JP4644655B2 - Lfa阻害剤として有用なジアゼパン誘導体 - Google Patents
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- FDDPKQLXWPTKSX-YYMSGCCCSA-N CC(C)(CCN(C(Cc1cccc2c1cccc2)C(N)=O)C([C@@H]1c2cccc(Cl)c2)=O)N1C(Cc(cc1)cc2c1OCO2)=O Chemical compound CC(C)(CCN(C(Cc1cccc2c1cccc2)C(N)=O)C([C@@H]1c2cccc(Cl)c2)=O)N1C(Cc(cc1)cc2c1OCO2)=O FDDPKQLXWPTKSX-YYMSGCCCSA-N 0.000 description 1
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Description
R1は(C1−4)アルキル、例えばメチルであり
R2は非置換(C1−4)アルキル、例えばメチル、または、非置換もしくは置換された
−(C6−18)アリール、例えばフェニルまたは
−5または6環員でありかつN、O、Sから選択される1から4ヘテロ原子を有するヘテロシクリルと縮環した(annelated with)(C6−18)アリール、例えばフェニル
(例えば、該アリールまたはヘテロシクリルと縮環したアリールは
−ハロゲン、
−ハロ(C1−6)アルキル、
−(C1−6)アルコキシ、
−シアノ、
−アミノ、
で1個またはそれ以上(one ore morefold)置換されている)
で置換されている(C1−4)アルキルであり
R3は
−ハロゲン、
−ハロ(C1−6)アルキル、
−ハロ(C1−6)アルコキシ、
−シアノ、
−フェニル、
−5または6環員でありかつN、O、Sから選択される1から4ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば芳香族性ヘテロシクリル、例えばピリミジニル
で1個またはそれ以上置換されている(C6−18)アリールである。〕
の化合物を含む。
−R1がメチルであり、
−R2がメチルまたは
−キノリニル、
−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、
−フェニル
−ハロゲン、ハロ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ(C1−2)アルキルカルボニルアミノ、アミノ(C1−2)アルキルカルボニルアミノ、(C2−4)アルキレンカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル(C1−2)アルキルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは6環員でありかつN、Oから選択される2ヘテロ原子を有する、例えば、ピペラジニル、モルホリニルである)で1個またはそれ以上置換されているフェニル
で置換されているメチルであり、
−R3が
−ハロゲン、
−ハロ(C1−2)アルキル、例えばCF3;
−ハロ(C1−2)アルコキシ、例えばOCF3;
−シアノ、
−フェニル、
−6環員でありかつ2窒素ヘテロ原子を有する、芳香族性基を含むヘテロシクリル、例えばピリミジニル
で1個またはそれ以上、例えば、1個から3個置換されているフェニルである。
−R1がメチルであり、
−R2がキノリン−6−イルで置換されているメチルであり、
−R3が
−ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ;
−ハロ(C1−2)アルキル、例えばCF3、
−ハロ(C1−2)アルコキシ、例えばOCF3、
−フェニル、
−6環員でありかつ2窒素ヘテロ原子を有する芳香族性ヘテロシクリル、例えばピリミジン−5−イル
で1個またはそれ以上、例えば1または2個置換されているフェニルである
式Iの化合物を提供する。
−R1がメチルであり、
−R2がベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルで置換されているメチルであり、
−R3が
−ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ;
−ハロ(C1−2)アルキル、例えばCF3;
−ハロ(C1−2)アルコキシ、例えばOCF3;
−シアノ
で1個またはそれ以上、例えば1または2個置換されているフェニルである、
式Iの化合物を提供する。
−R1がメチルであり、
−R2がフェニルで置換されているメチル、もしくは
−ハロゲン、例えばクロロ;
−ハロ(C1−2)アルキル、例えばCF3;
−(C1−2)アルコキシ、例えばメトキシ;
−シアノ、
−アミノ、
−ジメチルアミノ、
−カルボキシ(C1−2)アルキルカルボニルアミノ、
−アミノ(C1−2)アルキルカルボニルアミノ、
−エテニルカルボニルアミノ
−ヘテロシクリルカルボニル−(C1−2)アルキルカルボニルアミノ(ここで、ヘテロシクリルは6環員でありかつN、O、S、好ましくはNまたはOから選択される2ヘテロ原子を有し、例えばピペラジン−1−イルまたはモルホリン−4−イルである)
で1個またはそれ以上、例えば1から3個置換されているフェニルで置換されているメチルであり、
−R3が
−ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロ;
−ハロ(C1−2)アルキル、例えばCF3;
−ハロ(C1−2)アルコキシ、例えばOCF3;
−シアノ
で1個またはそれ以上置換されているフェニルである
式Iの化合物を提供する。
−R1がメチルであり、
−R2がメチルであり、
−R3がハロゲン、例えばクロロで置換されているフェニルである
式Iの化合物を提供する。
