RU2351325C2 - Лечение заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией посредством щелевых контактов - Google Patents
Лечение заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией посредством щелевых контактов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2351325C2 RU2351325C2 RU2004131193/13A RU2004131193A RU2351325C2 RU 2351325 C2 RU2351325 C2 RU 2351325C2 RU 2004131193/13 A RU2004131193/13 A RU 2004131193/13A RU 2004131193 A RU2004131193 A RU 2004131193A RU 2351325 C2 RU2351325 C2 RU 2351325C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cocoa
- clause
- composition
- subject
- flavanol
- Prior art date
Links
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 title abstract description 14
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 title abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 9
- 230000002950 deficient Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000004891 communication Methods 0.000 title description 8
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 claims abstract description 247
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims description 197
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 63
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 57
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims description 42
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical group 0.000 claims description 23
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 20
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 claims description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 108010069241 Connexin 43 Proteins 0.000 claims description 9
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 7
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 7
- 229940119429 cocoa extract Drugs 0.000 claims description 7
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 7
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 6
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 claims description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims 2
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims 2
- 102000001045 Connexin 43 Human genes 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 42
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 abstract 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 abstract 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 66
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 66
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 57
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 54
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 49
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 46
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 46
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 33
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-3',4',5,7-Tetrahydroxy-2,3-trans-flavan-3-ol Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 31
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 31
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 31
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 27
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 27
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 24
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 24
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 23
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 23
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 21
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 21
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 description 13
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 13
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 12
- -1 procyanidins Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 235000019221 dark chocolate Nutrition 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 8
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 8
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 8
- 102100021337 Gap junction alpha-1 protein Human genes 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 7
- 235000019220 whole milk chocolate Nutrition 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 6
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 6
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 6
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 5
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 5
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 5
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 5
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 5
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 5
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 5
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 230000008568 cell cell communication Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 4
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 4
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 4
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 239000003784 tall oil Substances 0.000 description 4
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241000758791 Juglandaceae Species 0.000 description 3
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 3
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 3
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 3
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 2
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 2
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 2
- 241000723382 Corylus Species 0.000 description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 2
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 2
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 2
- 241000283283 Orcinus orca Species 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 2
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 2
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 235000016019 chocolate confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-FBZNIEFRSA-N clionasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-FBZNIEFRSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002116 epicatechin Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 description 1
- 235000007246 (+)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N (-)-catechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 235000007331 (-)-catechin Nutrition 0.000 description 1
- 229930013799 (-)-catechin Natural products 0.000 description 1
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical class OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2'-deoxyguanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 24alpha-methylcholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C)C(C)C)C1(C)CC2 ARYTXMNEANMLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000021411 American diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102100030540 Gap junction alpha-5 protein Human genes 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241001556407 Herrania Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000245026 Scoliopus bigelovii Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWOIPCULUXTNY-UHFFFAOYSA-N Sitosterylacetat Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 PBWOIPCULUXTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLJGJFAVGOXAH-UHFFFAOYSA-N Stigmastanol-acetat Natural products C1CC2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 UOLJGJFAVGOXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219161 Theobroma Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWOIPCULUXTNY-LBKBYZTLSA-N beta-sitosterol 3-O-acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 PBWOIPCULUXTNY-LBKBYZTLSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012467 brownies Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N campestanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 ARYTXMNEANMLMU-ATEDBJNTSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 235000013409 condiments Nutrition 0.000 description 1
- 108010014510 connexin 40 Proteins 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000007882 dietary composition Nutrition 0.000 description 1
- 235000013766 direct food additive Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003278 egg shell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical class COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 235000014168 granola/muesli bars Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 235000019531 indirect food additive Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- RPKCZJYDUKVMGF-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow carbohydrazide dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(NC(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N RPKCZJYDUKVMGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 229940038580 oat bran Drugs 0.000 description 1
- 235000019895 oat fiber Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000010204 pine bark Nutrition 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-GJAZBXDESA-N poriferastan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-GJAZBXDESA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940071440 soy protein isolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G1/00—Cocoa; Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/30—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/32—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G1/48—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing plants or parts thereof, e.g. fruits, seeds, extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
- A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего расстройством познавательной способности, а также к способу улучшения познавательной способности у субъекта, страдающего нейродегенеративным заболеванием. Оба способа предусматривают введение субъекту композиции, которая содержит соединение, выбранное из флаванола какао и его олигомера, которые имеют определенную структуру. Указанные композиции и продукты также можно применять для лечения, профилактики, уменьшения риска или замедления прогрессирования любого состояния, связанного с патологией щелевого контакта между клетками, такого как злокачественная опухоль, сердечная аритмия и другие заболевания, связанные с дефектной коммуникацией между клетками посредством щелевых контактов. 2 н. и 30 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам их применения, содержащим полифенолы, такие как процианидины, например, полифенолы какао, такие как процианидины какао, для лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения встречаемости сердечных аритмий. Настоящее изобретение относится также к композициям и способам их применения, содержащим полифенолы, такие как процианидины, например полифенолы какао, такие как процианидины какао, для лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения прогрессирования нейродегенеративных и других заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией между клетками посредством щелевых контактов, например расстройства познавательной способности.
Предпосылки к созданию изобретения
Полифенолы какао, такие как флаванолы и родственные им олигомеры, как было показано, оказывают благоприятное действие при гипертензии, атеросклерозе и сердечно-сосудистом заболевании. Данные эффекты показаны, например, в международной заявке № PCT/US97/05693, опубликованной как WO97/36497, и в примерах, представленных в данной заявке. Было показано, что полифенолы какао можно использовать для лечения или профилактики состояний, о которых известно, что на них влияет введение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, например аспирина. Однако применение полифенолов какао, а не аспирина, для лечения и профилактики имеет преимущества, поскольку полифенолы какао не имеют побочных эффектов аспирина, таких как желудочное кровотечение.
В настоящее время неожиданно было открыто новое применение полифенолов какао, таких как флаванолы и родственные им олигомеры. Композиции и продукты, описанные в настоящем документе, можно применять для лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения встречаемости сердечных аритмий. Кроме того, указанные композиции и продукты можно применять для лечения, профилактики, уменьшения риска или замедления прогрессирования любого состояния, связанного с патологией щелевого контакта между клетками, такого как злокачественная опухоль, сердечная аритмия и нейродегенеративные и другие заболевания, связанного с дефектной коммуникацией между клетками посредством щелевых контактов.
Краткое описание существа изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, продуктам и способам для лечения, профилактики, уменьшения встречаемости или уменьшения риска сердечной аритмии у млекопитающего, страдающего сердечной аритмией или входящего в группу риска возникновения сердечной аритмии, человека или животного, являющегося объектом ветеринарной практики, такого как лошадь, кошка или собака. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и продуктам для лечения, профилактики, уменьшения риска или замедления прогрессирования любого состояния, связанного с патологией щелевого контакта между клетками, такого как злокачественная опухоль, сердечная аритмия и нейродегенеративные заболевания и расстройство познавательной способности, связанного с дефектной коммуникацией между клетками посредством щелевых контактов.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, такой как пищевой продукт, пищевая добавка, дополнение к диете или лекарственное средство, включающей в себя полифенол какао. Композиция необязательно может содержать L-аргинин и/или агент, понижающий уровень холестерина.
Упакованные продукты, содержащие упомянутые выше композиции и этикетку и/или инструкции по применению, для лечения, профилактики, уменьшения риска или замедления прогрессирования сердечной аритмии, нейродегенеративных заболеваний или любого состояния, связанного с патологией щелевого контакта между клетками, также входят в объем настоящего изобретения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения встречаемости сердечной аритмии у млекопитающего, такого как человек или животное, являющееся объектом ветеринарной практики, путем введения композиции, содержащей полифенол какао, такой как флаванолы какао и/или родственные им олигомеры, млекопитающему, которое в этом нуждается.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, профилактики, уменьшения прогрессирования или уменьшения риска состояния, связанного с патологией щелевого контакта между клетками у млекопитающего, такого как человек или животное, являющееся объектом ветеринарной практики, путем введения композиции, содержащей полифенол какао, такой как флаванолы какао и/или родственные им олигомеры, млекопитающему, которое в этом нуждается. Например, указанное состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание или расстройство познавательной способности, а млекопитающее страдает нейродегенеративным заболеванием или расстройством познавательной способности или входит в группу риска по данным заболеваниям.
Краткое описание рисунков
На фиг.1A-D показан межклеточный щелевой контакт в клетках WB-F344, измеренный посредством исследования с переносом краски люцифер желтый. А: контроль (0,2% ДМСО); B: TPA 10 нМ (90 мин.); С: генистеин 40 мкМ (72 ч); D: (-)-эпикатехин 40 мкМ (72 ч).
На фиг.2A-D представлена полученная методом иммунофлуоресценции картина субклеточного распределения коннексина 43. А: контроль (0,2% ДМСО); B: TPA 10 нМ; С: ТРА 10 нМ плюс (-)-эпикатехин 40 мкМ; D: ТРА 10 нМ плюс генистеин 40 мкМ. Время инкубации для всех видов воздействия составляло 90 мин.
На фиг.3 показано влияние фитостеролов, процианидинов какао и их комбинации на всасывание эпикатехина в плазму крови.
На фиг.4 показано влияние фитостеролов, процианидинов какао и их комбинации на окислительное повреждение ДНК.
На фиг.5 показано влияние фитостеролов, процианидинов какао и их комбинации на окислительное повреждение липидов.
Подробное описание изобретения
Все патенты, патентные заявки и ссылки, процитированные в настоящем документе, включены в него в качестве ссылок. В случае несовпадений приоритет имеет настоящее описание.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей флаванол и/или родственные ему олигомеры, такие как по меньшей мере один флаванол какао и/или родственный ему процианидиновый олигомер, для введения млекопитающему, которое в этом нуждается. Композиция необязательно может содержать агент, понижающий уровень холестерина, например агент, понижающий уровень холестерина, на основе стерола и/или станола, L-аргинин, кальций, калий, магний, антиоксидант, например, витамин Е и витамин С, любой из витаминов группы В, каротиноид, гуаровую камедь или моно- или полиненасыщенную жирную кислоту (например, омега-3 жирную кислоту), витамин D3, ретиналь, ретиноиды, соевый белок и селен. Композиции могут содержать полифенолы из других источников, помимо какао, например, из кожуры арахиса, которые обладают свойствами, сходными со свойствами полифенолов какао, помимо или вместо полифенолов какао.
Используемый в настоящем документе термин «полифенол какао» (СР) относится к полифенольному веществу, такому как флаванолы и родственные им олигомеры, которые имеются в бобах какао или которые экстрагированы из бобов какао или ингредиентов какао. Термин «флаванол» включает мономеры катехин и эпикатехин. Олигомеры катехина и эпикатехина называют процианидинами. Любое упоминание в настоящем документе полифенола какао следует понимать как применимое также к флаванолам какао и процианидину, в комбинации и индивидуально.
Термин «ингредиент какао» относится к материалу, содержащему твердые вещества какао, полученному из лишенных кожуры молотых бобов какао, такому как шоколадный ликер и частично или полностью обезжиренные твердые вещества какао (например, плитка или порошок).
Фраза «агент, понижающий уровень холестерина» означает любое соединение, комбинацию соединений, экстракт или компонент растения, в натуральном виде или после обработки, которые обладают свойством понижать уровни холестерина у млекопитающего при введении в эффективном количестве. В случае, когда указанный агент, понижающий уровень холестерина, представляет собой соединение или комбинацию соединений типа стерола или станола, т.е. включает в себя производные и изомерные формы, агент, понижающий уровень холестерина, называют «агентом, понижающим уровень холестерина, на основе стерола и/или станола». В случае, когда приведенная фраза используется применительно к композиции, например, «черный шоколад, понижающий уровень холестерина», это означает, что композиция обладает свойством понижать уровень холестерина.
Полифенолы какао могут иметь природное происхождение, т.е. могут быть получены из бобов какао, или могут быть получены синтетическим путем. Специалист может выбрать натуральный или синтетический полифенол, основываясь на его доступности или стоимости. Полифенолы какао можно включать в композицию в форме ингредиента какао, содержащего полифенолы какао, например шоколадного ликера, включенного в шоколад, или можно добавлять независимо от ингредиентов какао, например, в виде экстракта, фракции экстракта, выделенного и очищенного отдельного соединения, объединенных фракций экстракта или соединения, полученного синтетическим путем.
Полифенолы какао включают в себя флаванолы какао и их олигомеры. Флаванолы включают в себя (+)-катехин, (-)-эпикатехин и соответствующие им эпимеры (например, (-)-катехин и (+)-эпикатехин) и имеют следующую структуру:
Процианидиновые олигомеры могут иметь приблизительно от 2 до 18, предпочтительно, примерно от 2 до 12, а наиболее предпочтительно, примерно от 2 до 10 мономерных единиц. Например, олигомеры могут представлять собой димеры, тримеры, тетрамеры, пентамеры, гексамеры, гептамеры, октамеры, нонамеры и декамеры. В олигомере мономеры соединяются между собой посредством интерфлавановых связей (4→6) и/или (4→8). Олигомеры, имеющие исключительно (4→8) связи, являются линейными, в то время как наличие по меньшей мере одной (4→6) связи дает разветвленный олигомер. В случае полифенолов кожуры арахиса имеются также такие связи как С2→О→С7.
