RU2321392C1

RU2321392C1 - Method for producing microcapsulated drugs as micronized water-dispersed powders and/or pastes

Info

Publication number: RU2321392C1
Application number: RU2006131665/15A
Authority: RU
Inventors: Валерий Сергеевич Комаров (RU); Валерий Сергеевич Комаров
Original assignee: Валерий Сергеевич Комаров
Priority date: 2006-09-05
Filing date: 2006-09-05
Publication date: 2008-04-10
Also published as: WO2008030134A1

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method involves simultaneously evaporating raw organic drug substance and auxiliary surfactant in gas medium under rarefaction of 7.51-0.0375 Pa. The so produced drug and auxiliary surfactant vapors are cocondensed on sedimentation surface. When cocondensing the ingredients vapor sedimentation velocity vectors of the organic drug and auxiliary surfactant vapors are directed towards the sedimentation surface center. Angle between the vapor sedimentation velocity vectors of the organic drug and auxiliary surfactant and inclination angle of angle bisector to the sedimentation surface is equal to 5-170° and 10-90°. Microcapsulating process is carried out at positive sedimentation surface temperature in cocondensation process or in heating process for reaching positive temperatures of the produced cocondensate under negative sedimentation surface temperature.

EFFECT: single-stage microcapsulated drugs production.

2 cl, 15 dwg

Description

Изобретение относится к области получения микронизированных вододиспергируемых органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и в косметике.The invention relates to the field of producing micronized water-dispersible organic drug substances and can be used in the manufacture of dosage forms and in cosmetics.

Известен из Патента Российской федерации №2073507, кл.⁷ А61К 9/14, 1993 г. способ получения порошков органических лекарственных препаратов путем испарения при 60-150°С исходных препаратов в вакууме с разряжением 75-37,5 Па и последующей конденсации на поверхность, предварительно охлажденной до Т (-180)-(-196°С).Known from the Patent of the Russian Federation No. 2073507, class. ⁷ A61K 9/14, 1993, a method for producing powders of organic drugs by evaporation at 60-150 ° C of the starting preparations in vacuum with a discharge of 75-37.5 Pa and subsequent condensation on a surface previously cooled to T (-180) - (-196 ° C).

Недостатком этого способа является невозможность получения вододиспергируемых лекарственных субстанций и сильная зависимость размеров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации, так как в реальных условиях температура поверхности конденсации в ее различных местах неоднородна, поскольку в месте контакта с хладагентом она более низкая, а по мере удаления от места контакта повышается и вследствие различности условий конденсации (температуры) в одном технологическом цикле размер частиц получаемых порошков варьируется от 0,008 до 0,018 мкм, что снижает эффективность использование получаемого лекарственного средства, поскольку одним из факторов усвояемости порошкообразных лекарственных средств организмом является размер его частиц, обуславливающий скорость концентрации лекарственного средства в организме.The disadvantage of this method is the impossibility of obtaining water-dispersible drug substances and the strong dependence of the particle sizes of drugs on the temperature on the condensation surface, since in real conditions the temperature of the condensation surface in its various places is heterogeneous, because at the point of contact with the refrigerant it is lower, and with removal from the point of contact increases, and due to the difference in condensation conditions (temperature) in one technological cycle, the particle size of the obtained powder s ranges from 0.008 to 0.018 mm, which reduces the efficiency of use of the resulting medicament as one of the factors digestibility powdered medicaments organism is its particle size, may influence the rate of drug concentration in the body.

Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст является известный из патента Российской федерации №2195264, кл.⁷ А61К 9/14, 2001 г. способ микронизации органических лекарственных субстанций путем возгонки последних в разряженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.Closest in technical essence to the proposed method for producing microencapsulated medicinal substances in the form of micronized water-dispersible powders and pastes is known from the patent of the Russian Federation No. 2195264, cl. ⁷ А61К 9/14, 2001, a method of micronization of organic medicinal substances by sublimation of the latter in a discharged gas medium followed by deposition on a surface with a stable temperature.

Недостатком известного вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры сросшихся частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам. Получаемые микронизированные лекарственные субстанции не являются вододиспергируемыми и не образуют агрегативно устойчивых суспензий и коллоидных растворов.A disadvantage of the known above method is that the particles of the obtained powders of medicinal organic substances with a size of 0.008-0.010 μm are in a fused state and additional efforts are required to transfer them to a free-dispersed state. The sizes of the fused particles are in the range from 1 to 30 microns, and the conditions for the production of powders in the specified method do not allow to achieve a narrower particle size distribution. The resulting micronized drug substances are not water-dispersible and do not form aggregatively stable suspensions and colloidal solutions.

