RU2347565C1 - Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation - Google Patents
Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2347565C1 RU2347565C1 RU2008103029/15A RU2008103029A RU2347565C1 RU 2347565 C1 RU2347565 C1 RU 2347565C1 RU 2008103029/15 A RU2008103029/15 A RU 2008103029/15A RU 2008103029 A RU2008103029 A RU 2008103029A RU 2347565 C1 RU2347565 C1 RU 2347565C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolidone
- phenyl
- carbamoylmethyl
- water
- auxiliary
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности, и касается создания с использованием нанотехнологии фармакологических субстанций на основе вододиспергируемых органических фармацевтических составов.The invention relates to medicine, specifically to the pharmaceutical industry, and relates to the creation using nanotechnology of pharmacological substances based on water-dispersible organic pharmaceutical compositions.
Известен из авторского свидетельства СССР №797219, кл. А61К 1/40, 1995 г., N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, обладающий фармакологической активностью, и способ его получения путем алкилирования 4-фенил-2-пирролидона и последующего аминирования.Known from USSR copyright certificate No. 797219, class. AK61K 1/40, 1995, N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone having pharmacological activity, and a method for its preparation by alkylation of 4-phenyl-2-pyrrolidone and subsequent amination.
Недостатками получаемого известным способом N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона является то, что получаемый этим известным способом препарат не обладает способностью вододиспергирования, без чего создание лекарственных форм, таких как инъекционные, трансдермальные, суспензионные и другие, требующих гомогенного распределения высокодисперсной лекарственной субстанции, практически невозможно.The disadvantages of the obtained in a known manner N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is that the preparation obtained by this known method does not have the ability of water dispersion, without which the creation of dosage forms, such as injectable, transdermal, suspension and others, requiring a homogeneous distribution of highly dispersed drug substance is almost impossible.
Известна также из патента Российской Федерации №2195264, кл7. А61К 9/14, 2001 г., органическая лекарственная субстанция и способ ее микронизации путем возгонки последней в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой.Also known from the patent of the Russian Federation No. 2195264, CL 7 . А61К 9/14, 2001, an organic drug substance and a method for its micronization by sublimation of the latter in a rarefied gas medium, followed by deposition on a surface with a stable temperature.
Недостатками вышеуказанной микронизированной органической лекарственной субстанции и способа ее микронизации является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии и для перевода их в свободнодисперсное состояние требуется приложение дополнительных усилий. Размеры частиц находятся в диапазоне от 1 до 30 мкм, а условия получения порошков в указанном способе не позволяют достигнуть более узкого распределения частиц по размерам.The disadvantages of the above micronized organic drug substance and the method of its micronization is that the particles of the obtained powders of drug organic substances with a size of 0.008-0.010 μm are in a fused state and additional efforts are required to transfer them to a free-dispersed state. Particle sizes are in the range from 1 to 30 microns, and the conditions for producing powders in this method do not allow to achieve a narrower particle size distribution.
Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному фармацевтическому водорастворимому составу из действующего начала в виде N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низколекулярного компонента является известный из патента Российской Федерации №2240783, кл.7 А61К 9/20, 2003 г., фармацевтический состав из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента.The closest in technical essence to the proposed pharmaceutical water-soluble composition of the active principle in the form of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low molecular weight component is known from the patent of the Russian Federation No. 2240783, cl. 7 A61K 9/20, 2003, a pharmaceutical composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low molecular weight component.
Наиболее близким по своей технической сущности к одному из предложенных способов получения фармацевтического водорастворимого состава является известный из патента Российской Федерации №2301058, кл.8 А61К 9/14, 2006 г., способ получения фармацевтического водорастворимрго состава путем испарения в разреженной газовой среде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, и последующую конденсацию их паров на поверхность осаждения со стабильной температурой.Closest in its technical essence to one of the proposed methods for producing a pharmaceutical water-soluble composition is known from the patent of the Russian Federation No. 2301058, class. 8 A61K 9/14, 2006, a method for producing a pharmaceutical water-soluble composition by evaporation of an active ingredient in a rarefied gas medium in the form of an organic compound and at least one auxiliary neutral organic component, and the subsequent condensation of their vapors on a deposition surface with a stable temperature .