Таким образом, в композициях и способах согласно изобретению можно использовать полимерное соединение формулы An или его фармацевтически приемлемую соль:
где
n представляет собой целое число от 2 до 18, таким образом, что имеется по меньшей мере одна концевая мономерная единица А и одна или множество дополнительных мономерных единиц;
R представляет собой 3-(α)-ОН, 3-(β)-ОН;
образование связей между соседними мономерами имеет место в положениях, выбранных из группы, состоящей из 4, 6 и 8;
связь дополнительной мономерной единицы в положении 4 имеет альфа- или бета-стереохимию;
X, Y и Z выбраны из группы, состоящей из мономерной единицы А или водорода, с теми условиями, что, как и в случае по меньшей мере одной концевой мономерной единицы, образование связи с ней дополнительной мономерной единицы происходит в положении 4, и, необязательно, Y = Z = водород.
Полифенол какао можно получать экстрагированием из бобов какао, из лишенных кожуры молотых бобов какао или ингредиентов какао, таких как шоколадный ликер, частично обезжиренные твердые вещества какао и/или полностью обезжиренные твердые вещества какао. Предпочтительно, экстракт изготавливают из полностью или частично обезжиренного порошка какао. Можно использовать бобы любого из видов Theobroma, Herrania или их межвидовых или внутривидовых гибридов. Экстракт можно изготавливать из ферментированных, недоферментированных или неферментированных бобов; при этом ферментированные бобы содержат наименьшее количество полифенолов какао, а неферментированные - наибольшее. Выбор бобов можно осуществлять по коэффициенту ферментирования бобов, например, экстракт можно изготавливать из бобов, имеющих коэффициент ферментирования около 275 или менее. Оптимизацию уровня полифенолов в ингредиенте какао и его экстракте посредством манипулирования степенью ферментирования можно осуществлять, как описано в международной заявке № PCT/US97/15893, опубликованной как WO98/09533, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в тех ее частях, которые касаются рассматриваемого вопроса.
Полифенолы какао можно экстрагировать из ингредиентов какао, которые были обработаны традиционными способами обработки какао (описанными, например, в Industrial Chocolate Manufacture and Use, ed. Beckett, S.T., Blackie Acad. & Professional, New York, 1997, в главах 1, 5 и 6), или улучшенным способом обработки, описанным в патенте США № 6015913, выданном Kealey et al., который сохраняет полифенолы (путем предотвращения их разрушения) с ингредиентах какао, в отличие от традиционных способов. В улучшенном способе обработки какао отсутствует традиционный этап обжарки. Таким образом, можно использовать ингредиенты какао, получаемые (а) нагреванием бобов какао в течение периода времени и при температуре, достаточной для удаления кожуры какао, без обжарки лишенных кожуры молотых бобов какао; (b) отвеиванием лишенных кожуры молотых бобов какао от кожуры какао; (с) прессованием на шнековом прессе лишенных кожуры молотых бобов какао и (d) извлечением масла какао и частично обезжиренных твердых веществ какао, которые содержат сохраненные уровни полифенолов какао. Способ сохраняет гораздо более высокий уровень высших процианидиновых олигомеров по сравнению с традиционными способами обработки. Твердые вещества какао, полученные данным способом, могут содержать более 20000 мкг общего количества флаванола и/или процианидинов на грамм нежирных твердых веществ; предпочтительно, более 25000 мкг/г, более предпочтительно, более 28000 мкг/г и, наиболее предпочтительно, более 30000 мкг/г. Для целей настоящего изобретения общие количества флаванола и/или процианидинов определяют, как описано в примере 2.
Полифенолы какао можно экстрагировать из источников, указанных выше, с помощью растворителей, в которых растворяются полифенолы. Подходящие растворители включают в себя воду или органический растворитель, такой как метанол, этанол, ацетон, изопропиловый спирт и этилацетат. Можно использовать также смеси растворителей. В случае, когда в качестве растворителя используют воду, ее можно слегка подкислять, например, уксусной кислотой. Примерами некоторых растворителей являются смеси воды и органического растворителя, например, водный метанол, этанол или ацетон. Водные органические растворители могут содержать, например, приблизительно от 50% до 95% органического растворителя. Так, можно использовать приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80% и приблизительно 90% органического растворителя в воде. Растворитель может также содержать малое количество кислоты, такой как уксусная кислота, например, в количестве приблизительно от 0,5% до 1,0%. Состав экстрактов, т.е. представительство (т.е. профиль олигомеров) и количество процианидиновых олигомеров, будет зависеть от выбора растворителей. Например, водный экстракт содержит главным образом мономеры, этилацетатный экстракт содержит мономеры и низшие олигомеры, главным образом димеры и тримеры, а водный метаноловый, этаноловый или ацетоновый экстракт содержит мономеры и ряд высших олигомеров. Один из растворителей для экстрагирования мономера, а также высших процианидиновых олигомеров представляет собой приблизительно 70% ацетон. Однако любой экстракт, содержащий полифенолы, является пригодным для настоящего изобретения. Способы экстрагирования полифенолов какао известны специалистам и описаны, например, в патенте США № 5554645, выданном Romanczyk et al., и в международной заявке № PCT/US97/05693, опубликованной как WO97/36497. Так, в одном варианте осуществления изобретения экстракт какао получают путем измельчения бобов какао до порошка какао, обезжириванием порошка, экстрагированием полифенолов какао и очистки экстракта. Порошок какао можно получать лиофильной сушкой бобов и мякоти какао, удалением мякоти и шелухи из лиофилизированных бобов какао и размалыванием лишенных шелухи бобов.
Экстракт полифенолов какао можно очищать, например, удаляя кофеин и/или теобромин и дополнительно очищая гельпроникающей хроматографией и/или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Гельпроникающую хроматографию (например, на Sephadex LH-20) можно использовать для обогащения экстракта высшими процианидиновыми олигомерами. Например, можно не собирать элюат, содержащий мономеры и низшие олигомеры, до тех пор, пока целевой олигомер (олигомеры) не начнет элюироваться с колонки. Пример подобного экстракта известен специалистам и описан в примере 5 международной заявки № PCT/US97/05693, опубликованной как WO97/36497, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в тех ее частях, которые касаются рассматриваемого вопроса. Используя препаративную ВЭЖХ, например, ВЭЖХ с нормальной фазой, экстракт можно фракционировать, например, на мономерную и олигомерную фракции, содержащие по меньшей мере 50 мас.% мономера или специфического олигомера (олигомеров). В случае, когда конкретная фракция содержит мономеры или любой из низших олигомеров (например, фракцию димеров, тримеров или тетрамеров), фракция содержит приблизительно от 90 до 95 мас.% фракции конкретного олигомера. Желаемые фракции можно объединить после разделения, чтобы получить комбинацию олигомеров выбора, например олигомеров 3-10 или 5-10. Специалист может манипулировать условиями хроматографии для достижения желаемого профиля процианидинов с точки зрения руководства данного описания, общих знаний в данной области и, например, идей патента США № 5554645, выданном Romanczyk et al., и международной заявки № PCT/US97/05693, опубликованной как WO97/36497.
Мономерная фракция обычно содержит смесь мономеров эпикатехина и катехина, а олигомерная фракция обычно содержит смесь димеров (во фракции димеров), тримеров (во фракции тримеров), тетрамеров (во фракции тетрамеров) и т.п. Смеси мономеров и олигомеров встречаются в выделенных фракциях, поскольку какао содержит более одного типа каждого из изомеров, димеров и т.п. Олигомерная вариабельность наблюдается как результат наличия двух мономеров, эпикатехина и катехина, которые являются строительными блоками процианидинов, а также химической связью, соединяющей мономеры в олигомере. Так, димеры какао представляют собой, главным образом, В2 и В5, каждый из которых содержит два мономера эпикатехина. Отдельные мономеры и олигомеры можно получить с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, например, с использованием колонки С18.
Полифенол какао можно использовать в композициях согласно изобретению в форме экстракта какао, например экстракта, полученного с использованием растворителя, фракции какао, выделенных соединений, или в форме ингредиента какао или шоколада, содержащих эффективное количество флаванолов и/или процианидинов какао. Ингредиенты какао можно изготавливать с помощью традиционных технологий переработки какао, но предпочтительно с помощью способа, описанного в патенте США № 6015913, выданном Kealey et al. Альтернативно, для повышения уровня полифенолов какао можно использовать шоколадный ликер и твердые вещества какао, изготовленные из бобов какао, имеющих коэффициент ферментирования около 275 или менее. Указанные ингредиенты имеют содержание полифенолов какао, превышающее то, которое может быть получено с использованием традиционных способов обработки какао (например, с обжаркой) и полностью ферментированных бобов. Шоколад можно изготавливать с помощью обычных технологий из ингредиентов, описанных выше, или с помощью улучшенного процесса для сохранения полифенолов какао во время изготовления шоколада, как описано в международной заявке № PCT/US99/05414, опубликованной как WO99/45788, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в тех ее частях, которые касаются рассматриваемого вопроса. Шоколад, изготовленный с помощью по меньшей мере одного из следующих нетрадиционных процессов, называется в настоящем документе «шоколад, имеющий сохраненное количество полифенолов какао»: (i) изготовление ингредиентов какао из недоферментированных или неферментированных бобов какао; (ii) сохранение полифенолов какао во время процесса изготовления ингредиентов какао и (iii) сохранение полифенолов какао во время процесса изготовления шоколада.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат по меньшей мере один олигомер, такой, например, как димер. Указанные композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один мономер или комбинацию мономеров, например катехина и эпикатехина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения изготавливают и используют также композиции, содержащие комбинацию мономеров, катехина и эпикатехина, например, в форме мономерной фракции, выделенной из какао.
Синтетические процианидины также можно использовать и изготавливать с помощью способов, известных специалистам, и как описано в международной заявке № PCT/US98/21392, опубликованной как WO99/19319, включенной в настоящий документ в качестве ссылки в тех ее частях, которые касаются рассматриваемого вопроса. Также могут быть пригодны производные полифенолов какао. Указанные производные включают в себя галлатированные мономеры и олигомеры, гликозилированные мономеры и олигомеры и их смеси, метаболиты процианидиновых мономеров и олигомеров, такие как сульфатированные, глюкуронидированные и метилированные формы, и продукты ферментативного расщепления процианидинов, произведенные в результате метаболизма микрофлоры толстого кишечника или метаболизма организма млекопитающего. Производные могут происходить из натуральных источников или могут быть изготовлены синтетическим путем.
Композиция необязательно может включать в себя агент, понижающий уровень холестерина. Можно использовать любой агент, понижающий уровень холестерина, независимо от механизма его действия. Подходящие агенты могут действовать путем уменьшения всасывания холестерина с желчью млекопитающего или путем уменьшения синтеза холестерина. Примерами подходящих агентов являются фитостеролы, фитостанолы и их производные и изомеры, соевый белок, растворимые волокна, например, бета-глюкан, например, из овса и psyllium, орехи, масло из рисовых отрубей, каждый из которых является особенно пригодным для использования в пищевых продуктах, в добавочных диетических композициях и пищевых добавках. Можно использовать также известные лекарственные средства, понижающие уровень холестерина; они являются менее предпочтительными для использования в пищевых продуктах и композициях пищевых добавок, но могут быть использованы в лекарственных средствах. Для специалиста будет очевидно, что выбор агента, понижающего уровень холестерина, зависит от планируемого носителя для доставки (например, в пищевом продукте, в дополнении к диете, в лекарственном средстве) и способа введения. Так, агент, который уменьшает всасывание холестерина с желчью, не будет предпочтительным для внутривенного введения. Подобно этому, если носителем для доставки является продукт питания, агент, понижающий уровень холестерина, который имеет сильный лекарственный вкус или запах, может быть нежелательным.
Фитостеролы представляют собой стеролы растительного происхождения, которые не растворяются в воде и имеют молекулярную массу и структуру, аналогичную холестерину. Фитостеролы уменьшают всасывание холестерина с желчью (как эндогенного холестерина, так и холестерина, поступающего с пищей), а также уровни холестерина в сыворотке крови (общего и ЛНП), но сами не всасываются. Идентифицировано более сорока растительных стеролов, однако в наибольших количествах в растениях содержатся бета-ситостерол, кампестерол и стигмастерол. Другими примерами полезных стеролов являются брассикастерол, десмостерол, халиностерол, пориферастерол и клионастерол. Можно использовать отдельные стеролы или смеси стеролов, выделенные из источников природного происхождения или полученные синтетическим путем, а также их изомеры и производные. Особенно полезными являются насыщенные производные стеролов, известные как станолы, в которых все углерод-углеродные связи в кольцах являются насыщенными. Подходящие станолы имеют 28 или 29 атомов углерода и включают бета-ситостанол, клионастанол, 22,23-дигидробрассикастанол и кампестанол. Фитостеролы могут иметь форму твердого вещества (например, порошок, гранулы) или жидкости (например, масла).