−2−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[3,5−cis−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[3,5−cis−5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[3,5−cis−3−(4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[3,5−cis−3−(2−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば2−[3,5−cis−3−(3−ブロモ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−ビフェニル−3−イル−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3−シアノ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−3−(3−シアノ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[5−メチル−2−オキソ−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[5−メチル−2−オキソ−3−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−5−メチル−2−オキソ−4−(2−キノリン−6−イル−アセチル)−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−3,5−cis−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−5−メチル−2−オキソ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−5−メチル−2−オキソ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−3−(3−シアノ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−3−(3−シアノ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−5−メチル−2−オキソ−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−(2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−アセチル)−5−メチル−2−オキソ−3−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−フェニルアセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−フェニルアセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−[(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−{3,5−cis−3−(3−フルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−4−[(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセチル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−{3−ビフェニル−4−イル−5−メチル−2−オキソ−4−[2−(2,3,6−トリクロロ−フェニル)−アセチル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば3,5−cis−2−{3−ビフェニル−4−イル−5−メチル−2−オキソ−4−[2−(2,3,6−トリクロロ−フェニル)−アセチル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−[2−(4−シアノ−フェニル)−アセチル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−[2−(4−シアノ−フェニル)−アセチル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[3−(3−クロロ−フェニル)−4−[2−(4−シアノ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[2−(4−シアノ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−[2−(4−アミノ−フェニル)−アセチル]−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−アセチル]−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−[2−(4−アミノ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−[2−(4−アミノ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−[2−(3−アミノ−フェニル)−アセチル]−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−[2−(3−アミノ−フェニル)−アセチル]−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−N−(4−{2−[4−(1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−7−メチル−3−オキソ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−スクシンアミド酸、例えばN−(4−{2−[(2S,7R)−4−((R)−1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−7−メチル−3−オキソ−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−スクシンアミド酸、