Наиболее близким по своей технической сущности к другому предложенному способу получения фармацевтического водорастворимрго состава является известный из патента США №5127373, кл. 514/110, 1993 г., способ получения фармацевтического водорастворимого состава путем растворения в дистиллированной воде предварительно полученной гомогенной смеси действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, замораживание полученного раствора и его последующую сублимацию в разреженной нейтральной газовой среде.Closest in technical essence to another proposed method for producing a pharmaceutical water-soluble composition is known from US patent No. 5127373, class. 514/110, 1993, a method for producing a pharmaceutical water-soluble composition by dissolving in distilled water a previously obtained homogeneous mixture of the active principle in the form of an organic compound and at least one auxiliary neutral organic component, freezing the resulting solution and its subsequent sublimation in rarefied neutral gas environment.
Недостатками известного фармацевтического состава из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способов его получения являются то, указанный состав обладает очень малой водорастворимостью, что не позволяет его использовать, для создания водосодержащих лекарственных форм, таких как инъекционные, суспензионные и другие.The disadvantages of the known pharmaceutical composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low molecular weight component and methods for its preparation are that the composition has a very low water solubility, which does not allow it to be used to create aqueous dosage forms, such as injectable, suspension and others.
Задачами предлагаемых изобретений является получение фармацевтического водорастворимого состава на основе N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и солюбилизирующих вспомогательных веществ, таких как мочевина и ее производные, моно- и дисахариды, многоатомные спирты с узким диапазоном размеров частиц, способных образовывать при смешении с водой тонкие суспензии, коллоидные и истинные растворы и обеспечивать 8-35% растворение в дистиллированной воде N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона без каких либо дополнительных силовых воздействий.The objectives of the invention are to obtain a pharmaceutical water-soluble composition based on N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and solubilizing auxiliary substances, such as urea and its derivatives, mono- and disaccharides, polyhydric alcohols with a narrow range of particle sizes capable of forming when mixed thin suspensions, colloidal and true solutions with water and provide 8-35% dissolution of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone in distilled water without any additional force.
Поставленные задачи достигаются тем, что фармацевтический водорастворимый состав из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента в качестве вспомогательного компонента содержит солюбилизирующий нейтральный органический компонент, выбранный из группы, включающей диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при массовом соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и указанного солюбилизирующего компонента 1:(0,15-5), а в способе получения фармацевтического водорастворимого состава путем испарения в разреженной газовой среде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, и последующую конденсацию их паров на поверхность осаждения со стабильной температурой, в качестве органического соединения и вспомогательного нейтрального органического компонента используют соответственно N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при этом их испарение осуществляют параллельно и одновременно в газовой среде с разрежением 950-10 Па и соотношении их масс 1:(0,15-5), а конденсацию их паров производят путем их одновременной соконденсации на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов конденсации до температуры окружающей среды, причем векторы скоростей осаждения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного солюбилизирующего нейтрального органического компонента направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения их паров и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5 - 170° и 10-90°, при этом в способе получения фармацевтического водорастворимого состава путем растворения в дистилированной воде действующего начала в виде органического соединения и, по крайней мере, одного вспомогательного нейтрального органического компонента, замораживание полученного раствора и его последующую сублимацию в разреженной нейтральной газовой среде, в качестве органического соединения и вспомогательного нейтрального органического компонента используют соответственно N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и диамид угольной кислоты, и/или моносахариды, и/или дисахариды, и/или многоатомные спирты или их однородную смесь, при массовом соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и указанного солюбилизирующего компонента 1: (0,15 - 5), причем образующийся раствор, содержащий 7-12% N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, замораживают до температуры не выше -60°С, а сублимацию осуществляют при (-38)-(-42)°С в газовой среде при разрежении 1-500 Па с последующим удалением адсорбированного остатка воды в полученном фармацевтическом составе при 20-30°С.The