Стеролы и станолы обнаружены в нескольких растительных материалах, как описано, например, в международной заявке № РСТ/ЕР96/02344. Примерами источников стеролов/станолов являются сосновая кора, соевое масло, талловое масло, экстракт побегов бамбука (описанный в международной заявке № PCT/US98/12556, опубликованной как WO98/57545), кожура и масло какао и масло из рисовых отрубей. Талловое масло, побочный продукт целлюлозно-бумажной промышленности, является хорошим источником станола, т.е. бета-станола.
Растительный стерол можно получать из натуральных источников, таких как растительные масла, отстой растительных масел, дистилляты растительных масел и другие источники из растительных масел, такие как талловое масло, с помощью относительно простых и недорогих способов. Например, получение препарата стеролов из отстоя растительных масел с использованием растворителей, таких как метанол, описано в патенте США № 4420427, выданном Hamunen. Станолы обнаруживают в природе в малых количествах, но их легко получить из стеролов путем гидрогенизации стеролов любым из нескольких способов, известных специалистам. В случае, когда исходный стероловый материал получен из растительного материала, он содержит смесь нескольких различных стеролов; таким образом, после гидрогенизации полученный станол также будет представлять собой смесь различных станолов. Смеси являются пригодными для применения согласно изобретению. Однако также можно гидрогенизировать чистые препараты конкретных стеролов, чтобы получить чистые станолы, которые также можно использовать.
Масло какао, экстрагированное из кожуры какао, представляет собой хороший источник фитостеролов. Фитостеролы какао представляют собой смесь свободных и связанных стеролов; причем свободные стеролы составляют приблизительно до 90% имеющихся фитостеролов. Фитостеролы включают в себя кампестерол, β-ситостерол и стигмастерол, циклоартеноил, 24-метиленциклоартеноил, а также малые количества других фитостеролов. Связанные фитостеролы включают в себя эфиры фитостеролов с жирными кислотами или ферулатные производные фитостеролов. Масло какао также содержит токолы, которые включают в себя токоферолы (которые обладают антиоксидантными свойствами) и токотриенолы (которые могут обладать свойством понижать уровни холестерина). Масло какао получают способом, включающим в себя следующие стадии: (i) размалывание кожуры какао; (ii) экстрагирование размолотой кожуры какао растворителем для фитостеролов; (iii) удаление растворителя и (iv) получения масла какао. Кожура какао, побочный продукт обжарки бобов какао, может быть получен из высушенных ферментированных бобов какао, измельченных бобов какао, обжаренных бобов какао и, предпочтительно, из высушенных неферментированных бобов, которые содержат наибольшее общее количество стеролов. Предпочтительные бобы какао получают из Theobroma cacao. Предпочтительными растворителями являются петролейный эфир, гексан, пентан и этиловый эфир. Растворитель можно удалять путем вакуумной перегонки. В одном варианте осуществления лиофилизированную кожуру измельчают до тонкого порошка на мельнице Tekmar (Cincinatti, OH), и размолотую массу экстрагируют в течение ночи подвергнутым повторной перегонке петролейным эфиром (т.кип. 38-39,6°С) на аппарате Soxtec (Fisher Scientific, Springfield, NJ). На следующее утро растворитель тщательно удаляют медленным выпариванием под потоком азота, и полученный экстракт хранят при -40°С. Фитостеролы затем можно очищать с помощью препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографии.
Можно использовать также эстерифицированные формы стеролов и станолов. Эстерификация делает стеролы/станолы более растворимыми в жирах и маслах, что может, в некоторых случаях, способствовать включению в пищевые продукты и другие средства доставки в организм. Например, стеролы можно эстерифицировать сложными эфирами жирных кислот. Примеры указанных эстерифицированных стеролов включают в себя ацетат ситостерола, олеат ситостерола и олеат стигмастерола. Сложные эфиры станолов можно получать способами, известными специалистам, и, например, как описано в патенте США № 6031118, выданном van Amerongen et al., в патенте США № 5892068, выданном Higgins, в патенте США № 5502045, выданном Miettenen et al., и в международной заявке № PCT/CA99/00655 (опубликованной как WO00/04887). В одном варианте осуществления пригодные сложные эфиры станолов получают эстерификацией по меньшей мере одного стерола сложным эфиром жирных кислот С2-С22, как описано в патенте США № 5958913, выданном Miettenen et al. Для повышения растворимости стеролов/станолов после введения млекопитающему можно использовать другие способы, известные специалистам. Один подобный способ описан в патенте США № 5932562, выданном Ostlund, в котором стерол/станол смешивают с лецитином, чтобы получить растворимый в воде порошок.
Стеролы/станолы можно добавлять в композицию в форме порошка путем смешивания с остальными ингредиентами. В случае пищевой композиции стеролы/станолы, а также другие агенты, понижающие уровень холестерина, удобно добавлять на стадии смешивания. Во время изготовления шоколада, понижающего уровень холестерина, например, стеролы/станолы можно добавлять в сухую смесь, содержащую сахар, в плавящееся масло, в молотые бобы какао перед размалыванием или в расплавленный шоколад, что менее предпочтительно. Для облегчения смешивания стеролы/станолы можно сначала растворить в солюбилизирующем агенте, таком как жир, растительное масло, моноглицериды, диглицериды, триглицериды, токоферолы и их смеси. Эффективными носителями для изготовления суспензий и эмульсий стеролов/станолов в воде являются вода, спирт, полиол, другие пищевые соединения, например, шоколадный ликер, в котором стеролы/станолы по меньшей мере частично растворимы, и их смеси.
Соевый белок можно добавлять в композицию в любой известной форме, например, она может представлять собой изолят соевого белка, концентрат соевого белка, текстурированный соевый белок или соевую муку, хлопья и муку грубого помола. Цельное зерно или его фрагмент также можно использовать, как описано, например, в примере 5. Различные формы соевого белка хорошо известны специалистам и имеются в продаже. Его свойства и способы получения описаны, например, в Soy Protein and Human Nutrition, Wilcke et al., eds., Acad. Press, NY, 1979. Соевый белок можно использовать в комбинации с любым агентом, понижающим уровень холестерина, на основе стерола и/или станола.
Растворимые растительные волокна, например, бета-глюкан, способны уменьшать содержание холестерина в плазме крови. Волокна для применения согласно изобретению можно получать из любого источника бета-глюкана, предпочтительно, из зерен овса и овсяных отрубей. Волокна можно изготавливать и добавлять в композиции в соответствии со способами, известными специалистам. Они особенно подходят для композиций, доставляемых перорально, таких как пищевые продукты и дополнение к диете. Бета-глюкан и другие растворимые растительные волокна можно использовать в комбинации с любым агентом, понижающим уровень холестерина, на основе стерола и/или станола.
Композиция согласно изобретению может также содержать L-аргинин, который может содержаться в композиции согласно изобретению в различных формах, например, в форме очищенного соединения, экстракта из содержащего L-аргинин растения или в форме ингредиента семян/орехов, например, ореховой муки или цельного семени/ореха. Можно использовать любой источник L-аригинина, синтетический или натуральный. Предпочтительными источниками L-аргинина являются соевые бобы и ядра орехов, такие как арахис, грецкие орехи, миндаль и фундук. Можно использовать обезжиренные и частично обезжиренные ядра орехов. Последние могут быть размолоты и могут называться ореховой мукой.
Композиция может также содержать кальций, калий, магний, антиоксидант, такой как витамин Е и витамин С, любой из витаминов группы В, каротиноид, гуаровую камедь или моно- или полиненасыщенную жирную кислоту (например, омега-3 жирную кислоту), которые можно получать в соответствии со способами, известными специалистам. Моно- или полиненасыщенные жирные кислоты можно использовать в форме оливкового масла, рыбьего жира или ореха. Примерами орехов, подходящих для данного использования, являются арахис, миндаль и грецкие орехи.
Композиция согласно изобретению является пригодной в качестве продукта питания, пищевой добавки, дополнения к диете или лекарственного средства. Композиции могут содержать носитель, разбавитель или наполнитель. В зависимости от планируемого использования, носитель, разбавитель или наполнитель можно выбирать таким образом, что он будет подходящим для использования человеком или животным, для пищевого продукта, добавки, дополнения или фармацевтического использования.
Используемый в настоящем документе термин «пища» относится к материалу, состоящему главным образом из белка, углевода и/или жира, который используется организмом для поддержания роста, восстановительных процессов и процессов жизнедеятельности, а также в качестве источника энергии. Пищевые продукты могут также содержать дополнительные вещества, такие как минералы, витамины и приправы. См. словарь Merriam-Webster Collegiate Dictionary, 10-е издание, 1993 г. Термин «пища» включает в себя напиток, адаптированный для потребления человеком или животным. Используемый в настоящем документе термин «пищевая добавка» определен FDA в 21 C.F.R. 170.3(e)(1) и включает в себя прямые и непрямые добавки. Используемый в настоящем документе термин «лекарственное средство» представляет собой медицинское лекарственное средство. См. словарь Merriam-Webster Collegiate Dictionary, 10-е издание, 1993 г. Лекарственное средство также может называться медикаментом. Используемый в настоящем документе термин «дополнение к диете» представляет собой продукт (не являющийся табаком), который предназначен для дополнения рациона и несет или содержит один или более следующих ингредиентов диеты: витамин, минерал, траву или другой растительный материал, аминокислоту, питательное вещество для использования человеком с целью дополнения рациона путем увеличения общего ежедневного приема, или концентрат, метаболит, составную часть, экстракт или комбинацию указанных ингредиентов.
Любая обычная пища, включая любой напиток, которая была улучшена присутствием полифенола какао или его производного, например, метилированных соединений или продуктов метаболического распада, и, необязательно, в комбинации с агентом, понижающим уровень холестерина, L-аргинином, кальцием, калием, магнием, антиоксидантом, таким как витамин Е и витамин С, любым из витаминов группы В, каротиноидом, гуаровой камедью и/или моно- или полиненасыщенной жирной кислотой (например, омега-3), находится в пределах объема настоящего изобретения.
Улучшение достигается (i) добавлением полифенола какао или его производного к пище, которая не содержит полифенол какао, или (ii) в случае, когда пища традиционно может содержать полифенолы какао, такая, например, как шоколад, повышением уровня полифенола по сравнению с тем уровнем, который имеется в пище, приготовленной традиционным способом. Повышение может достигаться добавлением дополнительного количества полифенолов какао, например, в форме экстракта, фракции или выделенного из них и очищенного соединения; добавлением полифенола какао в комбинации с другим ингредиентом, содержащим полифенол (например, кожуры орехов); манипулированием обработкой ингредиентов какао и отбором бобов какао, как описано выше, для сохранения полифенола какао в ингредиенте какао, используемом для производства пищевого продукта; или манипуляциями в процессе изготовления шоколада, как описано выше. Таким образом, пищевые продукты (включая напитки) содержат «повышенный уровень полифенолов» (включая процианидины какао) по сравнению со схожими обычными пищевыми продуктами (включая напитки). Пример шоколада, имеющего повышенный уровень полифенола, наблюдается, когда производитель шоколада добавляет экстракт какао, содержащий полифенолы какао, к своему ранее продававшемуся продукту. Пищевые продукты также могут называться «пищевыми продуктами с высоким содержанием полифенола какао», т.е. они содержат более высокие уровни полифенола, чем их традиционные двойники.