Задачей предлагаемого изобретения является снижение трудоемкости и затрат при одностадийном получении микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых и агрегативно устойчивых порошков и паст растворимых и нерастворимых в воде органических субстанций с узким диапазоном размеров частиц при использовании низкого вакуума в диапазоне средних размеров частиц 0,5-5,0 мкм без каких либо дополнительных силовых воздействий.The objective of the invention is to reduce the complexity and costs of a one-step preparation of microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible and aggregatively stable powders and pastes of soluble and water-insoluble organic substances with a narrow particle size range using low vacuum in the range of average particle sizes of 0.5-5-5 , 0 microns without any additional force.

Указанная задача достигается тем, что в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст путем испарения органических лекарственных субстанций в разряженной газовой среде с последующей конденсацией на поверхность осаждения со стабильной температурой в газовой среде с разряжением 650-0,13 Па осуществляют одновременно испарение органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества, а соконденсацию паров последнего и органической лекарственной субстанции производят соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек/сек·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек/сек·см² на поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170 и 10-90°, при этом процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур соконденсата, полученного при отрицательных температурах поверхности осаждения.This problem is achieved in that in the method for producing microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible powders and pastes by evaporation of organic drug substances in a discharged gas medium, followed by condensation on a deposition surface with a stable temperature in a gas medium with a discharge of 650-0.13 Pa, they are carried out simultaneously evaporation of an organic drug substance and an auxiliary surfactant, and the co-condensation of the vapors of the latter and organic eskoy drug substance produced respectively with velocities of 3 × 10 ¹² -10 ¹⁷ molecules / s · cm ^2, and October ¹⁴ -5 × 10 ¹⁷ molecules / cm ² · sec at a deposition surface temperature of -196 to 50 ° C followed by adjusting the temperature the deposition surface after the end of the process of co-condensation to ambient temperature, while the vectors of the vapor deposition rates of the organic drug substance and the auxiliary surfactant are directed to the center of the deposition surface, and the angle between the deposition velocity vectors is organic the drug substance and auxiliary surfactant and the angle of inclination of the bisector of this angle to the deposition surface are 5-170 and 10-90 °, respectively, while the microencapsulation process is carried out at positive temperatures of the deposition surface in the process of condensation or in the process of heating to positive temperatures of the condensate, obtained at negative temperatures of the deposition surface.

Кроме того, в способе получения микрокапсулированных лекарственных субстанций в виде микронизированных вододиспергируемых порошков и паст скорости испарений органических лекарственных субстанций и вспомогательных поверхностно-активных веществ могут превышать скорости их осаждения в 1,2-2,5 раза.In addition, in the method for producing microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible powders and pastes, the evaporation rates of organic drug substances and auxiliary surfactants can exceed their deposition rates by 1.2-2.5 times.

Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности использования растворимых и нерастворимых в воде лекарственных субстанций для получения из них усовершенствованных и новых инъекционных, пероральных и ингаляционных лекарственных форм.The effect of using the claimed method is to enable the use of water-soluble and water-insoluble medicinal substances to obtain improved and new injectable, oral and inhaled dosage forms from them.

Сущность изобретения заключается в следующем. Исходную органическую лекарственную субстанцию и вспомогательное поверхностно-активное вещество одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разряжение 650-0,13 Па. После чего полученные пары лекарственных субстанций и вспомогательного поверхностно-активного вещества соконденсируют соответственно со скоростями 3·10¹²-10¹⁷ молек/сек·см² и 10¹⁴-5·10¹⁷ молек/сек·см² на поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения до температуры окружающей среды после окончания процессов соконденсации, при этом векторы скоростей осаждения паров органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170 и 10-90°, причем процесс микрокапсулирования осуществляют при положительных температурах поверхности осаждения в процессе соконденсации либо в процессе нагрева до положительных температур полученного соконденсата при отрицательных температурах поверхности осажденияThe invention consists in the following. The starting organic drug substance and auxiliary surfactant are simultaneously evaporated in a gaseous medium having a vacuum of 650-0.13 Pa. After that, the obtained pairs of medicinal substances and auxiliary surfactants are condensed, respectively, with speeds of 3 · 10 ¹² -10 ¹⁷ molecules / s · cm ² and 10 ¹⁴ -5 · 10 ¹⁷ molecules / s · cm ² on the deposition surface with a temperature from - 196 to 50 ° C, followed by adjusting the temperature of the deposition surface to ambient temperature after the end of the condensation process, while the vectors of the vapor deposition rates of the organic drug substance and the auxiliary surfactant are directed to the center deposition surface, and the angle between the deposition rate vectors of the organic drug substance and auxiliary surfactant and the angle of inclination of the bisector of this angle to the deposition surface are 5-170 and 10-90 °, respectively, and the microencapsulation process is carried out at positive temperatures of the deposition surface in the process of condensation or during heating to positive temperatures of the obtained cocondensate at negative temperatures of the deposition surface