objectives are achieved in that the pharmaceutical water-soluble composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low molecular weight component as an auxiliary component contains a solubilizing neutral organic component selected from the group consisting of carbon diamide acids, and / or monosaccharides, and / or disaccharides, and / or polyols, or a homogeneous mixture thereof, in a weight ratio of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and the solubilizing component 1: (0.15-5), and in the method for producing a pharmaceutical water-soluble composition by evaporation of the active ingredient in a rarefied gas medium in the form of an organic compound and at least one auxiliary neutral organic component, and subsequent condensation of their vapors to a stable temperature deposition surface, respectively, N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and, respectively, are used as an organic compound and an auxiliary neutral organic component; carbonic acid diamide, and / or monosaccharides, and / or disaccharides, and / or polyhydric alcohols or their homogeneous mixture, while their evaporation is carried out simultaneously and simultaneously in a gaseous medium with a vacuum of 950-10 Pa and a mass ratio of 1: (0, 15-5), and the condensation of their vapors is carried out by their simultaneous condensation on the same deposition surface with a temperature from -196 to 50 ° C, followed by bringing the temperature of the deposition surface after the completion of the condensation processes to ambient temperature, and the deposition velocity vectors N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary solubilizing neutral organic component are directed to the center of the deposition surface, and the angle between the vapor deposition rate vectors and the angle of inclination of the bisectrix of this angle to the deposition surface are 5 - 170 ° and 10- 90 °, while in the method for producing a pharmaceutical water-soluble composition by dissolving the active principle in distilled water in the form of an organic compound and at least one auxiliary neutral of the organic component, freezing the resulting solution and its subsequent sublimation in a dilute neutral gas medium, N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and carbonic diamide and / or monosaccharides and / or monosaccharides, respectively, are used as the organic compound and auxiliary neutral organic component. or disaccharides and / or polyhydric alcohols or a homogeneous mixture thereof, with a mass ratio of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and said solubilizing component 1: (0.15-5), and the resulting a cream containing 7-12% N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is frozen to a temperature not higher than -60 ° C, and sublimation is carried out at (-38) - (-42) ° C in a gaseous medium at a vacuum of 1 -500 Pa, followed by removal of the adsorbed water residue in the obtained pharmaceutical composition at 20-30 ° C.
Сущность одного из предложенных способов получения фармацевтического водорастворимого состава состоит в следующем.The essence of one of the proposed methods for producing a pharmaceutical water-soluble composition is as follows.
В газовой среде с разрежением 950-10 Па и температурой от -196 до 50°С параллельно и одновременно испаряют N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон и вспомогательный солюбилизирующий нейтральный органический компонент при соотношении их масс 1:0,15-5. Затем одновременно соконденсируют их пары на одну и ту же поверхность осаждения с температурой от -196 до 50°С. По окончанию процессов соконденсации температуру поверхности осаждения доводят до температуры окружающей среды. В процессе соконденсации векторы скоростей осаждения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и вспомогательного солюбилизирующего нейтрального органического компонента направлены в центр поверхности осаждения, а угол между векторами скоростей осаждения их паров и угол наклона бисектриссы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°. В качестве вспомогательного солюбилизирующего нейтральный органический компонент используют диамид угольной кислоты, и/или моносахарид, и/или дисахарид, и/или многоатомные спирты или их гомогенные смеси.In a gaseous medium with a vacuum of 950-10 Pa and a temperature from -196 to 50 ° C, N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary solubilizing neutral organic component are simultaneously and simultaneously evaporated at a mass ratio of 1: 0.15-5 . Then, their vapors are simultaneously condensed onto the same deposition surface with a temperature of from -196 to 50 ° C. At the end of the co-condensation processes, the temperature of the deposition surface is brought to ambient temperature. In the process of co-condensation, the deposition rate vectors of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and the auxiliary solubilizing neutral organic component are directed to the center of the deposition surface, and the angle between the vapor deposition velocity vectors and the angle of inclination of the bisectrix of this angle to the deposition surface are 5- 170 ° and 10-90 °. As an auxiliary solubilizing neutral organic component, carbonic diamide and / or monosaccharide and / or disaccharide and / or polyhydric alcohols or their homogeneous mixtures are used.
