RU2240783C1 - Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing - Google Patents

Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing Download PDF

Info

Publication number
RU2240783C1
RU2240783C1 RU2003122027/15A RU2003122027A RU2240783C1 RU 2240783 C1 RU2240783 C1 RU 2240783C1 RU 2003122027/15 A RU2003122027/15 A RU 2003122027/15A RU 2003122027 A RU2003122027 A RU 2003122027A RU 2240783 C1 RU2240783 C1 RU 2240783C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
phenotropil
starch
preparing
composition
Prior art date
Application number
RU2003122027/15A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2003122027A (en
Inventor
В.И. Ахапкина (RU)
В.И. Ахапкина
нд А.С. Берл (RU)
А.С. Берлянд
В.В. Нестерук (RU)
В.В. Нестерук
К.К. Сыров (RU)
К.К. Сыров
Original Assignee
Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод" filed Critical Открытое акционерное общество "Щелковский витаминный завод"
Priority to RU2003122027/15A priority Critical patent/RU2240783C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2240783C1 publication Critical patent/RU2240783C1/en
Publication of RU2003122027A publication Critical patent/RU2003122027A/en

Links

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy.
SUBSTANCE: invention relates to the development of the fenotropil-containing pharmaceutical composition eliciting the nootropic activity. The proposed composition comprises the following components: N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, starch, calcium or magnesium stearate. Method for preparing the pharmaceutical composition involves thorough stirring components, granulation, drying, dry granulation, powdering and tabletting or components are mixed in the definite mass ratio and prepared mixture is placed into capsules. Invention provides preparing the composition that is stable in storage and elicits optimal biological availability, high nootropic activity of active substance and its accompanying pharmacological effects.
EFFECT: improved preparing method, valuable medicinal property of composition.
5 cl, 6 tbl, 8 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретение TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION

Изобретение относится к области медицины, конкретно к химико-фармацевтической промышленности и касается создания фармацевтической композиции на основе вещества, обладающего ноотропной активностью, и способа получения. The invention relates to medicine, specifically to the chemical-pharmaceutical industry and relates to a pharmaceutical composition based on a substance having nootropic activity and production method.

Уровень техники BACKGROUND

Ноотропные лекарственные средства представляют собой вещества, оказывающие прямое активирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующие обучение, улучшающие память и умственную деятельность, повышающие устойчивость головного мозга к “агрессивным” воздействиям, улучшающие кортико-субкортикальные связи. Nootropic drugs are substances that have a direct influence on the activating integrative functions of the brain, stimulating learning, enhancing memory and alertness, increase the brain resistance to "aggressive" effects, cortical-subcortical improving communication.

В настоящее время известен широкий ряд ноотропных препаратов. Currently it is known a wide range of neuroprotective drugs. Основными представителями ноотропов являются пирацетам (ноотропил), аминалон (гамма-аминомасляная кислота), натрия оксибутират, фенибут, пантогам, пиридитол, ацефен и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фамакотерапии для врачей. - 14-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - т.1. - С.110-119). The main representatives of nootropics are piracetam (Nootropilum) Aminalon (gamma-aminobutyric acid), sodium hydroxybutyrate, Phenibutum, Pantogamum, piriditol, atsefen et al (MD Mashkovsky Drugs Manual for Physicians famakoterapii -... 14 ed ., revised and enlarged -.. M .: Meditsina, 2000. - vol.1 -. S.110-119).

Наиболее близкими аналогами рекомендованными для лечения нарушений интеллектуально-мнестических и когнитивных функций различной этиологии, нарушений мозгового кровообращения различного генеза, гипоксии и интоксикаций, судорожных состояний, астеноневротических состояний и психастенических расстройств, алкогольного синдрома, для повышения работоспособности при утомлении и профилактики утомления, для повышения уровня адаптации к воздействию неблагоприятных факторов и психоэмоциональном стрессе, являются пирацетам (2-оксо-1-пирроли The closest analogues recommended for the treatment of intellectually-mnestic and cognitive functions of varying etiology, cerebrovascular various genesis, hypoxia and intoxications, convulsive states, astenonevroticheskih states and psychasthenic disorders, fetal alcohol syndrome, to improve performance in fatigue and prevention of fatigue, to improve adaptation to unfavorable factors and psycho-emotional stress, are piracetam (2-oxo-1-pyrrole динацетамид) и фенибут (γ-амино-β-фенил-масляной кислоты гидрохлорид). dinatsetamid) and Phenibutum (γ-amino-β-phenyl-butyric acid hydrochloride salt).