Предлагаемое в заявленном способе использование одновременного испарения лекарственной органической субстанции и вспомогательного поверхностно-активного вещества в газовой среде с низкой степенью разряжения облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. Указанный в формуле изобретения верхний предел температуры поверхности осаждения обусловлен тем, что при увеличении температуры поверхности осаждения выше 50°С уменьшается доля осажденной на поверхность лекарственной субстанции и вспомогательного вещества. Указанные в формуле изобретения допустимые нижний и верхний пределы скорости осаждения обуславливают соответственно при уменьшении скорости осаждения увеличение среднего размера получаемых частиц, а при повышении скорости осаждения резко растет градиент температуры по слою осаждаемого вещества, что обуславливает рост неоднородности получаемых порошков как по размерам частиц, так и по внутренней структуре.Proposed in the claimed method, the use of the simultaneous evaporation of a medicinal organic substance and auxiliary surfactant in a gas medium with a low degree of vacuum facilitates the implementation of the used technological processes and reduces capital costs. The upper limit of the temperature of the deposition surface indicated in the claims is due to the fact that with an increase in the temperature of the deposition surface above 50 ° C, the proportion of the drug substance and excipient deposited on the surface decreases. The allowable lower and upper limits of the deposition rate indicated in the claims determine, respectively, with a decrease in the deposition rate, an increase in the average size of the obtained particles, and with an increase in the deposition rate, the temperature gradient sharply increases over the layer of the deposited substance, which leads to an increase in the heterogeneity of the obtained powders both in terms of particle size and according to the internal structure.

Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где: на фиг.1 показана фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1; на фиг.2 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 1; на фиг.3 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиг.4 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка карведилола, поясняющая пример 2; на фиг.5 - ИК-спектры исходного карведилола, Твин 80 и суспензий примеров 1 и 2 после испарения воды. ИК-спектры суспензии карведилола сразу после получения и после отстаивания (оседания) в течение 50 мин (ИК-спектр 1 - Твин 80, ИК-спектр 2 - карведилол, ИК-спектр 3 - суспензии по примеру 1; ИК-спектр 4 - суспензия по примеру 2 через 3 мин после получения и ИК-спектр 5 - суспензии по примеру 2 через 50 мин после получения); на фиг.6 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг.7 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 3; на фиг.8 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.9 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 4; на фиг.10 - ИК-спектры исходного феназепама, кремофора и суспензии по примеру 4 после испарения воды (ИК-спектр 1 - кремофор, ИК-спектр 2 - суспензия феназепама через 3 мин после получения и ИК-спектр 4 - суспензия феназепама после отстаивания (оседания) в течение 50 мин); на фиг.11 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг.12 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 5; на фиг.13 - фотография микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6; на фиг.14 - диаграмма распределения по размерам микрокапсулированных частиц диспергированного в воде порошка феназепама, поясняющая пример 6 и на фиг.15 - ИК-спектры исходных моноглицерида, каптоприла и суспензии по примеру 7 после испарения воды (ИК-спектр 1 - моноглицерида, ИК-спектр 2 - каптоприла, ИК-спектр 3 - суспензии каптоприла через 3 мин после получения и ИК-спектр 4 - суспензии каптоприла после отстаивания (оседания) в течение 3 часов).Examples of the invention are illustrated by drawings, where: in Fig.1 shows a photograph of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, explaining example 1; figure 2 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, explaining example 1; 3 is a photograph of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 2; 4 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of carvedilol powder dispersed in water, illustrating Example 2; figure 5 - IR spectra of the original carvedilol, tween 80 and suspensions of examples 1 and 2 after evaporation of water. IR spectra of a suspension of carvedilol immediately after preparation and after settling (settling) for 50 minutes (IR spectrum 1 — Tween 80, IR spectrum 2 — carvedilol, IR spectrum 3 — suspensions in Example 1; IR spectrum 4 — suspension according to example 2 3 minutes after receipt and the IR spectrum of 5 - suspension according to example 2 50 minutes after receipt); Fig.6 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 3; 7 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 3; Fig. 8 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 4; figure 9 is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of water-dispersed phenazepam powder, illustrating example 4; figure 10 - IR spectra of the starting phenazepam, cremophor and suspension according to example 4 after evaporation of water (IR spectrum 1 - cremophor, IR spectrum 2 - suspension of phenazepam 3 minutes after receipt and IR spectrum 4 - suspension of phenazepam after settling (settling) within 50 min); 11 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 5; 12 is a particle size distribution diagram of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 5; 13 is a photograph of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, illustrating Example 6; on Fig is a diagram of the size distribution of microencapsulated particles of phenazepam powder dispersed in water, explaining example 6 and on Fig - IR spectra of the original monoglyceride, captopril and suspension of example 7 after evaporation of water (IR spectrum 1 - monoglyceride, IR spectrum 2 - captopril, IR spectrum 3 - captopril suspension 3 minutes after preparation and IR spectrum 4 - captopril suspension after settling (settling) for 3 hours).