Пищевые продукты, содержащие полифенолы какао и, необязательно, по меньшей мере один агент, понижающий уровень холестерина (например, агент, понижающий уровень холестерина, на основе стерола и/или станола), L-аргинин, кальций, калий, магний, антиоксидант, такой как витамин Е и витамин С, любой из витаминов группы В, каротиноид, гуаровую камедь или моно- или полиненасыщенную жирную кислоту (например, омега-3), можно адаптировать для использования в медицине или ветеринарии, и включают корма для домашних животных. Пищевой продукт может не являться кондитерским изделием, однако, предпочтительным понижающим уровень холестерина пищевым продуктом является кондитерское изделие, такое как шоколад, отвечающий стандарту идентичности (SOI), или шоколад, не отвечающий SOI, такой как молочный, сладкий и полусладкий шоколад, включая черный шоколад, шоколад с низким содержанием жира и конфеты, которые могут иметь шоколадное покрытие. Другие примеры включают выпечку (например, шоколадные пирожные с орехами, печеные закуски, печенье, бисквит), приправы, плитку granola, ирис, заменители пищи, пастообразные продукты, сиропы, порошкообразные смеси для изготовления напитков, напитки со вкусом и запахом какао или шоколада, пудинги, рисовые лепешки, рисовую смесь, острые соусы и т.п. Если желательно, пищевые продукты могут иметь вкус и запах шоколада или какао. Пищевые продукты, которые содержат L-аригинин, помимо полифенола какао и агента, понижающего уровень холестерина, предпочтительно представляют собой шоколад и кондитерские плитки, такие как плитки granola, содержащие орехи, например, арахис, грецкие орехи, миндаль и фундук. Следует отметить, что добавление орехов с кожурой к пищевым продуктам, описанным в настоящем документе, также может увеличивать общее содержание полифенолов, поскольку, например, кожура арахиса содержит приблизительно 17% флаванолов и процианидинов, а кожура миндаля содержит приблизительно 30% флаванолов и процианидинов. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кожуру орехов добавляют в нугу шоколадной конфеты, содержащей агент, понижающий уровень холестерина.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нешоколадный пищевой продукт содержит по меньшей мере приблизительно от 5 микрограммов/г до 10 мг/г и, например, по меньшей мере 5 микрограммов/г пищевого продукта, предпочтительно, по меньшей мере 10 микрограммов/г, более предпочтительно, по меньшей мере 100 микрограммов/г флаванолов какао и/или процианидиновых олигомеров. Если желательно, нешоколадные пищевые продукты могут содержать гораздо более высокие уровни процианидинов какао, чем те, которые имеются в шоколадных пищевых продуктах, описанных ниже.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения шоколадные кондитерские изделия содержат эффективное количество флаванола и/или процианидина какао для лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения встречаемости сердечной аритмии или, в целом, любого состояния, связанного с патологией щелевого контакта между клетками, такого, например, как нейродегенеративное заболевание. Шоколадное кондитерское изделие может представлять собой молочный или черный шоколад. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения шоколад включает по меньшей мере 3600 микрограммов, предпочтительно по меньшей мере 4000 микрограммов, предпочтительно по меньшей мере 4500 микрограммов, более предпочтительно по меньшей мере 5000 микрограммов, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5500 микрограммов флаванолов и/или процианидинов какао на каждый грамм шоколада, на основе общего количества нежирных твердых веществ какао в продукте. В другие вариантах осуществления настоящего изобретения шоколад включает в себя по меньшей мере 6000 микрограммов, предпочтительно по меньшей мере 6500 микрограммов, более предпочтительно по меньшей мере 7000 микрограммов, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 8000 микрограммов процианидинов какао на грамм, и еще более предпочтительно 10000 микрограммов/г, на основе общего количества нежирных твердых веществ какао в продукте.
Кондитерское изделие из молочного шоколада может содержать по меньшей мере 1000 микрограммов, предпочтительно по меньшей мере 1250 микрограммов, более предпочтительно по меньшей мере 1500 микрограммов, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 2000 микрограммов флаванолов и/или процианидинов какао на каждый грамм молочного шоколада, на основе общего количества нежирных твердых веществ какао в продукте из молочного шоколада. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения молочный шоколад содержит по меньшей мере 2500 микрограммов, предпочтительно по меньшей мере 3000 микрограммов, более предпочтительно по меньшей мере 4000 микрограммов, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5000 микрограммов флаванолов и/или процианидинов какао на грамм молочного шоколада, на основе общего количества нежирных твердых веществ какао в продукте из молочного шоколада.
Количество L-аргинина в пищевых продуктах может варьироваться. Обычно какао содержит от 1 до 1,1 грамма L-аргинина на 100 граммов частично обезжиренных твердых веществ какао. Оно может варьировать от 0,8 до 1,5 на 100 граммов какао. Шоколадные пищевые продукты согласно изобретению содержат L-аргинин в количестве, превышающем то количество, которое имеется в натуральных ингредиентах какао. Зная количество ингредиентов какао и L-аргинина, использованное в пищевом продукте, специалист может легко определить общее количество L-аргинина в конечном продукте. Пищевой продукт обычно будет содержать по меньшей мере 5 микрограммов/г, предпочтительно по меньшей мере 30 микрограммов/г или по меньшей мере 60 микрограммов/г, еще более предпочтительно по меньшей мере 200 микрограммов/г пищевого продукта.
В случае, когда в пищевом продукте используется агент, понижающий уровень холестерина, его количество будет зависеть от типа использующегося агента и может определяться специалистом на основании данного описания, особенно на основании суточных доз, указанных ниже, и известного уровня знаний в данной области. Пищевая композиция, например, может содержать приблизительно от 0,5 до 10 г на 45 г порции, предпочтительно примерно от 1,5 до 5 г на 45 г порции, наиболее предпочтительно от 2 до 4,5 г на 45 г порции, стеролов/станолов. Что касается соевого белка и растворимого волокна из овса, FDA указывает минимальные количества для пищевых продуктов, которые способны принести пользу здоровью. Согласно FDA, порция пищевого продукта, содержащего бета-глюкан, должна содержать по меньшей мере 0,75 г, а порция пищевого продукта, содержащего соевый белок, должна содержать по меньшей мере 6,25 г соевого белка. Указанные величины можно также использовать как руководство по определению количества указанных агентов, понижающих уровень холестерина, в пище.
Эффективное суточное количество флаванолов и/или процианидинов какао может быть обеспечено в одной порции. Так, кондитерское изделие (например, шоколад) может содержать по меньшей мере приблизительно 100 мг на порцию (например, 150-200, 200-400 мг на порцию) процианидинов какао. В случае, когда в композицию включен агент, понижающий уровень холестерина, можно добавить по меньшей мере 1,5 (например, 1,5-4,5 г) на порцию стерола/станола.
Лекарственные средства, содержащие флаванолы и/или процианидины какао, необязательно в комбинации с агентом, понижающим уровень холестерина, и/или L-аргинином, можно вводить различными путями, такими как пероральный, сублингвальный, трансбуккальный, назальный, ректальный, внутривенный, парентеральный и местный. Специалист будет способен определить подходящий агент, понижающий уровень холестерина, в зависимости от способа введения. Таким образом, лекарственные формы, адаптированные для каждого типа введения, входят в объем настоящего изобретения и включают в себя твердые, жидкие и полутвердые лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, порошки или гранулы в массе и в дозированном виде, эмульсии, суспензии, пасты, кремы, гели, пенки иди желе. Лекарственные формы с замедленным высвобождением также входят в объем настоящего изобретения и могут быть изготовлены, как описано в патентах США № 5024843, 5091190, 5082668, 4612008 и 4327725, включенных в настоящий документ в качестве ссылок в тех их частях, которые касаются рассматриваемого вопроса. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители или наполнители хорошо известны специалистам и могут быть легко определены специалистом. Таблетка, например, может включать эффективное количество композиции, содержащей полифенол какао, и, необязательно, носитель, такой как сорбит, лактоза, целлюлоза или двухкальциевый фосфат.
Дополнение к диете, содержащее флаванол и/или процианидин какао, и, необязательно, по меньшей мере один агент, понижающий уровень холестерина, и/или L-аргинин, может быть изготовлено способами, известными специалистам, и может включать в себя, например, питательное вещество, двухкальциевый фосфат, стеарат магния, нитрат кальция, витамины и минералы.
Также в объем настоящего изобретения входит упаковка, включающая в себя композицию согласно изобретению (например, пищевой продукт, дополнение к диете, лекарственное средство) и этикетку, указывающую наличие или повышенное содержание флаванола и/или процианидина какао и/или его производного, или инструкцию по применению композиции для лечения, профилактики, уменьшения встречаемости или уменьшения риска сердечной аритмии или любого состояния, связанного с патологией щелевого контакта между клетками, такого как нейродегенеративное заболевание. Необязательно, этикетка может указывать содержание агента, понижающего уровень холестерина, и/или L-аргинина, благоприятные свойства комбинации полифенола (полифенолов), агента (агентов), понижающего уровень холестерина и, необязательно L-аргинина. Упаковка может содержать композицию и инструкцию по применению для лечения, профилактики, уменьшения риска, замедления прогрессирования или уменьшения встречаемости сердечной аритмии или любого состояния, связанного с патологией/дефектом щелевого контакта между клетками, такого как нейродегенеративное заболевание или злокачественная опухоль.
Используемый в настоящем документе термин «лечение» означает улучшение существующего медицинского состояния, например, сердечной аритмии, или связанных с ним симптомов. Термин «профилактика» означает уменьшение риска, связанного с развитием заболевания, включая уменьшение вероятности появления заболевания. Предотвращение или профилактику можно осуществлять у индивидуума, известного по риску развития заболевания, или в популяции в целом для поддержания хорошего состояния здоровья, например, для уменьшения риска аритмии. Указанные способы можно использовать у людей или животных, являющихся объектами ветеринарной практики, таких как собака, кошка и лошадь.
Способы включают в себя введение млекопитающему, предпочтительно человеку или животному, являющемуся объектом ветеринарной практики, в течение эффективного периода времени (например, для индуцирования синтеза коннексина de novo) количества композиции, включающей в себя флаванол и/или родственный ему олигомер, такой как флаванол какао и/или родственный ему олигомер, необязательно, в комбинации с агентом, понижающим уровень холестерина, L-аргинином, антиоксидантом (например, витамином Е, витамином С); флаванол и/или родственный ему олигомер присутствует в количестве, эффективном для лечения, профилактики или уменьшения встречаемости сердечной аритмии или любого состояния, связанного с патологией/дефектами щелевого контакта между клетками, например, нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера). Помимо этого, лечение расстройств познавательной способности, которые связаны с коннексином, например, коннексином 40 и/или 43, также входит в объем настоящего изобретения. Так, можно лечить или улучшать функции, связанные с коннексином. Примерами расстройств познавательной способности, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, являются краткосрочная память и депрессия. Можно использовать также другие полифенолы, такие как полифенолы, выделенные из кожуры арахиса.
Таким образом, следующее применение входит в объем настоящего изобретения. Применение флаванола какао и/или его олигомера для изготовления лекарственного средства, пищевого продукта, нутрицевтика или дополнения к диете для применения для лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения прогрессирования заболевания, связанного с дефектной коммуникацией между клетками посредством щелевых контактов, у человека или животного, являющегося объектом ветеринарной практики.
Следующие применения представляют собой некоторые варианты осуществления настоящего изобретения. Применение флаванола какао и/или его олигомера для изготовления лекарственного средства, пищевого продукта, нутрицевтика или дополнения к диете для применения для лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения встречаемости сердечных аритмий у человека или животного, являющегося объектом ветеринарной практики. Применение флаванола какао и/или его олигомера для изготовления лекарственного средства, пищевого продукта, нутрицевтика или дополнения к диете для применения для лечения, профилактики, уменьшения риска или уменьшения прогрессирования расстройства познавательной способности у человека или животного, являющегося объектом ветеринарной практики.
В композициях и применениях согласно изобретению можно использовать полимерное соединение формулы An или его фармацевтически приемлемую соль:
где n представляет собой целое число от 2 до 18, таким образом, что имеется по меньшей мере одна концевая мономерная единица А и одна или множество дополнительных мономерных единиц;
R представляет собой 3-(α)-ОН, 3-(β)-ОН;
образование связей между соседними мономерами имеет место в положениях, выбранных из группы, состоящей из 4, 6 и 8;
связь дополнительной мономерной единицы в положении 4 имеет альфа- или бета-стереохимию;
X, Y и Z выбраны из группы, состоящей из мономерной единицы А или водорода, с теми условиями, что, как и в случае по меньшей мере одной концевой мономерной единицы, образование связи с ней дополнительной мономерной единицы происходит в положении 4, и, необязательно, Y = Z = водород.
Эффективное количество может определить специалист, руководствуясь указаниями, представленными в настоящем документе. Например, эффективное количество может быть таким, чтобы можно было достигать физиологически адекватной концентрации в организме млекопитающего. Указанная физиологически адекватная концентрация может составлять по меньшей мере 20 наномоль (нМ), предпочтительно по меньшей мере примерно 100 нМ и более предпочтительно по меньшей мере примерно 500 нМ. В одном варианте осуществления настоящего изобретения достигается концентрация в крови млекопитающего по меньшей мере приблизительно один микромоль.
Способы могут дополнительно включать в себя определение эффективности лечения, например, путем изучения сердечных сокращений, такого как использование электрокардиограммы (ЭКГ), амбулаторных мониторов, холтеровских мониторов, транстелефонных мониторов (необязательно, с циклом памяти), теста на стресс, эхокардиограммы, катетеризации сердца, электрофизиологического исследования и ортостатической пробы.
Композицию можно вводить здоровому млекопитающему в профилактических целях или млекопитающему, которое нуждается в лечении или имеет по меньшей мере один из факторов риска, связанных с сердечной аритмией. Любой индивид, имеющий по меньшей мере один из факторов риска, связанных с сердечной аритмией, является субъектом для введения композиций, описанных в настоящем документе. Индивиды, имеющие в семейном анамнезе сердечную аритмию, гипертензию, ишемическую болезнь сердца, сердечный приступ, нарушения функции щитовидной железы, а также курящие, принимающие алкоголь, кофеин или незаконные вещества (например, кокаин), или индивиды, восстанавливающиеся после операции на сердце, являются чувствительными индивидами, которые нуждаются в лечении, описанном в настоящем документе. Другие популяции млекопитающих, у которых есть склонность к проявлению сосудистых проблем, будут определяться специалистами.
Животным, являющимся объектами ветеринарной практики, таким как собаки, кошки или лошади, можно вводить описанные выше композиции для лечения, профилактики или уменьшения встречаемости сердечной аритмии.