−N−(4−{2−[4−(1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−スクシンアミド酸、例えばN−(4−{2−[(2S,7R)−4−((R)−1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−スクシンアミド酸、
−N−(3−{2−[4−(1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−スクシンアミド酸、例えばN−(3−{2−[(2S,7R)−4−((R)−1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−スクシンアミド酸、
−2−[4−{2−[4−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル}−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−{2−[4−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル}−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−{2−[3−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル}−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−{2−[3−(2−アミノ−アセチルアミノ)−フェニル]−アセチル}−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−{2−[4−(3−アミノ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−アセチル}−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−{2−[4−(3−アミノ−プロピオニルアミノ)−フェニル]−アセチル}−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−N−(4−{2−[4−(1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−アクリルアミド、例えばN−(4−{2−[4−((R)−1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−アクリルアミド、
−N−(4−{2−[4−(1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−4−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−ブチルアミド、例えばN−(4−{2−[(2S,7R)−4−((R)−1−カルバモイル−2−ナフタレン−1−イル−エチル)−2−(3−クロロ−フェニル)−7−メチル−3−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−4−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−ブチルアミド、
−2−{3−(3−クロロ−フェニル)−4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−{(3S,5R)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[2−(2−メトキシ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−{3−(3−クロロ−フェニル)−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−{(3S,5R)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−(3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−アセチル]−(3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−3−ナフタレン−1−イル−プロピオンアミド、
−2−[4−アセチル−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパム−1−イル]−3−ナフタレン−1−イルプロピオンアミド、例えば(R)−2−[(3S,5R)−4−アセチル−3−(3−クロロ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−[1,4]ジアゼパム−1−イル]−3−ナフタレン−1−イルプロピオンアミド。
−アルキルは、非置換または置換アルキル、例えば有機化学で慣用の基、例えばハロゲン、OH、NH2またはハロ(C1−6)アルキルの基で置換されているアルキルを含む、(C1−4)アルキル、例えば(C1−2)アルキルのような直鎖または分枝鎖(C1−6)アルキルを含み、
