RU2347783C2 - Производные диазепана, их применение в качестве ингибиторов lfa, способ лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием с lfa-1/icam-1 - Google Patents

Производные диазепана, их применение в качестве ингибиторов lfa, способ лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием с lfa-1/icam-1 Download PDF

Info

Publication number
RU2347783C2
RU2347783C2 RU2005126459/04A RU2005126459A RU2347783C2 RU 2347783 C2 RU2347783 C2 RU 2347783C2 RU 2005126459/04 A RU2005126459/04 A RU 2005126459/04A RU 2005126459 A RU2005126459 A RU 2005126459A RU 2347783 C2 RU2347783 C2 RU 2347783C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
halogen
alkyl
phenyl
alkylcarbonylamino
lfa
Prior art date
Application number
RU2005126459/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005126459A (ru
Inventor
Берндт ОБЕРХАУЗЕР (AT)
Берндт Оберхаузер
Готтфрид МАЙНГАССНЕР (AT)
Готтфрид МАЙНГАССНЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0301561A external-priority patent/GB0301561D0/en
Priority claimed from GB0323976A external-priority patent/GB0323976D0/en
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2005126459A publication Critical patent/RU2005126459A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2347783C2 publication Critical patent/RU2347783C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описываются производные диазепана формулы I
Figure 00000046
где R1 означает C1-C4алкил,
R2 означает незамещенный С14алкил или С14алкил, замещенный хинолинилом, бензо[1,3]диоксолилом, фенилом, фенилом, замещенным от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галоген(С14)алкил, С14алкокси, циано, амино, диметиламино, карбокси(С12)алкилкарбониламино, амино(С12)алкилкарбониламино, С24алкиленкарбониламино, гетероциклилкарбонил(С12)алкилкарбониламино, где гетероциклил содержит 6 атомов в цикле и 2 гетероатома, выбранных из N или N и О,
R3 означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, галоген(С16)алкокси, циано, фенил или ароматический гетероциклил, содержащий 6 атомов в цикле и 2 гетероатома азота, и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие ингибирующим действием по отношению к LFA-1/ICAM-1 и могущие найти применение в медицине. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043

Claims (6)

1. Соединение формулы
Figure 00000044

где R1 означает С14алкил,
R2 означает незамещенный С14алкил или С14алкил, замещенный
хинолинилом,
бензо[1,3]диоксолилом,
фенилом,
фенилом, замещенным от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галоген(С14)алкил, С14алкокси, циано, амино, диметиламино, карбокси(С12)алкилкарбониламино, амино(С12)алкилкарбониламино, С24алкиленкарбониламино, гетероциклилкарбонил(С12)алкилкарбониламино, где гетероциклил содержит 6 атомов в цикле и 2 гетероатома, выбранных из N или N и О,
R3 означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галоген(С16)алкил, галоген(С16)алкокси, циано, фенил или ароматический гетероциклил, содержащий 6 атомов в цикле и 2 гетероатома азота,
в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение по п.1,
где R1 означает метил,
R2 означает метил или метил, замещенный группой хинолинил, бензо[1,3]диоксолил, фенил, фенил, замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галоген(С14)алкил, C14алкокси, циано, амино, диметиламино, карбокси(С12)алкилкарбониламино, амино(С12)алкилкарбониламино, С24алкиленкарбониламино, гетероциклилкарбонил(С12)алкилкарбониламино, где гетероциклил содержит 6 атомов в цикле и 2 гетероатома, выбранных из N или N и О, и
R3 означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, галоген(С12)алкил, галоген(С12)алкокси, циано, фенил или ароматический гетероциклил, содержащий 6 атомов в цикле и 2 гетероатома азота,
в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.1 формулы
Figure 00000045

в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли.
4. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для использования в качестве фармацевтического средства.
5. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений или заболеваний, опосредованных взаимодействием с LFA-1/ICAM-1.
6. Способ лечения нарушений или заболеваний, опосредованных взаимодействием с LFA-1/ICAM-1, у субъекта, который нуждается в таком лечении, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2005126459/04A 2003-01-23 2004-01-22 Производные диазепана, их применение в качестве ингибиторов lfa, способ лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием с lfa-1/icam-1 RU2347783C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0301561A GB0301561D0 (en) 2003-01-23 2003-01-23 Organic compounds
GB0301561.7 2003-01-23
GB0323976A GB0323976D0 (en) 2003-10-13 2003-10-13 Organic compounds
GB0323976.1 2003-10-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005126459A RU2005126459A (ru) 2007-02-27
RU2347783C2 true RU2347783C2 (ru) 2009-02-27

Family

ID=32773971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005126459/04A RU2347783C2 (ru) 2003-01-23 2004-01-22 Производные диазепана, их применение в качестве ингибиторов lfa, способ лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием с lfa-1/icam-1