Эффективное количество для лечения, профилактики, уменьшения риска и/или уменьшения встречаемости сердечной аритмии может определить специалист, руководствуясь указаниями, представленными в настоящем документе и общими знаниями в данной области. Флаванолы какао и/или родственные им олигомеры можно вводить в дозе примерно от 50 мг в день до 1000 мг в день, предпочтительно примерно от 100-150 мг в день до 900 мг в день и наиболее предпочтительно примерно от 300 мг в день до 500 мг в день. Однако учитывая, что флаванолы какао не являются токсичными, можно использовать количества, превышающие указанные выше.
Для того, чтобы получить дополнительно эффект понижения уровня холестерина, используя стеролы/станолы, следует вводить их больше, чем обычно имеется в среднем рационе индивида, не являющегося вегетарианцем. Человек, имеющий обычный для Северной Америки рацион, потребляет примерно 200-400 мг в день. Таким образом, в случае, когда для понижения уровней холестерина используется фитостерол, такой как ситостерол, следует вводить примерно по меньшей мере 1 г в день, предпочтительно по меньшей мере примерно 3 г в день. Предпочтительно используют дозу по меньшей мере примерно от 1 г в день, предпочтительно по меньшей мере примерно от 4,5 г в день до 20 г в день. Однако количество будет варьировать в зависимости от способности фитостерола понижать уровни холестерина, таким образом, что если используется более эффективный ситостанол, эффективное количество будет составлять всего приблизительно от одного до трех г в день. Количества можно определять с использованием аналитической процедуры, описанной у Roger et al., J. Amer. Oil Chem. Soc. 70(30) 1993 и в Carpenter et al., J. Amer. Oil Chem. Soc. 71(8) 1994. Соевый белок можно вводить, например, в дозе по меньшей мере приблизительно 25 г в день. Дополнительные указания можно найти в Recommended Daily Allowances, 9-е изд., National Res. Council/ National Acad. Sci., Washington, D.C. Растворимое волокно можно вводить, например, в дозе по меньшей мере приблизительно 3 г в день.
L-аргинин, если он используется в композициях и лечении, можно вводить в дозе примерно от 2 г в день до 50 г в день, предпочтительно примерно от 3 г в день до 10 г в день и наиболее предпочтительно примерно от 6 г в день до 8 г в день. В данном случае также, учитывая, что L-аргинин встречается в пищевых продуктах в естественных условиях, можно использовать количества, превышающие указанные выше. Полифенолы обычно можно вводить в количествах, известных специалистам. При определении эффективного количества также можно учитывать повышенное всасывание в присутствии стеролов/станолов.
Лечение/профилактическое лечение можно продолжать как схему, т.е. в течение эффективного периода времени, например, ежедневно, ежемесячно, два раза в месяц, два раза в год, ежегодно или, в соответствии с некоторыми другими схемами, в течение другого периода времени, определяемого практикующим врачом как необходимое. Введение может продолжаться по меньшей мере в течение периода времени, которое требуется для индуцирования синтеза коннексина. Предпочтительно композицию вводят ежедневно, наиболее предпочтительно два или три раза в день, например утром и вечером, для поддержания уровней эффективных соединений в организме млекопитающего. Для получения наиболее благоприятных результатов композицию можно вводить в течение по меньшей мере приблизительно от 30 до 60 дней. Указанные схемы можно периодически повторять.
Изобретение далее описано в следующих неограничивающих примерах.
Примеры
Пример 1: Влияние флаванола/процианидина какао на коммуникацию клеток посредством щелевых контактов
Культура клеток
Эпителиальные клетки печени крысы WB-F344 (любезно предоставленные д-ром Trosko, East Lansing, MI) выращивали на модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), снабженной 10% сывороткой плода коровы (FCS), 2 мМ L-глутамином и пенициллином/стрептомицином, на 35 мм пластиковых чашках. Клетки инкубировали при 37°С в увлаженной атмосфере с содержанием 5% СО2. Образовавшие сплошной слой клетки инкубировали в DMEM (без FCS) в течение 24 ч, чтобы понизить исходный уровень межклеточного соединения. (-)-эпикатехин, генистеин (Sigma) или ТРА растворяли в ДМСО и добавляли к среде; контроли получали только ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в среде составляла 0,2%. Димер эпикатехина получали, как описано в статье Adamson et al. (“HPLC Method for the Quantification of Procyanidins in Cocoa and Chocolate Samples and Correlation to Total Antioxidant Capacity” J. Ag. Food Chem., Vol. 7:10, 4184-4188), включенной в настоящий документ в качестве ссылки в той ее части, которая касается рассматриваемого вопроса.
Исследование коммуникации посредством щелевых контактов
На клетки воздействовали (-)-эпикатехином (от 4 до 40 мкМ) и генистеином (40 мкМ) в течение 24 и 72 ч и определяли GJIC. Для экспериментов с ТРА инкубация составляла 90 мин для ТРА (1, 5, 10 нМ), ТРА (1, 5, 10 нМ) плюс эпикатехин (40 мкМ) и ТРА (1, 5, 10 нМ) плюс генистеин (40 мкМ); в качестве контроля использовали DMSO (0,2%). GJIC измеряли с помощью микроинъекции флуоресцентной краски люцифер желтый СН (10% в 0,33 М LiCl) в выбранные клетки посредством микроманипулятора и системы микроинжектора (Eppendorf). Спустя одну минуту после инъекции подсчитывали количество флуоресцентных клеток вокруг единственной клетки, которая была нагружена краской. В каждой чашке инъецировали по десять отдельных клеток, и подсчитывали среднее количество флуоресцирующих соседних клеток. Снимки делали с помощью аксиовертированного флуоресцентного микроскопа Цейсса, соединенного с камерой CCD (ORCA II, Hamamatsu).
Анализ методом вестерн-блоттинга:
Для получения клеточного лизата эпителиальные клетки печени крысы WB-F344 промывали PBS (2,7 мМ KCl, 1,5 мМ KH2PO4, 137 мМ NaCl, 10 мМ Na2HPO4; рН 7,4) и обрабатывали два раза лизирующим буфером SDS-PAGE (125 мМ Tris, 4% SDS, 20% глицерин, 100 мМ дитиотреитол, 0,2% бромфеноловый синий; рН 6,8). После ультразвуковой обработки лизаты нагревали в течение 5 мин при 95°С и подвергали электрофорезу в SDS-полиакриламидном геле (10% (масс./об.) акриламид). Гели подвергали блоттингу с использованием мембран из поливинилидендифторида (PVDF). Иммунологический анализ выполняли с использованием поликлонального кроличьего анти-Сх43 антитела (Zymed) в качестве первичного антитела и козий антикроличий IgG (Dianova) в качестве вторичного антитела.
Иммунохимия
Для иммунохимического анализа клетки WB-F344 выращивали на полной среде с FCS на покровных стеклах в 35 мм пластиковых чашках, пока не достигалось их 90% сливной рост. Клетки инкубировали 90 мин с 1, 5 или 10 нМ ТРА, 40 мкМ (-)-эпикатехина или 49 мкМ генистеина или комбинацией 40 мкМ (-)-эпикатехина и (1, 5, 10 нМ) ТРА или 40 мкМ генистеина и (1, 5, 10 нМ) ТРА; в качестве контроля использовали ДМСО (0,2%). После обработки клетки промывали PBS и фиксировали метанолом в течение 10 мин при -20°С. После промывания PBS неспецифичные сайты связывания блокировали 3% нормальной козьей сывороткой (NGS) в PBS, содержавшем 0,3% (об./об.) Triton-X-100 в течение 45 мин при комнатной температуре. Клетки инкубировали с поликлональным анти-Сх 43 антителом (Zymed); разбавляли 1:1500 в PBS с 1% (об./об.) NGS в течение ночи при 4°С. Клетки промывали PBS и инкубировали с козьим антикроличьим IgG (H+L) вторичным антителом, сопряженным с Alexa 546 (Molecular Probes; разбавлено до 1:800 в PBS) в течение 45 мин при 37°С. После промывания и заливки делали снимки с помощью аксиовертированного флуоресцентного микроскопа Цейсса, соединенного с камерой CCD (ORCA II, Hamamatsu).
Результаты
Генистеин влияет на GJIC (межклеточные коммуникации посредством щелевых контактов) в культуре клеток при уровнях свыше 10 мкМ [Zhang YW, Morita I, Nishida M, Murota SI. Involvement of tyrosine kinase in the hypoxia/reoxygenation-induced gap junctional intercellular communication abnormality in cultured human umbilical vein endothelial cells. J. Cell Physiol. 1999; 180:305-13].
В настоящем исследовании воздействие на эпителиальные клетки печени крысы WB-F344 генистеином или (-)-эпикатехином (40 мкМ) приводило к стимуляции GJIC, которая зависела от времени инкубации. После 24 ч воздействия стимуляция GJIC генистеином и (-)-эпикатехином соответственно в 2,1 и 1,5 раза превышала контрольную. После инкубирования в течение 72 ч возрастание было в 2,9 раза больше контрольного для генистеина и в 2,1 раза - для (-)-эпикатехина. На контроли воздействовали только ДМСО (0,2%); исходная коммуникация составляла 13,4±1,0 клеток при 24 ч и 12,1±1,3 клеток при 72 ч. На фиг.1 показаны типичные примеры измерения коммуникации при анализе переноса краски; контроль (фиг.1А), ингибирование с использованием ТРА (10 нМ) через 90 мин (фиг.1В), стимуляция генистеином (фиг.1С) или (-)-эпикатехином (фиг.1D) при 40 мкМ через 72 часа воздействия.
Оба флавоноида не оказывали значимого влияния на GJIC после 90 мин инкубирования. По мере возрастания уровней (-)-эпикатехина в культуре клеток (от 4 до 40 мкМ), количество сообщающихся клеток увеличивалось (таблица 1). В клетках, обработанных самой низкой концентрацией (4 мкМ), коммуникация все еще в 1,6 раза превышала контроль с растворителем. Димерная форма эпикатехина, испытанная на уровне 20 мкМ, стимулировала GJIC приблизительно в такой же степени, как и мономер на уровне 40 мкМ.
Таблица 1: Влияние (-)-эпикатехина и генистеина на GJIC клеток печени крысы WB-F344
Клетки подвергали воздействию различных концентраций (-)-эпикатехина (4-40 мкМ). Генистеин изучали в концентрации 40 мкМ. Коммуникацию определяли через 72 ч инкубирования. Значение GJIC представлено как количество сообщающихся клеток, определенное анализом переноса краски, и как % от контроля. На контроли воздействовали ДМСО (0,2%); исходная коммуникация составляла 12,1±1,3 клеток и принималась за 100%. Данные представлены как среднее ±СО по 3 независимым экспериментам.
Соединение | Количество сообщающихся клеток | % от контроля | |
Контроль | (0,2% ДМСО) | 12,1±1,3 | 100±11 |
(-)-эпикатехин | 4 мкМ 10 мкМ 40 мкМ |
18,1±2,2* 20,1±6,8* 24,2±3,1* |
156±18* 173±56* 209±26* |
Димер эпикатехина | 20 мкМ | 23,4±3,1* | 202±26* |
Генистеин | 40 мкМ | 35,4±2,4* | 293±20* |
*: достоверно отличается от контроля (p<0,001) |
ТРА влияет на GJIC посредством модификации белка Сх43. Поскольку Сх43 представляет собой главный белок щелевого контакта между клетками WB344, заявители изучили влияние ТРА на GJIC в присутствии (-)-эпикатехина и генистеина (таблица 2). Когда клетки подвергали воздействию ТРА в отдельности в течение 90 мин, межклеточная коммуникация полностью разрушалась при уровнях 5 и 10 нМ (фиг.1В); GJIC уменьшалась приблизительно на 40%, когда использовали 1 нМ ТРА. При использовании 0,1 нМ ТРА эффекта не наблюдалось. Во всех экспериментах жизнеспособность клеток не подверглась изменениям. Инкубирование клеток с ТРА в течение 72 ч не оказывало действия на GJIC; количество сообщающихся клеток было сравнимо с контролем, т.е. через 90 мин наблюдалось полное восстановление потерь.
Таблица 2: Ингибирующее влияние ТРА на GJIC; противодействие (-)-эпикатехином и генистеином
Клетки подвергали воздействию различных уровней ТРА и комбинаций различных количеств ТРА с 40 мкМ (-)-эпикатехином или 40 мкМ генистеином. GJIC представлена как % от контроля. На контроли воздействовали ДМСО (0,2%); исходная коммуникация составляла 18,6±2,9 клеток и принималась за 100%. Данные представлены как среднее ±СО по 3 независимым экспериментам.