Сущность второго из предложенных способов получения фармацевтического водорастворимрго состава состоит в следующем.The essence of the second of the proposed methods for producing pharmaceutical water-soluble composition is as follows.
С использованием N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона получение вышеупомянутого состава заключается в том, что его нейтральный органический компонент растворяют в соотношении 1:(0,15-5) в дистиллированной воде. Затем полученный раствор, содержащий 7-12% N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, замораживают до температуры не выше -60°С. После этого в газовой среде при разрежении 1-500 Па и температуре (-38)-(-42)°С производят сублимацию замороженного раствора. По окончании сублимации производят удаление адсорбированного остатка воды в полученном фармацевтическом составе при 20-30°С. В качестве вспомогательного солюбилизирующего нейтрального органического компонента используют диамид угольной кислоты, и/или моносахарид, и/или дисахарид, и/или многоатомных спиртов или их гомогенной смеси.Using N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, the preparation of the above composition is that its neutral organic component is dissolved in a ratio of 1: (0.15-5) in distilled water. Then, the resulting solution containing 7-12% N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone is frozen to a temperature not exceeding -60 ° C. After that, in a gaseous medium at a vacuum of 1-500 Pa and a temperature of (-38) - (- 42) ° С, the frozen solution is sublimated. At the end of sublimation, the adsorbed residue of water in the resulting pharmaceutical composition is removed at 20-30 ° C. As an auxiliary solubilizing neutral organic component, carbonic diamide and / or monosaccharide and / or disaccharide and / or polyhydric alcohols or their homogeneous mixture are used.
Эффект от использования заявленного фармацевтического водорастворимого состава из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способов его получения заключается в обеспечении возможности получения лекарственных препаратов с улучшенной биодоступностью для создания высокодисперсных инъекционных, ингаляционных, трансдермальных и пероральных лекарственных форм.The effect of using the claimed pharmaceutical water-soluble composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low molecular weight component and methods for its preparation is to provide the possibility of obtaining drugs with improved bioavailability to create highly dispersible injectable, inhaled, transdermal and oral dosage forms.
Примеры осуществления фармацевтического водорастворимого состава из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и, по меньшей мере, одного вспомогательного нейтрального органического низкомолекулярного компонента и способов его получения поясняются чертежами, где на фиг.1 показана оптическая микроскопия порошка системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты (1,0:1,5) на поверхности осаждения, поясняющая пример 1; на фиг.2 - гистограмма распределения частиц этого порошка по размерам, поясняющая пример 1; на фиг.3 - оптическая микроскопия водного 25%-ного коллоидного раствора системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты (1:1,5), поясняющая пример 1; на фиг.4 - гистограмма распределения частиц водного 25%-ного коллоидного раствора системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты (1:1,5), поясняющая пример 1; на фиг.5 - оптическая микроскопия 8%-ной суспензии системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - моносахарид (1,0:3,0); на фиг.6 - гистограмма распределения частиц по размерам 8%-ной суспензии системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - моносахарид; на фиг.7 - оптическая микроскопия 12%-ной тонкой суспензии лиофилизованной системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты и моносахарид (1,0:0,8:1,4) и на фиг.8 - гистограмма распределения частиц по размерам тонкой суспензии лиофилизованной системы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон - диамид угольной кислоты и моносахаридExamples of the implementation of a pharmaceutical water-soluble composition of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low molecular weight component and methods for its preparation are illustrated by the drawings, in which Fig. 1 shows optical microscopy of the powder of the N-carbamoylmethyl- 4-phenyl-2-pyrrolidone - carbonic diamide (1.0: 1.5) on the deposition surface, illustrating example 1; figure 2 is a histogram of the particle size distribution of this powder, illustrating example 1; figure 3 - optical microscopy of an aqueous 25% colloidal solution of the system N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone - carbonic diamide (1: 1,5), explaining example 1; figure 4 is a histogram of the distribution of particles of an aqueous 25% colloidal solution of the system N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone - carbonic diamide (1: 1.5), explaining example 1; figure 5 - optical microscopy of an 8% suspension of the system N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone - monosaccharide (1.0: 3.0); Fig.6 is a histogram of the particle size distribution of an 8% suspension of the N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone - monosaccharide system; in Fig.7 - optical microscopy of a 12% thin suspension of a lyophilized system of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone - carbonic diamide and monosaccharide (1.0: 0.8: 1.4) and in Fig.8 - histogram of the particle size distribution of a thin suspension of the lyophilized system N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone - carbonic diamide and monosaccharide