Пример 1. Порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70-110 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 7,86 Па и охлаждают поверхность осаждения до - 40°С, установив ее предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и Твин 80, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхности оаждения со скоростью 5·10 молек/сек·см² для карведилола и 3·10 молек/сек·см² для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,9 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке карведилола и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 1. The powder of the original carvedilol (practically insoluble in water) with an average particle size of 70-110 μm and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until its vacuum level of 7.86 Pa is reached and the deposition surface is cooled to - 40 ° C, having previously been set at an angle of 15 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of carvedilol and Tween 80 equal to 20 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature of the deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The components in a ratio of 1: 0.7 condense on the deposition surface at a rate of 5 · 10 molecules / sec · cm ² for carvedilol and 3 · 10 molecules / sec · cm ² for tween 80. After the co-condensation process is completed in the reactor, it is opened after applying pressure in it to atmospheric and heating the deposition surface to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with an average particle size of 0.9 μm under stirring with distilled water. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of carvedilol and tween 80 in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.

Пример 2. Порошок исходного карведилола (практически нерастворим в воде) со средним размером частиц 70-110 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 13,1 Па и охлаждают поверхность осаждения до 0°С, установив ее предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации карведилола и Твин 80, равному 25°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3,5·10 молек/сек·см² для карведилола и 7·10 молек/сек·см² для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,5 мкм. ИК-спектр обезвоженный суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке карведилола и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 2. The powder of the original carvedilol (practically insoluble in water) with an average particle size of 70-110 μm and Tween 80 were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 13.1 Pa and the deposition surface is cooled to 0 ° C, having previously set it at an angle of 18 ° to the angle bisector of the angle between the vectors of the condensation of carvedilol and Tween 80 equal to 25 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature of the deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The components in a ratio of 1: 0.2 condense on the deposition surface at a rate of 3.5 · 10 molecules / sec · cm ² for carvedilol and 7 · 10 molecules / sec · cm ² for Tween 80. When the co-condensation process is completed in the reactor, it is opened after bringing the pressure in it to atmospheric and heating the deposition surface to room temperature. Then, a microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with an average particle size of 2.5 μm under stirring with distilled water. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of carvedilol and tween 80 in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.

Пример 3. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и Твин 80 поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разряжения 65,5 Па и установив ее предварительно поверхность осаждения под углом 10° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Твин 80, равному 22°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и температуры поверхности осаждения, равной 25°С, включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,3 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 4·10 молек/сек·см² для феназепама и 1,2·10 молек/сек·см² для Твин 80. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,2 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Твин 80, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 3. The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 50-80 μm and Tween 80 was placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum level of 65.5 Pa and its preliminary deposition surface was set at an angle of 10 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Tween 80 equal to 22 °. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the temperature of the deposition surface equal to 25 ° C, heating of the surfaces of the evaporators is started. The components in a ratio of 1: 0.3 condense on the deposition surface at a rate of 4 · 10 molecules / sec · cm ² for phenazepam and 1.2 · 10 molecules / sec · cm ² for Tween 80. After the co-condensation process is completed in the reactor, it is opened after bringing the pressure in it to atmospheric and heating the deposition surface to room temperature. Then, a microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with an average particle size of 1.2 μm under stirring with distilled water. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of phenazepam and tween 80 in the dry residue, which is confirmed by thin layer chromatography.