Фармацевтическая композиция пирацетама (ноотропила), содержащая 400-1200 мг действующего вещества и вспомогательных веществ до 100 мас.%, применяется в форме таблеток, капсул, инъекционных растворов в ампулах и флаконах. The pharmaceutical composition of piracetam (nootropil) comprising 400-1200 mg of active substance and auxiliary substances up to 100 wt.%, Is applied in the form of tablets, capsules, injectable solutions, ampoules and vials. Биологическая доступность пирацетама составляет примерно 100%. The bioavailability of piracetam is approximately 100%. Максимальная концентрация в крови достигается через 30 мин и составляет 40-60 мкг/л после приема 2,0 г. Кажущийся объем распределения составляет 0,6 л/кг. Maximum concentration in blood reached after 30 min and 40-60 g / L after receiving 2.0 g Apparent volume of distribution is 0.6L / kg. Период полувыведения из плазмы крови составляет 4-5 часов. The half-life from plasma is 4-5 hours. Почечная экскреция достигает 95% введенной дозы через 30 минут после введения пирацетама. Renal excretion reaches 95% of the injected dose at 30 minutes after administration of piracetam. Почечный клиренс - 86 мл/мин. Renal clearance - 86 ml / min. Стабильность фармакопейных лекарственных форм пирацетама при хранении составляет 3-5 лет. The stability of the pharmacopoeia of medicinal forms at storage piracetam is 3-5 years. (Регистр лекарственных средств России. РЛС - Энциклопедия лекарств. - 10-е изд., перераб. и доп.// Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: РЛС, 2003. - С.1438). (Register of Pharmaceutical Substances of Russia radar -. Drug Encyclopedia -. 10th ed and extra .// G.L.Vyshkovsky ed Gl -..... M .: radar, 2003. - S.1438). Фармакокинетические исследования пирацетама проводят методами газожидкостной хроматографии (ГЖХ), высокотемпературной жидкостной хроматографии (ВЖХ), тонкослойной хроматографии (ТХ) и спектрофотометрическим методом (УФ, ИК). Pharmacokinetic studies carried out by methods piracetam gas chromatography (GC), high performance liquid chromatography (HPLC), thin layer chromatography (TX) and spectrophotometrically (UV, IR). (Hesse С., Schuiz М. et al. // Chromatographia, 1979. - Vol. 12 (1). - Р.12-16; Mikolajczak К. // Farm. Pol., 1981. - Vol. 31 (1). - Р. 17-27; Tamayo C., Rams М. // Dep. Chem. Inst. Nac. Toxicol, Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). - P.73-85). (Hesse C., Schuiz M. et al // Chromatographia, 1979. - Vol 12 (1) - R.12-16;... Mikolajczak K. // Farm Pol, 1981. - Vol 31 (1... .) - P. 17-27; Tamayo C., Rams M. // Dep Chem Inst Nac Toxicol, Madrid, Spain, 1986. - Vol 374 (1) - P.73-85).......