Примеры осуществления изобретенияExamples of carrying out the invention
Пример 1. Порошок исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и мочевины поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 4,51 Па и охлаждают поверхность осаждения до -150°С, установив ее предварительно под углом 80° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и мочевины, равного 25°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:1,5 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1·1016 молек/сек·см2 для N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и 1,5•1016 молек/сек·см2 для мочевины. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок со средним размером частиц 0,6 мкм, образующий при контакте с дистиллированной водой без перемешивания коллоидный раствор со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,6-0,7 мкм и концентрацией не менее 25 вес.% по отношению к воде. Данные сканирующей туннельной микроскопии показывают наличие в высушенном коллоидном растворе не только частиц со средним размером 0,6-0,7 мкм, а также наличие наночастиц с размерами 50-80 нм.Example 1. The powder of the original N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (sparingly soluble in water) with an average particle size of 90-150 μm and urea was placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the neutral gas medium is pumped out from the reactor until it reaches a vacuum of 4.51 Pa and the deposition surface is cooled to -150 ° C, having previously been set at an angle of 80 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2 -pyrrolidone and urea equal to 25 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the specified temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is started. The components in a ratio of 1: 1.5 condense on the deposition surface at a rate of 1 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and 1.5 • 10 16 molecules / sec · cm 2 for urea. Upon completion of the process of co-condensation in the reactor, it is opened after heating the deposition surface to room temperature and bringing the pressure in it to atmospheric. Then, a finely dispersed powder with an average particle size of 0.6 μm is collected from the deposition surface, forming a colloidal solution with an average particle size of 0.6-0.7 μm and a concentration of at least 25 wt.% By contact with distilled water without stirring. in relation to water. Scanning tunneling microscopy data show the presence in the dried colloidal solution of not only particles with an average size of 0.6-0.7 microns, but also the presence of nanoparticles with sizes of 50-80 nm.
Пример 2. Порошки исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и мочевины в соотношении 1:0,7 смешивают растиранием в фарфоровой ступке в течение 1 мин и помещают в размещенный в реакторе испаритель. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 15 Па и нагревают поверхность осаждения до 30°С, установив ее предварительно под углом 50° к вектору совместного испарения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и мочевины. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:0,7 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 8·1015 молек/сек·см2 для N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и 5,6·1015 молек/сек·см2 для мочевины. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок, образующий при контакте с дистиллированной водой без перемешивания коллоидный раствор со средним размером частиц по данным оптической микроскопии, не превышающим 0,75 мкм. Данные сканирующей туннельной микроскопии показывают наличие в высушенной суспензии не только частиц со средним размером 0,75 мкм, а также наличие наночастиц с размерами 50-80 нм.Example 2. The powders of the original N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (slightly soluble in water) with an average particle size of 90-150 μm and urea in a ratio of 1: 0.7 are mixed by grinding in a porcelain mortar for 1 min and placed to the evaporator located in the reactor. After that, the neutral gas medium is pumped out of the reactor until it reaches a rarefaction level of 15 Pa and the deposition surface is heated to 30 ° C, setting it first at an angle of 50 ° to the co-evaporation vector of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and urea. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the specified temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is started. The components in a ratio of 1: 0.7 condense on the deposition surface at a rate of 8 · 10 15 mol / s · cm 2 for N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and 5.6 · 10 15 mol / sec · cm 2 for urea. Upon completion of the process of co-condensation in the reactor, it is opened. Then, a finely dispersed powder is collected from the deposition surface, which forms a colloidal solution with an average particle size not exceeding 0.75 μm upon contact with distilled water without stirring. Scanning tunneling microscopy data show the presence of not only particles with an average size of 0.75 μm in the dried suspension, but also the presence of nanoparticles with sizes of 50-80 nm.