Пример 4. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и Кремофора поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 65,5 Па и охлаждают поверхность осаждения до -60°С, установив ее предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Кремофора, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,4 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1,5·10¹⁶ молек/сек·см² для феназепама и 6·10¹⁵ молек/сек·см² для Кремофора. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,4 мкм. ИК-спектр обезвоженной высохшей суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 4. The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 50-80 microns and Cremophor were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a discharge level of 65.5 Pa and the deposition surface is cooled to -60 ° C, having previously been set at an angle of 16 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Cremophor equal to 20 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature of the deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The components in a ratio of 1: 0.4 condense on the deposition surface at a rate of 1.5 · 10 ¹⁶ molecules / sec · cm ² for phenazepam and 6 · 10 ¹⁵ molecules / sec · cm ² for Cremophor. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, a microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with an average particle size of 1.4 μm under stirring with distilled water. The IR spectrum of the dried, dried suspension indicates the presence of phenazepam and Cremophor in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.

Пример 5. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 50-80 мкм и Кремофор поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разряжения 327,5 Па и нагревают поверхность осаждения до 40°С, установив ее предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и Кремофора, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,1 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 9·10¹⁵ молек/сек·см² для феназепама и 9·10¹⁴ молек/сек·см² для Кремофора. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 2,6 и 5 мкм. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и Кремофора, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 5. The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 50-80 μm and Cremophor were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a vacuum of 327.5 Pa and the deposition surface was heated to 40 ° C, setting it first at an angle of 16 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of phenazepam and Cremophor equal to 20 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature of the deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The components in a ratio of 1: 0.1 condense on the deposition surface at a rate of 9 · 10 ¹⁵ molecules / sec · cm ² for phenazepam and 9 · 10 ¹⁴ molecules / sec · cm ² for Cremophor. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with an average particle size of 2.6 and 5 μm when mixed with distilled water. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of phenazepam and Cremophor in the dry residue, which is confirmed by thin-layer chromatography.

Пример 6. Порошок исходного феназепама (нерастворим в воде) со средним размером частиц 70-110 мкм и стеариновую кислоту поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 13,1 Па и охлаждают поверхность осаждения до -70°С, установив ее предварительно под углом 18° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и стеариновой кислоты, равному 25°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,65 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 2·10¹⁶ молек/сек·см² для феназепама и 1,3·10¹⁶ молек/сек·см² для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с 0,1 М раствором NaHCO₃ в дистиллированной воде суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,3 и 4,4 мкм. ИК-спекр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке феназепама и стеарата натрия, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 6. The powder of the initial phenazepam (insoluble in water) with an average particle size of 70-110 μm and stearic acid were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a vacuum level of 13.1 Pa and the deposition surface is cooled to -70 ° C, having previously been set at an angle of 18 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of phenazepam and stearic acid equal to 25 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature of the deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The components in a ratio of 1: 0.65 condense on the deposition surface at a rate of 2 · 10 ¹⁶ molecules / sec · cm ² for phenazepam and 1.3 · 10 ¹⁶ molecules / sec · cm ² for stearic acid. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with an average particle size of 1.3 and 4.4 μm according to optical microscopy with stirring with a 0.1 M solution of NaHCO ₃ in distilled water. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of phenazepam and sodium stearate in the dry residue, which is confirmed by thin layer chromatography.

Пример 7. Порошок исходного каптоприла (растворим в воде) со средним размером частиц 65-90 мкм и моноглицерид поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 3,275 Па и охладили поверхность осаждения до -10°С, установив ее предварительно под углом 15° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и моноглицерида, равному 24°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,9 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 3·10¹⁶ молек/сек·см² для каптоприла и 2,7·10¹⁶ молек/сек·см² для моноглицерида. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают микрокапсулированный высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсулированными в моноглицериде. Содержание водорастворимого каптоприла в водной вытяжке суспензии уменьшается после отстаивания суспензии в течение 3 часов. ИК-спектр обезвоженной суспензии свидетельствует о наличии в сухом остатке каптоприла и моноглицерида, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 7. The source captopril powder (soluble in water) with an average particle size of 65-90 μm and the monoglyceride were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a suction level of 3.275 Pa and the deposition surface is cooled to -10 ° C, having previously been set at an angle of 15 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of captopril and monoglyceride equal to 24 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature of the deposition surface, the surfaces of the evaporators are turned on. The components in a ratio of 1: 0.9 condense on the deposition surface at a rate of 3 · 10 ¹⁶ molecules / sec · cm ² for captopril and 2.7 · 10 ¹⁶ molecules / sec · cm ² for monoglyceride. When the cocondensation process is completed in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then, microencapsulated fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with captopril particles microencapsulated in monoglyceride with stirring with distilled water. The content of water-soluble captopril in the aqueous extract of the suspension decreases after sedimentation of the suspension for 3 hours. The IR spectrum of the dehydrated suspension indicates the presence of captopril and monoglyceride in the dry residue, which is confirmed by thin layer chromatography.