Недостатком пирацетама является нередко плохо воспроизводимый ноотропный эффект даже при длительном курсовом применении высоких доз препарата. Piracetam disadvantage is often poorly reproducible nootropic effect even during prolonged exchange application of high doses of the drug. Разовые дозы препарата составляют 400-1200 мг. Single doses of the drug comprise 400-1200 mg. Суточные дозы - 1200-6000 мг. Daily doses - 1200-6000 mg. Терапевтический эффект на фоне приема пирацетама отмечается как правило через 3 недели от начала приема. The therapeutic effect in patients receiving piracetam observed usually after 3 weeks from the start of the reception. Быстрая элиминация пирацетама из организма в полном объеме требует, для поддержания терапевтического эффекта, приема препарата не менее 3-х раз в день, однако наличие психоактивирующего компонента действия не позволяет назначать препарат в вечерние часы, т.к. Piracetam rapid elimination from the body in the full screen requires to maintain the therapeutic effect, the drug is not less than 3 times a day, but the presence psychoactivating action component does not allow to assign the drug in the evening, as возникает бессонница. Insomnia occurs. Пирацетам обладает слабовыраженным антигипоксическим действием и не обладает противосудорожной активностью. Piracetam has a bland anti-hypoxic activity and has no anticonvulsant activity.

Известная фармацевтическая композиция фармакопейного фенибута в форме таблетки с содержанием действующего вещества в разовой дозе 250 мг. Known pharmaceutical composition in the form of pharmaceutical phenibut tablets containing the active ingredient in a unit dose of 250 mg. (Фармакопейная статья ФС-42-1768-96, Минздрав РФ, 1996) состоит из следующих компонентов, мас.%: γ-амино-β-фенил-масляной кислоты гидрохлорид 50,0; (Pharmacopoeia article-FS 42-1768-96, Ministry of Health of the Russian Federation, 1996) consists of the following components, wt%: γ-amino-β-phenyl-butyric acid hydrochloride 50.0;. сахара молочного 36,0; sugar milk 36.0; крахмала картофельного 13,0 и кальция стеарата 1,0. and potato starch 13.0 Calcium stearate 1.0. Средняя масса таблетки составляет 0,5 г. Способ приготовления композиции предполагает обязательные условия раздельных высушивания и резидуального смешивания, увлажнения, сушки и грануляции масс: γ-амино-β-фенил-масляной кислоты гидрохлорид+крахмал картофельный и сахар молочный+крахмал картофельный, т.к. Average tablet weight was 0.5 g Method of preparation of composition involves the separate drying conditions are required and the residual mix, moistening, drying and granulation mass: γ-amino-β-phenyl-butyric acid hydrochloride + potato starch and milk sugar + potato starch, t .to. может произойти взаимодействие лактозы и соляной кислоты, содержащейся в молекуле фенибута, с образованием альдозы, которая в свою очередь может вступить в реакцию с фенибутом, что влечет за собой снижение содержания фенибута в таблетках, и как следствие - снижение его фармакологической активности в форме фармацевтической композиции в таблетках. may occur interaction lactose, and hydrochloric acid contained in the molecule phenibut to form an aldose, which in turn can react with Phenibutum, which entails a reduction of phenibut in tablets, and as a consequence - reducing its pharmacological activity in the form of pharmaceutical compositions tablets. Сухие грануляты двух смесей загружают в смеситель, хорошо перемешивают и опудривают кальция стеаратом, таблетируют на ротационном прессе с диаметром пуансонов 12 мм. Dry blends of the two granulates was charged to the mixer, mixed well and dusted with calcium stearate and tableted on a rotary press with punches of 12 mm diameter.

Стабильность композиции при хранении составляет не более 3 лет. The stability of the composition during storage of not more than 3 years.

К недостаткам фармакопейной композиции фенибута в форме таблетки можно отнести развитие толерантности к препарату при курсовом применении более 2-х недель, раздражающее действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) из-за наличия в молекуле финибута молекулы соляной кислоты (НСl), а также ограничения приема препарата у лиц, чья деятельность связана с выполнением операторских функций, требующих быстроты и точности психомоторных реакций, т.к. The disadvantages pharmacopeia composition phenibut in tablet form can include development of tolerance to the drug at the exchange application over 2 weeks, irritating effect on the mucosa of the gastrointestinal tract (GIT) due to the presence in the molecule finibuta molecule of hydrochloric acid (HCl), and limitations of the drug in patients whose activities are connected with the implementation of operator functions that require speed and accuracy of psychomotor reactions, because фенибут обладает транквилизирующим компонентом действия, а в дозах 500 мг и выше проявляет снотворный эффект. Phenibutum possesses anxiolytic action component, and at doses above 500 mg, and exhibits hypnotic effect. Эффективные суточные дозы фенибута составляют 750-1500 мг. Effective daily doses of 750-1500 mg phenibut up.