Пример 3. Порошок исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и глюкозы помещают в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 75 Па и охлаждают поверхность осаждения до -180°С, установив ее предварительно под углом 40° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и глюкозы, равного 10°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхностей испарителей. Компоненты в соотношении 1:3,0 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5·1015 молек/сек·см2 для N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона и 1,5•1016 молек/сек·см2 для глюкозы. По окончании в реакторе процесса соконденсации его открывают после нагрева поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают стекловидную массу, образующую при перемешивании с дистиллированной водой суспензию со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 1,6 мкм и концентрацией N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона 8 вес.% по отношению к воде. Данные оптической и сканирующей туннельной микроскопии показывают, что частицы со средним размером 1,6 мкм являются ассоциатами из частиц меньших размеров - 0,6-0,7 мкм.Example 3. The powder of the original N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (slightly soluble in water) with an average particle size of 90-150 μm and glucose are placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the neutral gas medium is pumped out of the reactor until its rarefaction reaches 75 Pa and the deposition surface is cooled to -180 ° C, having previously been set at an angle of 40 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and glucose equal to 10 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the specified temperature of the deposition surface, heating of the surfaces of the evaporators is started. The components in a ratio of 1: 3.0 condense on the deposition surface at a rate of 5 · 10 15 molecules / sec · cm 2 for N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and 1.5 • 10 16 molecules / sec · cm 2 for glucose. Upon completion of the process of co-condensation in the reactor, it is opened after heating the deposition surface to room temperature and bringing the pressure in it to atmospheric. Then, a vitreous mass is collected from the deposition surface, forming a suspension with an average particle size of 1.6 μm and an N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone concentration of 8 wt.% With respect to water, while stirring with distilled water. The data of optical and scanning tunneling microscopy show that particles with an average size of 1.6 microns are associates of smaller particles - 0.6-0.7 microns.
Пример 4. Порошки исходного N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм в количестве 1000 мг, мочевины в количестве 800 мг и глюкозы в количестве 1400 мг помещают в стеклянный сосуд и растворяют при перемешивании в 10 мл дистиллированной воды при нагревании до 50°С. Полученный при 50°С раствор резко охлаждают со скоростью 40°С/сек до -90°С, после чего из сосуда откачивают газовую среду до разрежения 150 Па, нагревают замороженный раствор до -40°С и сублимируют воду из замороженной системы в течение 3 часов. Далее нагревают образец до 20°С и продолжают откачку адсорбционной воды еще 30 минут. По завершении процесса откачки давление в сосуде приводится к атмосферному и из сосуда извлекается полученный в результате совершенных операций порошок, состоящий из N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона, мочевины и глюкозы. Полученный порошок растворяется в воде при 20°С до концентрации N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона относительно воды, равной 12 вес.%, с образованием тонкой суспензии со средним размером частиц по данным оптической микроскопии 0,9-1,0 мкм.Example 4. The powders of the original N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (slightly soluble in water) with an average particle size of 90-150 μm in the amount of 1000 mg, urea in the amount of 800 mg and glucose in the amount of 1400 mg are placed in a glass vessel and dissolved with stirring in 10 ml of distilled water while heating to 50 ° C. The solution obtained at 50 ° C is rapidly cooled at a rate of 40 ° C / s to -90 ° C, after which the gas medium is pumped out of the vessel to a vacuum of 150 Pa, the frozen solution is heated to -40 ° C and the water is sublimated from the frozen system for 3 hours. Next, the sample is heated to 20 ° C and the pumping of adsorption water is continued for another 30 minutes. At the end of the pumping process, the pressure in the vessel is brought to atmospheric pressure, and the powder obtained as a result of perfect operations, consisting of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, urea, and glucose, is extracted from the vessel. The resulting powder is dissolved in water at 20 ° C to a concentration of N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone relative to water, equal to 12 wt.%, With the formation of a thin suspension with an average particle size according to optical microscopy of 0.9-1.0 microns.