Пример 8. Порошок исходного каптоприла (нерастворим в воде) со средним размером частиц 65-90 мкм и тристеарин помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают газовую среду до достижения степени ее разряжения 9,17 Па и охлаждают поверхность осаждения до 0°С, установив ее предварительно под углом 16° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации каптоприла и тристеарина, равному 20°. По достижении в реакторе указанной выше степени разряжения газовой среды и заданной температуры поверхностью осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхность осаждения со скоростью 4·10¹⁶ молек/сек·см² для каптоприла и 2,8·10¹⁶ молек/сек·см² для тристеарина. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после приведения давления в нем к атмосферному и нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок, образующий при перемешивании с дистиллированной водой суспензию с частицами каптоприла, микрокапсулированными в тристеарин. Скорость перехода микрокапсулированного каптоприла в водный раствор составляет не более 0,01 от скорости растворения исходного каптоприла. ИК-спектр обезвоженной водной вытяжки, отобранной через 3 часа после помещения образца в воду, свидетельствует о переходе микрокапсулированного в тристеарин каптоприла в раствор в количестве не более 3-5%, что подтверждается данными тонкослойной хроматографии.Example 8. The powder of the original captopril (insoluble in water) with an average particle size of 65-90 microns and tristearin are placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium is pumped out of the reactor until its vacuum level of 9.17 Pa is reached and the deposition surface is cooled to 0 ° C, having previously been set at an angle of 16 ° to the angle bisector between the capropril and tristearin co-condensation velocity vectors equal to 20 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and a predetermined temperature in the reactor, the deposition surface includes heating the surfaces of the evaporators. The components in a ratio of 1: 0.7 condense onto the deposition surface at a rate of 4 · 10 ¹⁶ molecules / sec · cm ² for captopril and 2.8 · 10 ¹⁶ molecules / sec · cm ² for tristearin. Upon completion of the co-condensation process in the reactor, it is opened after the pressure in it is brought to atmospheric pressure and the deposition surface is heated to room temperature. Then a fine powder is collected from the deposition surface, forming a suspension with captopril particles microencapsulated in tristearin when mixed with distilled water. The rate of transition of microencapsulated captopril to an aqueous solution is not more than 0.01 of the dissolution rate of the initial captopril. The IR spectrum of the dehydrated aqueous extract taken 3 hours after placing the sample in water indicates the transition of captopril microencapsulated in tristearin into the solution in an amount of no more than 3-5%, which is confirmed by thin layer chromatography.

Claims

1. A method of producing microencapsulated drug substances in the form of micronized water-dispersible powders and / or pastes by evaporation of organic drug substances in a discharged gas medium, followed by condensation on a deposition surface with a stable temperature, characterized in that in a gas medium with a discharge of 650-0.13 Pa carry out the simultaneous evaporation of the organic drug substance and auxiliary surfactant, and the condensation of the vapors of the latter and the organic drug Tween substance is produced, respectively, at speeds of 3 · 10 ¹² -10 ¹⁷ molecules / sec · cm ² and 10 ¹⁴ -5 · 10 ¹⁷ molecules / sec · cm ² on the deposition surface with a temperature of from -196 to 50 ° С followed by adjusting the surface temperature deposition after the end of the process of cocondensation to ambient temperature, while the vectors of the vapor deposition rates of the organic drug substance and the auxiliary surfactant are directed to the center of the deposition surface, and the angle between the deposition rate vectors of the organic drug substance and auxiliary surfactant and the angle of inclination of the bisectrix of this angle to the deposition surface are 5-170 ° and 10-90 °, respectively, while the microencapsulation process is carried out at positive temperatures of the deposition surface during co-condensation or during heating to positive temperatures of the obtained co-condensate, at negative temperatures of the deposition surface.

2. The method according to claim 1, characterized in that the evaporation rates of organic medicinal substances and auxiliary surfactants exceed their deposition rates by 1.2-2.5 times.