Сущность изобретения SUMMARY OF THE iNVENTION

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе известного вещества, обладающего ноотропной активностью, содержащей в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пироллидон, которая соответствует фармакопейным требованиям и стабильна при хранении, а также способа получения такой фармацевтической композиции с оптимальной биологической доступностью активного вещества при пероральном применении. The object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions based on a known substance having a nootropic activity, comprising as active ingredient N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pirollidon which corresponds pharmacopoeial requirements and is stable during storage as well as a process for preparing such a pharmaceutical compositions with optimal bioavailability of the active substance in oral administration.

В результате решения данной задачи возможно получение технических результатов, заключающихся в том, что предлагается фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил), характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит крахмал, лактозу, стеарат кальция или стеарат магния, при следующем соотношении компонентов, мас.%: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон 20-60; The solution of this problem is possible to obtain a technical result consisting in the fact that a pharmaceutical composition having nootropic activity, comprising as active ingredient N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidon (Phenotropil), characterized in that it additionally comprises starch, lactose, calcium stearate or magnesium stearate in the following ratio, wt%: N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone 20-60;. крахмал 10-35; starch 10-35; стеарат кальция или магния 0,5-1,5; calcium stearate or magnesium 0.5-1.5; лактоза - остальное. lactose - the rest.

По ноотропной активности фенотропил значительно превосходит пирацетам и обладает широким спектром выраженных сопутствующих фармакологических эффектов (патент RU 2050851 С1, 27.12.1995). As nootropic activity significantly exceeds phenotropyl piracetam and has a wide spectrum of pharmacological effects of related expressed (RU patent 2050851 C1, 27.12.1995). Сопутствующие фармакологические эффекты фенотропила (психоактивирующий, антигипоксический, противосудорожный, антитоксический, анксиолитический, адаптогенный, вегетостабилизирующий, аноректический и др.), наряду с ноотропным, проявляются в зависимости от дозы препарата и наличия сопутствующих состояний и/или расстройств. Related pharmacological effects of Phenotropil (psychoactivating, antihypoxic, anticonvulsant, antitoxic, anxiolytic, adaptogenic, vegetostabiliziruyuschy, anorectic et al.), Along with nootropic, occur depending on the dose and concomitant conditions and / or disorders. Уровень эффективных разовых и суточных доз фенотропила составляет 0,025-0,3 г, что значительно ниже таковых у пирацетама и у фенибута. The level of effective single and daily doses of Phenotropil is 0,025-0,3 g, which is significantly lower than those of piracetam and phenibut.

Эффекты фенотропила развиваются с однократной разовой дозы и усиливаются при курсовом применении. Phenotropil effects develop a single unit dose and amplified with exchange application. В отличие от финибута, фенотропил не вызывает толерантности и синдрома отмены при длительном курсовом применении. Unlike finibuta, phenotropyl not cause tolerance and withdrawal symptoms during prolonged exchange application.

Активные дозы фенотропила в 12 раз ниже активных доз пирацетама. Phenotropil active dose 12 times lower than the active dose of piracetam. Выраженность ноотропного действия фенотропила значительно выше выраженности ноотропного действия пирацетама и проявляется с однократной разовой дозы. Intensity nootropic action of Phenotropil significantly higher severity nootropic action piracetam and manifests a single unit dose.

Сочетание в фармацевтической композиции фенотропила всех вспомогательных веществ, обеспечивает показатель распадаемости (менее 15 минут), при котором достигается максимальный профиль высвобождения действующего вещества и обеспечивается его 100% биологическую доступность при применении внутрь. The combination in the pharmaceutical composition of Phenotropil excipients provides an indication disintegration (less than 15 minutes), at which the maximum release profile of the active substance and it ensures 100% bioavailability of the oral route.