−ハロアルキルは、1個またはそれ以上のハロゲン(複数もある)がアルキル基に存在するハロ(C1−4)アルキル、例えばハロ(C1−2)アルキルのようなハロ(C1−6)アルキルを含み、好ましくは−CF3であり、
−ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、例えばフルオロ、クロロ、ブロモを含み、好ましくはフルオロまたはクロロであり、
−アミノは、非置換および置換アミノ、例えば(C1−4)アルキルアミノ、ジ(C1−4)アルキルアミノで置換されているアミノおよびアシルで置換されているアミノを含み、
−アシルは、合計で1から12炭素原子を有するアシル、例えばカルボキシ(C1−3)アルキルカルボニルのようなカルボキシ(C1−4)アルキルカルボニル、アミノ−(C1−3)アルキルカルボニルのようなアミノ(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル(C1−4)アルキルカルボニル(ここで、該ヘテロシクリルは5または6環員でありかつN、O、S、好ましくはN、Oから選択される1から4ヘテロ原子、好ましくは1または2ヘテロ原子を有し、例えばピペラジニルまたはモルホリニルである)であり、
−ヘテロシクリルは、脂環式および芳香族性ヘテロシクリルのような、5または6環員でありかつN、O、S、好ましくはN、Oから選択される1から4ヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含み、例えば、6環員でありかつN、Oから選択される1から2ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えばピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニルであり、
−アリールは(C6−18)アリール、例えばフェニル、および(C6−18)アリール、例えば5または6環員でありかつN、O、S、好ましくはN、Oから選択される1から4ヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば、5環員でありかつN、Oから選択される2ヘテロ原子を有するヘテロシクリルと縮環したフェニルを含み、好ましくはベンゾ(1,3)ジオキソール−4−イル、ベンゾ(1,3)ジオキソール−5−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル、キノリン−8−イルである。
A)式
の化合物と、式
例えば
−縮合剤、例えばカルボジイミド
−塩基、例えばプロピルエチルアミン二ヨウ化物またはジメチルアミノピリジンのようなアミン
の存在下、有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中反応させ、所望により脱保護し、所望によりさらに反応させて、式Iの化合物を得て、式Iの化合物を単離するか、
または
の化合物と、所望により置換されている式
の化合物を、例えば触媒、例えばPd(PPh3)4の存在下反応させ、
R3が、所望により置換されているフェニルもしくは5または6環員でありかつN、O、Sから選択される1から4ヘテロ原子を有する芳香族性ヘテロシクリルで置換されているフェニルである式Iの化合物を得て、反応混合物から式Iの化合物を単離する
ことを含む方法を提供する。
−R1およびR3は上記で定義の通りである、式IIの化合物、および
−R1およびR2は上記で定義の通りである、式IVの化合物
を提供する。
本アッセイは、可溶性ヒトICAM−1の、固定化ヒトLFA−1への結合を測定する。LFA−1はヒトリンパ芽球状B細胞系であるJY細胞から、Dustin et al., J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992の記載に準じて、免疫親和性クロマトグラフィーにより精製される。ICAM−1マウスCκ融合タンパク質(ICAM−1)を、Weitz-Schmidt et al., Anal. Biochem. 238,184-190, 1996に記載のような、バキュロウイルス系を使用して製造する。
8匹の雌NMRIマウスのグループを、毛を剃った腹部への50μlのオキサゾロン(アセトン中2%)で感作し、7日後に、右耳の内側表面を10μlの0.2%オキサゾロンで攻撃する。攻撃していない左耳を正常コントロールとして使用し、皮膚炎を耳の重量の個々の差から評価し、この重量は、攻撃24時間後の炎症性腫脹の指標として取る。皮膚炎を、試験群およびコントロール群で評価する。試験群は、試験化合物で経口で処置し(攻撃2時間後)、コントロール群はビヒクル単独で同様に処置する。経口投与に関して、本化合物を水中油型エマルジョンで投与する。試験群および媒体処置コントロール群のデータをANOVA、続いてダネットT検定(正規分布またはデータ)により、または各々またはHおよびU検定により統計学的に分析する。0.03から30mg/kgをp.o.投与したとき、本発明の化合物はアレルギー性接触皮膚炎の顕在化相を阻害する。例えば、実施例14の化合物は、本アッセイで、0.03mg/kgの投与量をp.o.で投与したとき、>30%の阻害効果を有する。
処置は予防を含む。
−処置を必要とする対象における、例えば上記のような、LFA−1/ICAM−1、LFA−1/ICAM−2、LFA−1/ICAM−3またはLFA−1/JAM−1相互作用により仲介される障害または疾患の処置法であり、該対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法;および
−処置を必要とする対象における、例えば上記、例えば乾癬、喘息、リウマチ性関節炎のような、上記の疾患、例えば炎症性、アレルギー性または自己免疫性疾患の処置法であり、該対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法。