Claims (3)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008103029/15A RU2347565C1 (en) | 2008-01-31 | 2008-01-31 | Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation |
| PCT/RU2008/000099 WO2009096810A1 (en) | 2008-01-31 | 2008-02-21 | Method for producing a water-soluble pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008103029/15A RU2347565C1 (en) | 2008-01-31 | 2008-01-31 | Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2347565C1 true RU2347565C1 (en) | 2009-02-27 |
Family
ID=40529699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008103029/15A RU2347565C1 (en) | 2008-01-31 | 2008-01-31 | Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2347565C1 (en) |
| WO (1) | WO2009096810A1 (en) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2195264C1 (en) * | 2001-07-05 | 2002-12-27 | Химический факультет МГУ им. М.В.Ломоносова | Method of medicinal preparation powder preparing |
| RU2240783C1 (en) * | 2003-07-17 | 2004-11-27 | Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" | Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing |
| RU2301058C1 (en) * | 2006-07-19 | 2007-06-20 | Валерий Сергеевич Комаров | Method for micronization of organic medicinal substance |
-
2008
- 2008-01-31 RU RU2008103029/15A patent/RU2347565C1/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-21 WO PCT/RU2008/000099 patent/WO2009096810A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009096810A1 (en) | 2009-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ógáin et al. | Particle engineering of materials for oral inhalation by dry powder inhalers. I—Particles of sugar excipients (trehalose and raffinose) for protein delivery | |
| Yu et al. | Spray freezing into liquid versus spray-freeze drying: influence of atomization on protein aggregation and biological activity | |
| Abdelwahed et al. | Investigation of nanocapsules stabilization by amorphous excipients during freeze-drying and storage | |
| US20040067259A1 (en) | Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying | |
| Zhao et al. | Preparation and cytotoxic activity of hydroxycamptothecin nanosuspensions | |
| US20100226990A1 (en) | Method of Producing Porous Microparticles | |
| Newa et al. | Enhancement of solubility, dissolution and bioavailability of ibuprofen in solid dispersion systems | |
| Zhang et al. | Fabrication of uniform enzyme-immobilized carbohydrate microparticles with high enzymatic activity and stability via spray drying and spray freeze drying | |
| Tozuka et al. | A combinational supercritical CO2 system for nanoparticle preparation of indomethacin | |
| EP1339430A1 (en) | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
| AU2002216042A1 (en) | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection | |
| Haj-Ahmad et al. | Compare and contrast the effects of surfactants (Pluronic® F-127 and Cremophor® EL) and sugars (β-cyclodextrin and inulin) on properties of spray dried and crystallised lysozyme | |
| Barman et al. | Development of highly stable nifedipine solid–lipid nanoparticles | |
| Karri et al. | Fabrication of efavirenz freeze dried nanocrystals: formulation, physicochemical characterization, in vitro and ex vivo evaluation | |
| Sievers et al. | Near-critical fluid micronization of stabilized vaccines, antibiotics and anti-virals | |
| RU2347565C1 (en) | Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation | |
| Kulthe et al. | Freeze-dried amorphous dispersions for solubility enhancement of thermosensitive API having low molecular lipophilicity | |
| CN110354075A (en) | A kind of Loratadine nano suspension and preparation method thereof | |
| Hajare et al. | Improvement of solubility and dissolution rate of indomethacin by solid dispersion in polyvinyl pyrrolidone K30 and poloxomer 188 | |
| Du et al. | Preparation and characterization of freeze-dried 2-methoxyestradiol nanoparticle powders | |
| CN112972394A (en) | Curcumin solid dispersion and mechanical force preparation method thereof | |
| Singh et al. | Investigation of preparation parameters of solid dispersion and lyophilization technique in order to enhance the dissolution of poorly soluble glyburide | |
| RU2391976C2 (en) | Pharmaceutic composition in form of microencapsulated polycomponent particles of n-carbamoil-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidon and neutral organic small-molecular adjuvant and method of its microcapsulation | |
| Liu et al. | Uniform and amorphous rifampicin microspheres obtained by freezing induced LLPS during lyophilization | |
| Chu et al. | Preparation of cefpodoxime proxetil fine particles using supercritical fluids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150201 |