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7419976B2 (ru)
EP (1) EP1590342A1 (ru)
JP (1) JP4644655B2 (ru)
KR (1) KR20050095618A (ru)
AR (1) AR042740A1 (ru)
AU (1) AU2004205504B2 (ru)
BR (1) BRPI0406884A (ru)
CA (1) CA2509764A1 (ru)
CO (1) CO5580804A2 (ru)
EC (1) ECSP055917A (ru)
MX (1) MXPA05007846A (ru)
MY (1) MY141850A (ru)
NO (1) NO20053911L (ru)
NZ (1) NZ540867A (ru)
PE (1) PE20040941A1 (ru)
PL (1) PL376540A1 (ru)
RU (1) RU2347783C2 (ru)
TW (1) TWI311557B (ru)
WO (1) WO2004065382A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2391026T3 (es) * 2004-12-02 2012-11-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto de anillo de 7 miembros, procedimiento para su producción, y uso medicinal del mismo
GB0507918D0 (en) * 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
US8946209B2 (en) * 2009-04-28 2015-02-03 Optmed, Inc. Compositions and methods for treating and preventing urolithiasis and conditions associated therewith

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP003707A (es) * 1999-10-13 2002-05-23 Novartis Ag Diazepanes
US6399599B1 (en) * 1999-10-13 2002-06-04 Novartis Ag Substituted 2-oxo-1,4-diazacycloalkanes
AR030817A1 (es) 2000-10-02 2003-09-03 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona
NZ525573A (en) 2000-11-28 2005-08-26 Genentech Inc LFA-1 antagonist compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004205504B2 (en) 2007-09-20
EP1590342A1 (en) 2005-11-02
AR042740A1 (es) 2005-06-29
MY141850A (en) 2010-07-16
WO2004065382A1 (en) 2004-08-05
PL376540A1 (pl) 2006-01-09
JP4644655B2 (ja) 2011-03-02
AU2004205504A1 (en) 2004-08-05
NO20053911L (no) 2005-10-24
US20060148780A1 (en) 2006-07-06
TWI311557B (en) 2009-07-01
BRPI0406884A (pt) 2006-01-03
NO20053911D0 (no) 2005-08-22
CO5580804A2 (es) 2005-11-30
KR20050095618A (ko) 2005-09-29
JP2006515335A (ja) 2006-05-25
TW200418817A (en) 2004-10-01
PE20040941A1 (es) 2005-01-24
NZ540867A (en) 2007-09-28
CA2509764A1 (en) 2004-08-05
RU2005126459A (ru) 2007-02-27
US7419976B2 (en) 2008-09-02
ECSP055917A (es) 2005-11-22
MXPA05007846A (es) 2006-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2360912C2 (ru) Замещенные дигидрохиназолины с противовирусными свойствами
RU2405774C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2401658C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы аспартилпротеазы
RU2397168C2 (ru) Производные тиофена в качестве ингибиторов снк 1
BRPI0409227B8 (pt) "composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)"
RU2004130488A (ru) Пиримидиновые производные
EA200200716A1 (ru) Арилконденсированные азаполициклические соединения
EA200600811A1 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОСПИРО {ПИПЕРИДИН-2,7'-ПИРРОЛО [3,2-b]ПИРИДИНА} И НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С 5-HT-РЕЦЕПТОРОМ
DK1487829T3 (da) Thiadizolylpiperazinderivater, der er nyttige til behandling eller forebyggelse af smerte
PE20040937A1 (es) Derivados de piridazin-3(2h)-ona como inhibidores de fosfodiesterasa-4 (pde 4)
RU93004423A (ru) Производное хиназолина, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе и применение
RU2007116987A (ru) Новые соединения
CA2507545A1 (en) Use of furfural derivatives as anti-sickling agents
RU2008129623A (ru) Ингибиторы ccr9 активности
RU2347783C2 (ru) Производные диазепана, их применение в качестве ингибиторов lfa, способ лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием с lfa-1/icam-1
ATE469148T1 (de) Zur behandlung von mit trpv1 in zusammenhang stehenden erkrankungen geeignete 2-(benzimidazol- 1yl)-n-(4-phenylthiazol-2-yl)acetamidderivate
NO20055997L (no) Diarylmetylidenpiperidinderivater og deres anvendelse som opiodreseptoragonister
ATE343384T1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend aminothiazole derivate zur behandlung von motorischen störungen des dickdarms
RU94046144A (ru) Замещенные (арилалкиламинобензил) аминопропионамидные производные, их применение, способы их получения, фармкомпозиция
ES2189080T3 (es) Derivados de creatina para el asma.
AR026222A1 (es) Compuestos derivados de acido antranilico
RU2004126861A (ru) Производные пиридинамидов в качестве ингибиторов моноаминоксидазы (мао-в)
BRPI0510564A (pt) compostos e tautÈmeros, estereoisÈmeros, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas, método para preparar composições farmacêuticas, e, uso de um composto
CA2438582A1 (en) Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
RU99113432A (ru) Новые производные фенантридиния

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120123