−治療的有効量の少なくとも1種の本発明の化合物と、少なくとも1種の第2の薬学的活性剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記の傷害または疾患の処置法であり、該薬学的活性剤は、例えば上記のような、免疫抑制剤、免疫調節性または抗炎症性活性剤から選択される;および
−少なくとも1種の免疫抑制剤、免疫調節性または抗炎症性活性剤と同時にまたは連続して使用すべき、少なくとも1種の本発明の化合物を含む、本発明の処置法に使用するための、薬学的組み合わせ、例えば、キット。該キットは、同時投与または連続投与の指示書を含んでいてよい。
R1Pは(C1−4)アルキルであり、
R2Pは(C1−4)アルキルまたは−(CH2)n−R4Pであり、ここで、
nは1、2、3または4であり、そして
R4Pは非置換または置換
−フェニルもしくは
−他の環系と縮環したフェニル(該他の環系は、N、O、Sから選択される1から4ヘテロ原子を有する、5−または6−員ヘテロ環である)
であり、例えばここで、置換基は、
−ハロゲン、
−非置換アミノまたは1個もしくは2個の(C1−4)アルキルで置換されたアミノ、
−シアノ、
−(C1−4)アルコキシ、
−(C1−6)ハロアルキル
からなる群から選択され、
R3Pは、例えば1個またはそれ以上、置換されたフェニルであり、ここで、置換基は
−ハロゲン、
−(C1−6)ハロアルキル、
−非置換または置換フェニル(ここで、置換基はR4Pにおける“置換フェニル”で示した通りである)
からなる群から選択される。〕
の化合物を提供する。
工程A
本発明の化合物の合成
Aa. ケタール中間体の合成
実施例22の化合物を各々1.5当量のN−Boc−ベータ−アラニンまたはN−Boc−グリシン、1.5当量のEDC−HClおよび0.5当量のDMAPのDMF溶液で、rtで処理する。得られた混合物をEtAcおよび1N HClで希釈し、2相とし、分離し、得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をTFA/H2Oに0°で溶解し、撹拌し、ジオキサンで希釈し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をRP−クロマトグラフィーに付す。トリフルオロ酢酸塩の実施例31および実施例29の化合物の各々を得る。実施例25およびN−Boc−グリシンを使用したとき、実施例30の化合物が得られる。
実施例31の化合物を、CH2Cl2/K2CO3中の過剰のCH3Jで、rtで処置する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をMeOH/H2Oに溶解し、固相抽出(C−18カートリッジ、MeOH/H2O勾配)により後処理する。実施例32の化合物を得る。
実施例22または実施例23の各々の化合物をコハク酸無水物で処置する。出発物質に依存して、実施例27または実施例27の化合物を各々得る。
実施例27の化合物を、6当量のモルホリンおよび2当量のEDC−HClのDMF溶液で、0°で、4時間、pH8(TFAの添加により調節)で処置する。得られた混合物をEtAcおよび1N HClで希釈し、得られた2相を分離し、得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。実施例33の化合物を得る。
実施例27の化合物を、6当量のピペラジンおよび2当量のEDC−HClのDMF溶液で、pH=8(TFAの添加によりpH調節)で処理する。得られた混合物をEtAcおよび5M pH4リン酸緩衝液で希釈し、得られた2相を分離し、得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。実施例34の化合物を得る。
実施例5の化合物を各々フェニルボロン酸またはピリミジン−5−ボロン酸で、触媒量のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのジメトキシエタン/水性Na2CO3−溶液(6:1)存在下、130°で10分、密閉容器中で処置する。得られた混合物をEtAcで希釈し、pH4のリン酸緩衝液および水性Na2CO3溶液で抽出し、得られた有機層から、溶媒を蒸発させる。使用したボロン酸に依存して、各々実施例6または12bの化合物を得る。実施例6の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、実施例6の化合物をトリフルオロ酢酸塩の形で得る。
−1−5、7−25、27−28および35−38の化合物は工程Aに準じて製造する;
−6および12bの化合物は工程Gに準じて製造する;
−26および27の化合物は工程Dに準じて製造する;
−29−31の化合物は工程Bに準じて製造する;
−32の化合物は工程Cに準じて製造する;
−33の化合物は工程Eに準じて製造する;
−34の化合物は工程Fに準じて製造する。
実施例6、11、23、25、29および31の化合物は、トリフルオロ酢酸塩の形で得られる。
−Rf値(シリカゲル60上の薄層クロマトグラフィー、トルエン/i−PrOH 1:1(=T)またはEtAc(=E)中);
−CDCl3中の1H−NMRデータ
も示される。
ナフチルアラニンアミド(Naphythylalanine amide)(化合物A1)