ТРА (нМ) | ТРА (% от контроля) | ТРА плюс (-)-эпикатехин 40 мкМ (% от контроля) |
ТРА плюс генистеин 40 мкМ (% от контроля) |
0,1 | 94±14 | 95±14 | н.и. |
1 | 55±19 | 95±19* | 90±23* |
5 | 0 | 61±15* | 83±18* |
10 | 0 | 50±16* | 72±17* |
*: достоверно отличается от обработки ТРА (p<0,001) среднее значение ±СО (n=3) н.и. = не измерено |
Полной потере GJIC благодаря ТРА через 90 мин (5 и 10 нМ) частично противодействовало совместное инкубирование ТРА с 40 мкМ (-)-эпикатехином или генистеином. Генистеин был незначительно эффективнее (-)-эпикатехина. Оба соединения восстанавливали GJIC до исходных уровней при использовании с 1 нМ ТРА.
Параллельно изучали распределение белка Сх43 внутри клеток с помощью окрашивания с использованием иммунной метки (фиг.2). Типичный контроль показан на фиг.2А. Клетки образуют сплошной слой, а коннексиновые белки локализованы на плазматической мембране. Небольшой белковый сигнал также выявляется в цитоплазме. После обработки ТРА в течение 90 мин (10 нМ) сигнал связанного с мембраной Сх43 резко уменьшился (фиг.2В); участки аккумулированного белка Сх43 более не выявляются. Когда в культуре клеток присутствовал (-)-эпикатехин (фиг.2С) или генистеин (фиг.2D), эффект ТРА был ослаблен. Белок Сх43 выявлялся в мембране в виде кластерных структур, сравнимых с контролем (фиг.2А). Сходные противодействующие эффекты (-)-эпикатехина и генистеина были установлены при использовании ТРА в концентрации 1 и 5 нМ.
Пример 2: Определение флаванолов/процианидинов
Количество процианидинов определяли следующим образом: сложный стандарт изготавливали с использованием коммерчески доступного (-)-эпикатехина и димеров через декамеры, полученные в чистом состоянии, способами, описанными у Hammerstone, J.F. et al., J. Ag. Food Chem.; 1999; 47 (10) 490-496; Lazarus, S.A. et al., J. Ag. Food Chem.; 1999; 47 (9); 3693-3701 и Adamson, G.E. et al., J. Ag. Food Chem.; 1999; 47 (10) 4184-4188. Стандартные маточные растворы с использованием указанных соединений анализировали способом ВЭЖХ с нормальной фазой, описанным в цитировавшемся ранее источнике Adamson, с выявлением флуоресценции на волнах возбуждения и эмиссии соответственно 276 нм и 316 нм. Пики группировали и их площади суммировали, чтобы учесть вклад всех изомеров любого одного класса олигомеров, и строили калибровочные кривые с использованием квадратного соответствия. Мономеры и олигомеры меньшей величины имели почти линейные графики, что согласуется с предварительным использованием линейной регрессии для построения калибровочных кривых на основе мономера и на основе димера.
Указанные калибровочные кривые затем использовали для расчета уровней процианидинов в образцах, изготовленных следующим образом: сначала образец какао или шоколада (приблизительно 8 граммов) обезжиривали с использованием трех экстракций гексаном (по 45 мл каждая). Затем один грамм обезжиренного материала экстрагировали 5 мл смеси ацетон/вода/уксусная кислота (70:29,5:0,5 об./об.). Затем определяли количество процианидинов в обезжиренном материале путем сравнения данных ВЭЖХ образцов с калибровочными кривыми, полученными, как описано выше (где использовались очищенные олигомеры). Процентную долю жира в образцах (величиной в один грамм для шоколада и в половину грамма для ликеров) определяли с помощью стандартной методики Association of Official Analytical Chemists (официальная методика АОАС 920.177). Затем рассчитывали общее количество процианидинов в оригинальном образце (с жиром). Калибровку осуществляли перед каждым анализом образца, чтобы нивелировать различия между колонками.
Пример 3: Эффект употребления внутрь процианидинов какао, фитостеролов и их комбинации
Результаты данного эксперимента показывают влияние употребления в пищу комбинации неэстерифицированных фитостеролов и фитостанолов, полученных из таллового масла («фитостерол») и порошка какао (CPd), содержащего приблизительно 70 мг/г процианидинов какао, (1) на показатели окислительного стресса и повреждения и (2) на уровни холестерина, а также синергический эффект комбинированного введения фитостеролов и процианидинов какао.
Корм из очищенной яичной скорлупы с добавлением фитостеролов (2 мас.%) и/или CPd (0, 0,5, 1, 2 мас.%) использовали для кормления самцов крыс в течение 2 недель. Крысы были разделены на восемь групп (по три крысы в группе) и получали 20-25 г в день контрольного корма и экспериментальных рационов, согласно следующему описанию:
Рацион +2% фитостерола (440 мг в день) | Рацион - фитостерол | ||
Группа 1 | 0% CPd (0,0 мг/день) | Группа 5 | 0% CPd (0,0 мг/день) |
Группа 2 | 0,5% CPd (110 мг/день) | Группа 6 | 0,5% CPd (110 мг/день) |
Группа 3 | 1% CPd (220 мг/день) | Группа 7 | 1% CPd (220 мг/день) |
Группа 4 | 2% CPd (440 мг/день) | Группа 8 | 2% CPd (440 мг/день) |
Воду животные получали без ограничений, а потребление определяли путем взвешивания остатков корма и рассыпанного корма, собранного под кормушками. Потребление корма определяли ежедневно, а массу тела животных - через день.
Определяли параметры окислительного повреждения/стресса, уровни холестерина и всасывания эпикатехина в плазму крови.
TBARS плазмы измеряли с использованием модификации способа, описанного Yagi (Biochem. Med. 15:212-6, 1976). Сто мкл цельной крови добавляли к одному мл физиологического раствора и центрифугировали при 1700 g в течение 15 минут. Надосадочную жидкость собирали и замораживали при -70°С до проведения анализа. Липиды выделяли путем осаждения с использованием системы фосфовольфрамовая кислота/серная кислота. Липидная фракция затем взаимодействовала с тиобарбитуровой кислотой, а полученные аддукты определяли флуорометрически, с использованием 1,1',3,3'-тетраэтоксипропана в качестве стандарта. Результаты выражали в наномолях MDA на миллилитр плазмы и как функцию от концентрации полиненасыщенных жирных кислот в плазме.
8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин (8OH2'dG) определяли следующим образом. Ядерную ДНК выделяли с помощью набора Wako DNA Extractor WB (Wako Chemical USA, Inc., Richmond, VA). Ткань (100-250 мг) или клетки (106 клеток) гомогенизировали в лизисном буфере из набора и центрифугировали при 10 000 g в течение 20 секунд при 4°С. Осадок после центрифугирования обрабатывали лизисным буфером, и полученный осадок растворяли в ферментном реакционном растворе из набора. Добавляли РНКазу до конечной концентрации 20 мкг/мл, и образец инкубировали при 50°С в течение 10 минут. Добавляли раствор протеиназы из набора, и инкубирование при 50°С продолжали еще в течение часа. Образец центрифугировали при 10000 g в течение пяти минут при комнатной температуре, и надосадочную жидкость обрабатывали раствором NaI и изопропанолом из набора для выделения ДНК. Осадок собирали при 10000 g в течение 10 минут при комнатной температуре и промывали растворами А и В из набора. Конечный осадок сушили на воздухе в течение короткого периода времени и ресуспендировали в 200 мкл смеси 0,1 мМ десферил/20 мМ ацетат Na, рН 4,8. Ферментативное расщепление и анализ ДНК выполняли согласно методике Shigenaga et al. (Methods Enzymol. 234:16-33, 1994) с некоторыми модификациями. Кратко, ДНК расщепляли до нуклеотид-5'-монофосфатов путем инкубирования с нуклеазой Р1 в конечной концентрации 0,1 мг/мл в течение 15 минут при 65°С. рН корригировали с помощью 1 М Tris-HCl, рН 8,5, и использовали щелочную фосфатазу из кишечника теленка для дальнейшего ферментативного расщепления образца до нуклеотидов (один час, 37°С). рН образца корригировали с помощью 3 М буфера ацетата натрия, рН 5,1, и для предотвращения опосредованного металлом окисления добавляли 0,1 мМ ЭДТА/0,1 мМ десферил. Образец пропускали через фильтр с отсекающей величиной молекулярной массы 30 000 и помещали в инъекционный флакон для ВЭЖХ. Образцы анализировали не позднее 48 часов после изготовления, чтобы избежать артефактов. Для анализа образцы инъецировали в колонку ВЭЖХ Hewlett Packard 1100, оборудованную электрохимическим детектором (ESA, Coulochem II). Разделение производили на колонке Supelcosil LC-18-DB (150×4,6 мм, размер частиц 3 микрона) с использованием мобильной фазы 100 мМ буфера ацетата Na, рН 5.2, с 5% метанолом, изократно, при скорости потока 1,0 мг/мин. OH8dG выявляли при 450 мВ с использованием электрохимического обнаружения, и 2'-дезоксигуанозин (dG) выявляли на 248 нм с использованием УФ-обнаружения. Уровни OH8dG выражали относительно количества dG в образцах.
Всасывание эпикатехина измеряли, как описано у Rein et al., J. of Nutr., 2000, 130 (8S), 2109S-2114S.
Результаты
Результаты свидетельствуют о неожиданных преимуществах комбинированного введения фитостеролов и полифенолов.
Согласно фиг.3 количество всосавшегося эпикатехина возрастало дозозависимым образом. Неожиданно было установлено, что введение фитостеролов усиливает всасывание эпикатехина, таким образом, что, например, при использовании рациона CPd с 2 мас.% уровни эпикатехина в плазме увеличивались приблизительно на 30% по сравнению со сравнимым рационом без фитостеролов. Следовательно, фитостерол увеличивал биодоступность эпикатехина.
Согласно фиг.4 CPd ингибировал окислительное повреждение ДНК дозозависимым образом. Неожиданно было установлено, что при более высоких дозах CPd (2 мас.%) наблюдалось неожиданное уменьшение окислительного повреждения ДНК, что указывает на синергическое действие фитостеролов и CPd по предотвращению окислительного повреждения ДНК.
Согласно фиг.5 кормление рационом, содержащим фитостеролы, неожиданно вызвало более выраженный окислительный стресс, чем при кормлении контрольным рационом, т.е. прием фитостерола с пищей (без процианидинов какао), который рекомендовался ранее, до даты регистрации настоящей заявки, обострял окислительный стресс. Скармливание процианидинов какао вызывало реверсию или смягчало указанное негативное действие фитостеролов.
Также измеряли общее содержание холестерина в плазме - результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3 Общий холестерин плазмы |
||
Количество образцов | Средняя величина | |
2% стерол | 3 | 84000 |
2% стерол + 0,5% какао | 2 | 84500 |
2% стерол + 1% какао | 3 | 82000 |
2% стерол + 2% какао | 3 | 80000 |
Без стеролов + без какао | 3 | 88333 |
0,5% какао | 3 | 82667 |
1% какао | 3 | 87000 |
2% какао | 3 | 81667 |
Согласно таблице 3, как ожидалось, фитостеролы уменьшали уровни холестерина. Неожиданно, однако, было установлено, что когда фитостеролы вводили вместе с CPd, уровни холестерина уменьшались еще в большей степени, дозозависимым образом. Например, средний уровень общего холестерина у трех крыс, получавших рацион, содержавший фитостерол, составлял 84 мг/дл. Дополнение данного рациона 2 мас.% CPd приводило к дополнительному снижению общего холестерина до 80 мг/дл, что указывает на синергический эффект двух соединений. Крысы, получавшие контрольный рацион, имели средний уровень холестерина 88,3 мг/дл.
Пример 4: Пищевые композиции, содержащие агенты, понижающие уровень холестерина, в комбинации с какао или шоколадом, содержащим процианидины какао
Изготавливали черный шоколад, жевательный ирис и плитки granola, содержавшие агенты, понижающие уровень холестерина.
Жевательный ирис изготавливали из ингредиентов, показанных в таблице 4, путем предварительного смешивания сахара и какао и смешивания полученной смеси с карамелью. Свободные фитостеролы (в натуральном виде или измельченные) добавляли к смеси сахара и какао.
Таблица 4 Жевательный ирис, содержащий фитостерол |
||||
Пределы % в составе | % в составе | Фитостеролы | Процианидины какао | |
Карамель | 55-65 | 63 | ||
Какао | 20-30 | 22 | ||
Сахар | 5-10 | 7,4 | ||
Фитостеролы | 5-12 | 7,5 | ||
Всего в 100 г | 7,5 | 550 | ||
Всего в 45 г порции | 3,375 | 248 |
Черный шоколад, содержащий свободный стерол, изготавливали с использованием коммерчески доступного черного шоколада (Dove черного от компании Mars Inc.). Для облегчения смешивания с расплавленным шоколадом и для того, чтобы избежать неблагоприятного воздействия на текстуру шоколада, гранулированные формы растительного стерола/станола размалывали с помощью Universal Muche M20, производства IKA, в течение 30-60 секунд, перемешивали и размалывали еще в течение 30 секунд до получения частиц, сравнимых по размеру с частицами шоколада. Черный шоколад расплавляли и добавляли стерол при медленном перемешивании для равномерного распределения частиц стерола. Полученная композиция представлена в таблице 5.
