 35 <210> 19 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223 sintetizada <400> 19 Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg Gln Leu Leu Ser Gly lie Val Gln Gln 1 5 10 15 Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu Leu Gln 20 25 30 Leu Thr Val Trp 35 <210> 20 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 20 Thr Leu Thr Val Gln Ala Arg 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Leu Ala Val Glu Arg Tyr Leu 35 40 45 Lys Asp Gln 50 <210> 74 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 74 Gln Gln Gln Asn Asn Leu Leu Arg Ala lie Glu Ala Gln Gln His Leu 1 5 10 15 Leu Gln Ala Thr Val Trp Gly lie Lys Gln Leu Gln Ala Arg lie Leu 25 30 Ala Val Glu Arg Tyr Leu Lys Asp Gln 35 40 <210> 75 <211> 36 <212> PRT <213> Artiticial <220> <223> sintetizada <400> 75 Asn Ala Ser Trp Ser Asn Lys Ser Leu Glu Gln lie Trp Asn Asn Met 1 5 10 ' 15 Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu lie Asn Asn Tyr Thr Ser Leu lie 25 30 His Ser Leu lie 35 <210> 76 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> síntet i zada <400> 76 Asn Lys Ser Leu Glu Gln lie Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp 1 5 10 15 Asp Arg Glu lie Asn Asn Tyr Thr Ser Leu lie His Ser Leu lie Glu 20 25 30 Glu Ser Gln Asn 35 <210> 77 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 77 Lys Ser Leu Glu Gln lie Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp 1 5 10 15 Arg Glu lie Asn Asn Tyr Thr Ser Leu lie His Ser 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Gln Glu Lys Asn 35 <210> 82 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> sintetizada <400> 82 lie Trp Asn Asn Met Thr Trp Met Glu Trp Asp Arg Glu lie Asn Asn 1 5 10 15 Tyr Thr Ser Leu lie His Ser Leu lie Glu Glu Ser Gln Asn Gln Gln 25 30 Glu Lys Asn Glu 35 <210> 83 <211> 36 <212> PRT <213> . 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Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica comprendida de una solución de péptido sintético en mezcla con un poliol; en donde el péptido sintético es un inhibidor de fusión de VIH; en donde el péptido sintético está en una concentración final en la composición farmacéutica de no menos de 70 mg/ml y no más de 500 mg/ml; y en donde el poliol está en una concentración final de no menos de 5% en peso y no más de 75% en peso de la composición farmacéutica.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido sintético está en una concentración final en la composición farmacéutica de no menos de 100 mg/ml y no más de 250 mg/ml.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el poliol está en una concentración final de no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso de la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el poliol comprende polietilenglicol .
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende un portador farmacéuticamente aceptable adicional al poliol.
6. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar la infección de VIH (preferiblemente, infección de VIH-1) .
7. Una composición farmacéutica comprendida de una solución que comprende péptido sintético en mezcla con un poliol; en donde el péptido sintético es un inhibidor de fusión de VIH; en donde el péptido sintético está en una concentración final en la composición farmacéutica de no menos de 100 mg/ml y no más de 250 mg/ml; y en donde el poliol está en una concentración final de no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso de la composición farmacéutica.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el poliol comprende polietilenglicol .
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que además comprende un portador farmacéuticamente aceptable adicional al poliol.
10. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para la preparación dé un medicamento para tratar la infección de VIH (preferiblemente, infección de VIH-1) .
11. Una composición farmacéutica que contiene el péptido sintético como una unidad de dosis, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación acuosa que comprende: (a) un poliol presente como un portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad no menor de 5% en peso y no mayor de 75% en peso de la composición farmacéutica como una unidad de dosis; y (b) el péptido sintético que comprende un inhibidor de fusión de VIH en una concentración final de la composición farmacéutica de no menos de 70 mg/ml y no más de 500 mg/ml.
12. La composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el péptido sintético está en una concentración final en la composición farmacéutica de no menos de 100 mg/ml y no más de 250 mg/ml.
13. La composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el poliol está en una concentración final de no menos de 10% en peso y no más de 50% en peso de la composición farmacéutica .
14. La composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el poliol comprende polietilenglicol .
15. La composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 11, que además comprende un portador farmacéuticamente aceptable adicional al poliol.
16. El uso de una composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento para tratar la infección de VIH (preferiblemente, infección de VIH-1) .
17. Una composición farmacéutica que contiene el péptido sintético como una unidad de dosis, en donde la composición farmacéutica comprende una formulación acuosa que comprende: (a) un poliol presente como un . portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad no menor de 10% en peso y no mayor de 50% de la composición farmacéutica como una unidad de dosis; y (b) el péptido sintético que comprende un inhibidor de fusión de VIH en una concentración final de la composición farmacéutica de no menos de 100 mg/ml y no más de 250 mg/ml.
18. La composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el poliol comprende polietilenglicol .
19. La composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 17, que además comprende un portador farmacéuticamente aceptable adicional al poliol.
20. El uso de una composición farmacéutica que contiene el péptido sintético de acuerdo con la reivindicación 17, para la preparación de un medicamento para tratar la infección de VIH. (preferiblemente, infección de VIH-1) .