ナフタレン−1−カルボン酸を乾燥THFに溶解し、5当量のボラン硫化ジメチル錯体を添加する。得られた混合物をrtで撹拌し、EtAcで希釈し、1N HClおよび5%NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。(ナフタレン−1−イル)−メタノールを得、それをCH2Cl2に溶解する。得られた溶液に、1.5当量のDess-Martin試薬をrtで添加する。得られた混合物をEtAcで希釈し、1N HClおよび5%NaHCO3−溶液で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。ナフタレン−1−カルボキシアルデヒドを得、それを1当量のラセミ−Boc−α−ホスホノグリシントリメチルエステルのCH2Cl2溶液および1.1当量のDBUを添加する。得られた混合物をrtで撹拌し、1N HClおよび5%NaHCO3溶液で連続して処置する。得られた相を分離し、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。2−Boc−アミノ−3−(ナフタレン−1−イル)−アクリル酸メチルエステル(cis/trans混合物)を得、MeOH/H2O、pH6.5(リン酸緩衝液)に溶解し、20w/w%の10%Pd/Cを添加する。得られた混合物をrtおよび50バールで水素化し、触媒を濾取し、得られた濾液から溶媒を蒸発させる。ラセミナフチルアラニンメチルエステルを得、メタノール性NH3に溶解し、撹拌する。得られた混合物を抽出の後処理に付す。ラセミナフチルアラニンアミドを得る。
インビボでのアレルギー性接触皮膚炎(ACD)の阻害
a. 方法:
8匹の雌マウスのグループを、毛を剃った腹部の皮膚上に(epicutaneously)50μlの2%オキサゾロンで感作し(1日目)、10μlの0.2%オキサゾロンで右耳の内部表面を攻撃する(8日目)。攻撃していない左耳を正常コントロールとして使用し、皮膚炎を耳介の重量の差から評価し、この重量は、攻撃24時間後の炎症性腫脹の指標として取る(9日目)。加えて、耳ホモジェネートにおける白血球流入の指標として使用するミエロペルオキシダーゼ(MPO)の活性を、Bradley et al., J.Invest.Dermatol; 78:206-209 (1982)に記載のように決定する。動物を、攻撃2時間後に、実施例10の化合物の経口投与により処置する。活性を、ビヒクル単独で処置した動物に対する、炎症性耳腫脹およびMPO活性の阻害のパーセントとして計算する。比較のために、マウスを100μlモノクローナル抗マウスLFA−1抗体で、攻撃1時間前に腹腔内処置し、記載のように評価する。
0.01−10.0mg/kgの実施例10の化合物の1回投与での経口処置は、40−50%までの炎症性反応の阻害をもたらす。MPO活性と同等な腫脹の阻害が観察される。50−200μg/マウス抗LFA−1抗体での処置は、34−56%までの阻害をもたらす。
Claims (9)
- R1がメチルであり;
R2がキノリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、非置換フェニルまたは置換フェニルで置換されているメチルであって、この「置換フェニル」はハロゲン、ハロ(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ(C1−2)アルキルカルボニルアミノ、アミノ(C1−2)アルキルカルボニルアミノ、(C2−4)アルキレンカルボニルアミノおよびヘテロシクリルカルボニル(C1−2)アルキルカルボニルアミノ(ただし、上記「ヘテロシクリル」はNおよびOから選択される2個のヘテロ原子を含む6員環基である。)から成る群から選択される1個以上で置換されているフェニルである;
R3がハロゲン、ハロ(C1−2)アルキル、ハロ(C1−2)アルコキシ、シアノ、フェニルおよびヘテロシクリル(ただし、上記「ヘテロシクリル」は2個の窒素ヘテロ原子を含む6員環基であって、芳香族性であってもよい。)から成る群から選択される1個以上で置換されているフェニルである、
請求項1に記載の化合物。 - 医薬として使用する、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- LFA−1/ICAM−1、LFA−1/ICAM−2、LFA−1/ICAM−3またはLFA−1/JAM−1相互作用により仲介される障害または疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項1から3のいずれかに記載の化合物の使用。
- LFA−1/ICAM−1、LFA−1/ICAM−2、LFA−1/ICAM−3またはLFA−1/JAM−1相互作用により仲介される障害または疾患を処置するための薬剤であって、請求項1から3のいずれかに記載の化合物を活性成分とする薬剤。
- 請求項1から3のいずれかに記載の化合物を、少なくとも1種の医薬賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- さらに、シクロスポリンA、シクロスポリンG、FK−506(タクロリムス)、ASM981(ピメクロリムス)、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、FTY720(フィンゴリモド)、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよび15−デオキシスペルグアリンから成る群から選択される他の薬学的活性剤を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1から3のいずれかに記載の化合物と、シクロスポリンA、シクロスポリンG、FK−506(タクロリムス)、ASM981(ピメクロリムス)、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、FTY720(フィンゴリモド)、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよび15−デオキシスペルグアリンから成る群から選択される他の薬学的活性剤を、同時または連続投与して使用するための組合せ剤。
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