Таблица 5 Черный шоколад, содержащий фитостерол |
||||
Пределы % в составе | % в составе | Фитостеролы | Процианидины какао | |
Черный шоколад | 88-95 | 92,5 | ||
Фитостеролы | 5-12 | 7,5 | ||
Всего в 100 г | 7,5 | 361 | ||
Всего в 45 г порции | 3,375 | 162 |
Плитки granola, содержащие овсяное волокно, понижающее уровень холестерина, изготавливали из ингредиентов, перечисленных в таблицах 6 и 7. Связывающий сироп изготавливали, расплавляя пальмоядровое масло до температуры 45°С, и держали при данной температуре до использования. Кукурузный сироп, глицерин, порошок какао, желтый сахар, соль, лецитин и пропилгаллат объединяли и добавляли пальмоядровое масло. Смесь держали в тепле. Для изготовления granola воздушный овес или сою (от компании Sovex Food, Collegedale, TN) смешивали с кусочками шоколада и в смесь выливали теплый связующий сироп, изготовленный, как описано выше. Из смеси granola затем изготавливали пластины, присыпали смесью 10X сахара (62%), порошка какао (33%) и корицы (5%) и нарезали на кусочки. Порошок какао, использованный в смеси, изготавливали согласно способу, описанному в патенте США № 6015913, выданном Kealey et al.
Таблица 6 Плитка granola с шоколадом и овсом |
||||
Пределы % в составе | % в составе | Овес | Процианидины какао | |
Кукурузный сироп 63 DE | 20-30 | 24,0 | ||
Пальмоядровое масло | 0,4 | 3,2 | ||
Глицерин | 2-3 | 2,4 | ||
Порошок какао | 1-5 | 1,7 | ||
Желтый гранулированный сахар | 1-2 | 1,3 | ||
Соль | 0,2-0,5 | 0,3 | ||
Лецитин | 0,1-0,5 | 0,1 | ||
Пропилгаллат | 0,01-0,05 | 0,01 | ||
Овес | 20-35 | 30 | ||
Сахар | 0-20 | 11 | ||
Растительное масло | 0-10 | 6 | ||
Кусочки полусладкого шоколада | 10-30 | 20 | ||
Всего в 100 г | 30 | 150 | ||
Всего в 45 г порции | 13,5 | 68 |
Таблица 7 Плитка granola с шоколадом и соевым белком |
||||
Пределы % в составе | % в составе | Овес | Процианидины какао | |
Кукурузный сироп 63 DE | 20-30 | 24,0 | ||
Пальмоядровое масло | 0-4 | 3,2 | ||
Глицерин | 2-3 | 2,4 | ||
Порошок какао | 1-5 | 1,7 | ||
Желтый гранулированный сахар | 1-2 | 1,3 | ||
Соль | 0,2-0,5 | 0,3 | ||
Лецитин | 0,1-0,5 | 0,1 | ||
Пропилгаллат | 0,01-0,05 | 0,01 | ||
Кусочки сои | 50-60 | 52 | ||
Кусочки полусладкого шоколада | 10-30 | 15 | ||
Всего в 100 г | 20 | 125 | ||
Всего в 45 г порции | 9 | 56 |
Claims (32)
1. Способ лечения субъекта, страдающего расстройством познавательной способности, предусматривающий введение субъекту композиции, которая содержит соединение, выбранное из флаванола какао и его олигомера, где флаванол какао имеет следующую структуру:
а олигомер представляет собой соединение формулы An или его фармацевтически приемлемую соль
где n является целым числом от 2 до 18, таким образом, что имеется по меньшей мере одна концевая мономерная единица А и одна или множество дополнительных мономерных единиц;
R представляет собой 3-(α)-ОН, 3-(β)-ОН;
образование связей между соседними мономерами имеет место в положениях, выбранных из группы, состоящей из 4, 6 и 8;
связь дополнительной мономерной единицы в положении 4 имеет альфа- или бета-стереохимию;
X, Y и Z выбраны из группы, состоящей из мономерной единицы А или водорода, с теми условиями, что, как и в случае по меньшей мере одной концевой мономерной единицы, образование связи с ней дополнительной мономерной единицы происходит в положении 4, и, необязательно, Y = Z = водород.
а олигомер представляет собой соединение формулы An или его фармацевтически приемлемую соль
где n является целым числом от 2 до 18, таким образом, что имеется по меньшей мере одна концевая мономерная единица А и одна или множество дополнительных мономерных единиц;
R представляет собой 3-(α)-ОН, 3-(β)-ОН;
образование связей между соседними мономерами имеет место в положениях, выбранных из группы, состоящей из 4, 6 и 8;
связь дополнительной мономерной единицы в положении 4 имеет альфа- или бета-стереохимию;
X, Y и Z выбраны из группы, состоящей из мономерной единицы А или водорода, с теми условиями, что, как и в случае по меньшей мере одной концевой мономерной единицы, образование связи с ней дополнительной мономерной единицы происходит в положении 4, и, необязательно, Y = Z = водород.
2. Способ по п.1, где флаванол какао является эпикатехином.
3. Способ по п.1, где n в формуле An принимает значения от 2 до 12.
4. Способ по п.1, где n в формуле An принимает значения от 2 до 10.
5. Способ по п.1, где n в формуле An равно 2.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мономеры в формуле An соединяются друг с другом посредством интерфлавановых связей (4→6) и/или (4→8).
7. Способ по п.1, где композиция представляет собой пищевой продукт.
8. Способ по п.1, где субъектом является человек.
9. Способ по п.1, где субъектом является животное, являющееся объектом ветеринарной практики.
10. Способ по п.7, где пищевым продуктом является кондитерское изделие.
11. Способ по п.1, где композиция представляет собой корм для домашних животных.
12. Способ по п.1, где композиция представляет собой лекарственное средство.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один из следующих компонентов: кальций, калий, магний, витамин Е, витамин С, любой из витаминов группы В, каротиноид, гуаровую камедь или моно- или полиненасыщенную жирную кислоту.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где флаванол какао и/или его олигомер находится в форме ингредиента какао, экстракта какао или фракции экстракта какао, содержащего по меньшей мере один флаванол или его олигомер.
15. Способ улучшения познавательной способности у субъекта, страдающего нейродегенеративным заболеванием, предусматривающий введение субъекту композиции, которая содержит соединение, выбранное из флаванола какао и его олигомера, где флаванол какао имеет следующую структуру:
а олигомер представляет собой соединение формулы An или его фармацевтически приемлемую соль
где n является целым числом от 2 до 18, таким образом, что имеется по меньшей мере одна концевая мономерная единица А и одна или множество дополнительных мономерных единиц;
R представляет собой 3-(α)-ОН, 3-(β)-ОН;
образование связей между соседними мономерами имеет место в положениях, выбранных из группы, состоящей из 4, 6 и 8;
связь дополнительной мономерной единицы в положении 4 имеет альфа- или бета-стереохимию;
X, Y и Z выбраны из группы, состоящей из мономерной единицы А или водорода, с теми условиями, что, как и в случае по меньшей мере одной концевой мономерной единицы, образование связи с ней дополнительной мономерной единицы происходит в положении 4, и, необязательно, Y = Z = водород.
а олигомер представляет собой соединение формулы An или его фармацевтически приемлемую соль
где n является целым числом от 2 до 18, таким образом, что имеется по меньшей мере одна концевая мономерная единица А и одна или множество дополнительных мономерных единиц;
R представляет собой 3-(α)-ОН, 3-(β)-ОН;
образование связей между соседними мономерами имеет место в положениях, выбранных из группы, состоящей из 4, 6 и 8;
связь дополнительной мономерной единицы в положении 4 имеет альфа- или бета-стереохимию;
X, Y и Z выбраны из группы, состоящей из мономерной единицы А или водорода, с теми условиями, что, как и в случае по меньшей мере одной концевой мономерной единицы, образование связи с ней дополнительной мономерной единицы происходит в положении 4, и, необязательно, Y = Z = водород.
16. Способ по п.15, где флаванол какао является эпикатехином.
17. Способ по п.15, где n в формуле An принимает значения от 2 до 12.
18. Способ по п.15, где n в формуле An принимает значения от 2 до 10.
19. Способ по п.15, где n в формуле An равно 2.
20. Способ по любому из предшествующих пунктов, где мономеры в формуле An соединяются друг с другом посредством интерфлавановых связей (4→6) и/или (4→8).
21. Способ по п.15, где композиция представляет собой пищевой продукт.
22. Способ по п.15, где субъектом является человек.
23. Способ по п.15, где субъектом является животное, являющееся объектом ветеринарной практики.
24. Способ по п.21, где пищевым продуктом является кондитерское изделие.
25. Способ по п.15, где композиция представляет собой корм для домашних животных.
26. Способ по п.15, где композиция представляет собой лекарственное средство.
27. Способ по любому из пп.15-26, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один из следующих компонентов: кальций, калий, магний, витамин Е, витамин С, любой из витаминов группы В, каротиноид, гуаровую камедь или моно- или полиненасыщенную жирную кислоту.
28. Способ по любому из пп.15-27, где флаванол какао и/или его олигомер находится в форме ингредиента какао, экстракта какао или фракции экстракта какао, содержащего по меньшей мере один флаванол или его олигомер.
29. Способ по п.15, где познавательная способность связана с коннексином 43.
30. Способ по п.15, где субъектом является человек, нуждающийся в улучшении функции краткосрочной памяти.
31. Способ по п.15, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера.
32. Способ по п.15, где нейродегенеративным заболеванием является болезнь Паркинсона.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36636302P | 2002-03-21 | 2002-03-21 | |
US60/366,363 | 2002-03-21 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008147550/14A Division RU2008147550A (ru) | 2002-03-21 | 2008-12-02 | Лечение заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией посредством щелевых контактов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004131193A RU2004131193A (ru) | 2005-04-10 |
RU2351325C2 true RU2351325C2 (ru) | 2009-04-10 |
Family
ID=28454790
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004131193/13A RU2351325C2 (ru) | 2002-03-21 | 2003-03-21 | Лечение заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией посредством щелевых контактов |
RU2008147550/14A RU2008147550A (ru) | 2002-03-21 | 2008-12-02 | Лечение заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией посредством щелевых контактов |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008147550/14A RU2008147550A (ru) | 2002-03-21 | 2008-12-02 | Лечение заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией посредством щелевых контактов |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7514107B2 (ru) |
EP (1) | EP1494691B1 (ru) |
JP (2) | JP2005526780A (ru) |
CN (1) | CN100522157C (ru) |
AU (2) | AU2003230718B2 (ru) |
CA (1) | CA2479555C (ru) |
IL (2) | IL164095A0 (ru) |
RU (2) | RU2351325C2 (ru) |
WO (1) | WO2003079998A2 (ru) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8507018B2 (en) * | 1998-03-12 | 2013-08-13 | Mars, Incorporated | Products containing polyphenol(s) and L-arginine and methods of use thereof |
US6733815B2 (en) * | 1999-04-16 | 2004-05-11 | Cargill, Incorporated | Food ingredient containing wheat gluten, soy grits and soy flour |
US20040022916A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Atwell William Alan | Particulate-based ingredient delivery system |
US7514107B2 (en) * | 2002-03-21 | 2009-04-07 | Mars, Incorporated | Treatment of diseases involving defective gap junctional communication |
US7320997B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-01-22 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
US7521584B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-21 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
US7763649B2 (en) | 2002-07-29 | 2010-07-27 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
US20050148517A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-07-07 | Lockwood Samuel F. | Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression |
US20050143475A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-06-30 | Lockwood Samuel F. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury |
US7723327B2 (en) | 2002-07-29 | 2010-05-25 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
US7375133B2 (en) | 2002-07-29 | 2008-05-20 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
US7345091B2 (en) | 2002-07-29 | 2008-03-18 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
US20050004235A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-06 | Lockwood Samuel Fournier | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease |
EP2392562B1 (en) * | 2002-07-29 | 2018-03-07 | Cardax Pharma, Inc. | Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease |
US20040131749A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-07-08 | Archer-Daniels-Midland Company | Phytochemicals from edible bean process streams |
US7763588B2 (en) * | 2003-06-13 | 2010-07-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for increasing cognitive function and neurogenesis |
EP1516625A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-23 | Institut Pasteur | Uses of neuronal channels-forming pannexins for therapy and diagnosis in mammals |
EP1750723A1 (en) * | 2004-04-14 | 2007-02-14 | Hawaii Biotech, Inc. | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation |
US20060058269A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-03-16 | Lockwood Samuel F | Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation |
BRPI0517122A (pt) * | 2004-12-08 | 2008-09-30 | Unilever Nv | composição, seu uso e método para a melhora da concentração do foco mental e/ou da disposição |
PL1728434T3 (pl) * | 2005-05-31 | 2009-05-29 | Kraft Foods R & D Inc | Sposób wytwarzania kompozycji wzbogaconej w polifenol na drodze ekstrakcji łupin kakao |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
ES2281270B1 (es) * | 2005-11-30 | 2008-07-01 | La Morella Nuts, S.A. | Alimento funcional con efectos positivos en la prevencion de enfermedades cardiovasculares. |
US20070207188A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-09-06 | Miller Debra L | Cocoa products and methods of treating cardiovascular conditions with sugar-free cocoa |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
EP2034989A4 (en) * | 2006-06-15 | 2011-02-16 | Mars Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTIONS |
AU2007275561B2 (en) * | 2006-07-21 | 2013-12-19 | Mars, Incorporated | Improvement of arginase levels/activity |
KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
EP1913821A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-04-23 | Kraft Foods R & D, Inc. Zweigniederlassung München | Polyphenol-rich extract from plant material |
GB0719545D0 (en) | 2007-10-08 | 2007-11-14 | Barry Callebaut Ag | Novel use of cocoa extract |
GB0719542D0 (en) | 2007-10-08 | 2007-11-14 | Barry Callebaut Ag | Use of cocoa extract |
GB0719544D0 (en) | 2007-10-08 | 2007-11-14 | Barry Callebaut Ag | Cocoa extract and use thereof |
MY148321A (en) * | 2007-10-02 | 2013-03-29 | Malaysian Palm Oil Board Mpob | Vitamin e supplementation to tetanus toxoid |
GB0719543D0 (en) | 2007-10-08 | 2007-11-14 | Barry Callebaut Ag | Cocoa extract and novel use thereof |
US20100233304A1 (en) | 2008-01-04 | 2010-09-16 | Yuanlong Pan | Compositions comprising unsaturated fatty acids and nitric oxide releasing compounds and use thereof for enhancing cognitive and related functions |
US20090263518A1 (en) | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Barry Callebaut Ag | Composition and Uses Thereof |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
CN102993151B (zh) * | 2012-12-17 | 2014-11-05 | 云南民族大学 | 一种黄烷醇类化合物及其制备方法和应用 |
US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
CN103877144B (zh) * | 2013-05-02 | 2017-02-22 | 杭州耐奇睿生物医药科技有限公司 | 花生衣活性组分的应用及包含该花生衣活性组分的组合物 |
CN103316029A (zh) * | 2013-07-17 | 2013-09-25 | 张晓明 | Polyflavanostilbene A在制备治疗阿尔茨海默病药物中的应用 |
CN103340888A (zh) * | 2013-08-01 | 2013-10-09 | 何英 | Polyflavanostilbene A在制备治疗缺血性脑损伤药物中的应用 |
US11135195B2 (en) | 2016-01-08 | 2021-10-05 | Tufts University | Compositions and method for treating and preventing malnutrition |
NZ746681A (en) * | 2016-05-20 | 2022-07-01 | Nestle Sa | Nutritional compositions for cardiac protection in companion animals |
CN107115434A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-09-01 | 贵州神奇老年病研究院 | 一种治疗老年痴呆的药物及其制作方法 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
FI65440C (fi) | 1981-07-21 | 1984-05-10 | Kaukas Ab Oy | Foerfarande foer separering av beta-sitosterol med en laog alfa-sitosterolhalt |
US5082668A (en) | 1983-05-11 | 1992-01-21 | Alza Corporation | Controlled-release system with constant pushing source |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
JPH0231646A (ja) * | 1988-07-21 | 1990-02-01 | Daicel Chem Ind Ltd | イチョウ抽出物入りチョコレート |
US5091190A (en) | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
US5024843A (en) | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
JP2708633B2 (ja) | 1991-05-03 | 1998-02-04 | ライシオン テータート オサケユイチア アクティエボラーグ | 血清における高コレステロールレベルを低めるための物質及びその物質を調製するための方法 |
DE4325532A1 (de) | 1993-07-29 | 1995-02-02 | Schwabe Willmar | Präparate aus Crataegus-Arten, Arzneimittel und ihre Verwendung zur Verhinderung des plötzlichen Herztodes sowie von reperfusionsbedingten cardiovaskulären Schädigungen |
CN1105194A (zh) * | 1994-01-10 | 1995-07-19 | 谢锐 | 茶精及其制造方法 |
US5554645A (en) | 1994-10-03 | 1996-09-10 | Mars, Incorporated | Antineoplastic cocoa extracts and methods for making and using the same |
US6261565B1 (en) * | 1996-03-13 | 2001-07-17 | Archer Daniels Midland Company | Method of preparing and using isoflavones |
US6391310B1 (en) * | 1996-03-13 | 2002-05-21 | Archer Daniels Midland Company | Method of preparing and using isoflavones for the treatment of neurological symptoms |
EP2110134A1 (en) | 1996-04-02 | 2009-10-21 | Mars, Incorporated | Cocoa extract compounds and methods for making and using the same |
US6297273B1 (en) | 1996-04-02 | 2001-10-02 | Mars, Inc. | Use of cocoa solids having high cocoa polyphenol content in tabletting compositions and capsule filling compositions |
US6015913A (en) | 1996-09-06 | 2000-01-18 | Mars, Incorporated | Method for producing fat and/or solids from cocoa beans |
US6312753B1 (en) | 1996-09-06 | 2001-11-06 | Mars, Incorporated | Cocoa components, edible products having enriched polyphenol content, methods of making same and medical uses |
JPH10245342A (ja) | 1997-03-03 | 1998-09-14 | Mitsui Norin Kk | β−アミロイド蛋白の神経細胞毒性低減剤 |
US5843469A (en) * | 1997-04-11 | 1998-12-01 | Mcentee; William J. | Lipid soluble forms of thiamine for prevention and treatment of age-related cognitive impairment of the nervous system |
US6264994B1 (en) * | 1997-05-15 | 2001-07-24 | University Of Washington | Compositions for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
US20030017998A1 (en) | 1997-05-16 | 2003-01-23 | Snow Alan D. | Proanthocyanidins for the treatment of amyloid and alpha-synuclein diseases |
US6929808B2 (en) | 2000-11-03 | 2005-08-16 | Proteotech, Inc. | Methods of isolating amyloid-inhibiting compounds and use of compounds isolated from Uncaria tomentosa and related plants |
US6346280B1 (en) | 1997-05-15 | 2002-02-12 | University Of Washington | Composition and methods for inhibiting the formation of brain amyloid deposits |
AU8257898A (en) | 1997-06-17 | 1999-01-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hypocholesterolemic compositions from bamboo shoots |
ES2231940T3 (es) | 1997-08-22 | 2005-05-16 | Unilever N.V. | Composicion de esteres de estanol. |
US6207842B1 (en) | 1997-10-09 | 2001-03-27 | Mars Incorporated | Process for preparing procyanidin(4-6 or 4-8) oligomers and their derivatives |
US5932562A (en) | 1998-05-26 | 1999-08-03 | Washington University | Sitostanol formulation to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same |
AU4891699A (en) | 1998-07-20 | 2000-02-14 | Forbes Medi-Tech Inc. | Compositions comprising phytosterol, phytostanol or mixtures of both and omega-3fatty acids or derivatives thereof and use of the composition in treating or preventing cardiovascular disease and other disorders |
US7011856B2 (en) * | 1998-08-05 | 2006-03-14 | Amino Up Chemical Co., Ltd. | Composition for the treatment of symptoms and conditions associated with aging |
US5892068A (en) | 1998-08-25 | 1999-04-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preparation of sterol and stanol-esters |
AU3886200A (en) | 1999-03-15 | 2000-10-16 | Proteotech, Inc. | Methods of treating alzheimer's disease and other amyloidoses using hypericum perforatum and derivatives thereof |
DE60033019D1 (de) * | 1999-03-17 | 2007-03-08 | Morinaga & Co | Arzneimittel, nahrungsmittel, getränke und futter enthaltend eine kakao-komponente |
JP2001048797A (ja) * | 1999-08-06 | 2001-02-20 | Ito En Ltd | 痴呆症治療経口投与剤 |
US6207702B1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-03-27 | Mars, Incorporated | Method for reducing postprandial oxidative stress using cocoa procyanidins |
EP1246632A4 (en) * | 1999-12-30 | 2004-08-18 | Proteotech Inc | CATECHINE AND GREEN TEA EXTRACT FOR TREATING AMYLOIDOSES IN GENERAL OR. AT ALZHEIMER |
AU2001253294A1 (en) | 2000-04-14 | 2001-10-30 | Mars, Incorporated | Compositions and methods for improving vascular health |
FR2812873B1 (fr) | 2000-08-11 | 2003-08-01 | Barry Callebaut France | Procede de production de polyphenols a partir de feves de cacao |
EP1199214B1 (en) * | 2000-10-13 | 2006-06-21 | Nhk Spring Co.Ltd. | Anti-submarining vehicle occupant restraint system |
US20020151506A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-17 | Castillo Gerardo M. | Catechins for the treatment of fibrillogenesis in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, systemic AA amyloidosis, and other amyloid disorders |
WO2003013442A2 (en) | 2001-03-15 | 2003-02-20 | Proteotech. Inc. | Catechins for the treatment of fibrillogenesis in alzheimer's disease, parkinson's disease, systemic aa amyloidosis, and other amyloid disorders |
AU2002250117B2 (en) * | 2001-03-15 | 2007-11-29 | Cognitive Clarity Inc. | Proanthocyanidins for the treatment of amyloid and alpha-synuclein diseases |
US20030087937A1 (en) * | 2001-10-15 | 2003-05-08 | Nils-Olof Lindberg | Nicotine and cocoa powder compositions |
WO2003033016A1 (en) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Jenny Phipps | Use of neurotrophic factors for treating neurodegenerative diseases and cancer |
US7514107B2 (en) * | 2002-03-21 | 2009-04-07 | Mars, Incorporated | Treatment of diseases involving defective gap junctional communication |
AU2003279213B2 (en) * | 2002-10-11 | 2008-12-18 | Cognitive Clarity Inc. | Isolation, purification and synthesis of procyanidin B2 and uses thereof |
EP2034989A4 (en) * | 2006-06-15 | 2011-02-16 | Mars Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTIONS |
US20110263696A1 (en) * | 2007-03-30 | 2011-10-27 | Graves Donald J | Proanthocyanidins from cinnamon and its water soluble extract inhibit tau aggregation |
-
2003
- 2003-03-20 US US10/392,641 patent/US7514107B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-21 WO PCT/US2003/008944 patent/WO2003079998A2/en active Application Filing
- 2003-03-21 JP JP2003577830A patent/JP2005526780A/ja active Pending
- 2003-03-21 CA CA2479555A patent/CA2479555C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-21 RU RU2004131193/13A patent/RU2351325C2/ru active
- 2003-03-21 CN CNB038115662A patent/CN100522157C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-21 AU AU2003230718A patent/AU2003230718B2/en not_active Expired
- 2003-03-21 IL IL16409503A patent/IL164095A0/xx active IP Right Grant
- 2003-03-21 EP EP03723809.4A patent/EP1494691B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-14 IL IL164095A patent/IL164095A/en unknown
-
2008
- 2008-12-02 RU RU2008147550/14A patent/RU2008147550A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-12-09 AU AU2008255187A patent/AU2008255187A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-02 US US12/396,244 patent/US8568805B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-12-03 JP JP2010270217A patent/JP2011088910A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-10-23 US US14/061,053 patent/US20140045932A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2479555A1 (en) | 2003-10-02 |
AU2008255187A1 (en) | 2009-01-08 |
WO2003079998A2 (en) | 2003-10-02 |
CN100522157C (zh) | 2009-08-05 |
IL164095A0 (en) | 2005-12-18 |
RU2008147550A (ru) | 2010-06-10 |
EP1494691A4 (en) | 2006-03-01 |
AU2003230718A1 (en) | 2003-10-08 |
IL164095A (en) | 2008-06-05 |
US7514107B2 (en) | 2009-04-07 |
AU2003230718B2 (en) | 2008-09-11 |
EP1494691B1 (en) | 2017-11-01 |
US20090182037A1 (en) | 2009-07-16 |
EP1494691A2 (en) | 2005-01-12 |
US20140045932A1 (en) | 2014-02-13 |
CN1655806A (zh) | 2005-08-17 |
WO2003079998A3 (en) | 2004-04-01 |
RU2004131193A (ru) | 2005-04-10 |
US8568805B2 (en) | 2013-10-29 |
US20030180406A1 (en) | 2003-09-25 |
JP2011088910A (ja) | 2011-05-06 |
JP2005526780A (ja) | 2005-09-08 |
CA2479555C (en) | 2013-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2351325C2 (ru) | Лечение заболеваний, связанных с дефектной коммуникацией посредством щелевых контактов | |
JP4970690B2 (ja) | 血管の健康状態を改善するための組成物および方法 | |
US7329429B2 (en) | Bars and confectioneries containing cocoa solids having a high cocoa polyphenol content and sterol/stanol esters and processes for their preparation | |
US9114114B2 (en) | Edible products having a high cocoa polyphenol content and improved flavor and the milled cocoa extracts used therein | |
US20100130422A1 (en) | Use of cocoa extract | |
JP2006516540A (ja) | ホメオスタシスを促進するフラバノールおよびプロシアニジン | |
KR20180000586A (ko) | 콩 발아배아 추출물을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
AU2006235822B2 (en) | Composition and methods for improving vascular health |