Полученная фармацевтическая композиция фенотропила выполняется в виде таблеток или капсул, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки препарата и точность дозирования действующего вещества. The resulting pharmaceutical composition Phenotropil is performed in the form of tablets or capsules, which can provide maximum packing of the drug subsequent processability and accuracy of dosing the active substance.

Полученная композиция соответствует фармакопейным требованиям, стабильна при хранении и имеет срок годности 5 лет (Государственная Фармакопея XI, 1998). The resulting composition corresponds to the pharmacopoeia requirements, storage stable and has a shelf life of 5 years (the State Pharmacopoeia of the XI, 1998).

Особенностью способа получения лекарственной формы препарата фенотропил является использование в качестве связующего агента 7%-ного крахмального клейстера. A feature of a method for producing the drug dosage form is phenotropyl use as a binder of 7% starch paste.

Фармакопейный фенотропил в форме субстанции (кристаллический порошок) получают перекристаллизацией технического фенотропила из дистиллированной воды и 2-пропанола. Pharmacopoeial phenotropyl shaped substance (crystalline powder) was obtained by recrystallization technical Phenotropil of distilled water and 2-propanol.

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) известен как: вещество, обладающее гипотензивной активностью (SU №797219, А 61 К 21/40); N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidon (Phenotropil) is known as a substance having hypotensive activity (SU №797219, A 61 K 21/40); вещества, проявляющее ноотропную активностью (RU №2050851, А 61 К 31/40); substance exhibiting nootropic activity (RU №2050851, A 61 K 31/40); противоишемическое вещество (RU №2183117, А 61 К 31/405). antiischemic agent (RU №2183117, A 61 K 31/405).

Фармацевтическая композиция фенотропила и способ ее получения неизвестны. Phenotropil pharmaceutical composition and method for its preparation are not known.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS

Соответствие фармацевтической композиции фенотропила фармакопейньм требованиям, стабильность композиции в форме таблеток и капсул при хранении и биологическая доступность препарата изучены в соответствие с требованиями Государственной Фармакопеи XI издания (ГФ XI) и “Стандартом качества лекарственных средств. Value pharmaceutical composition Phenotropil farmakopeynm requirements, stability of the composition in the form of tablets and capsules during storage and bioavailability of the drug were studied in compliance with the requirements of State Pharmacopoeia XI edition (GF XI) and "standard quality medicaments. Основные положения. The main provisions. Минздрав РФ (ОФС 42-0003-00)”. Ministry of Health of the Russian Federation (FFS 42-0003-00). "

Для определения биологической доступности разработан фармакокинетический метод определения микроколичеств в биологических жидкостях и тканях. To determine the bioavailability developed pharmacokinetic method for the determination of trace amounts in biological fluids and tissues. Изучение ноотропной активности фенотропила проведено в соответствии с “Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Минздрава РФ” (Воронина Т. А., 2000). The study of nootropic activity phenotropil conducted in accordance with the "Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances Ministry of Health of the Russian Federation" (TA Voronina, 2000).

Полученные результаты исследований обработаны статистически. The results obtained were processed statistically. Подсчитаны средние значения и их стандартные отклонения для каждой группы. Calculated average values ​​and their standard deviations for each group. Достоверность различий между опытными и контрольньми группами определялась с помощью дисперсионного анализа, метода Стьюдента (Боровиков В.П., 2001). The significance of differences between experimental groups and kontrolnmi determined using analysis of variance, Student's method (Borovikov VP, 2001).

Пример 1. Состав фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью Example 1. Composition Phenotropil pharmaceutical composition having nootropic activity

Разработанный состав компонентов и их количественное фармацевтическое содержание в композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью представлен в табл.1. Designed composition components and their quantitative content Phenotropil pharmaceutical composition having nootropic activity is presented in Table 1. Количественное содержание фенотропила (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) и вспомогательных веществ в разработанной фармацевтической композиции, выполненной в форме таблетки или капсул составляют, мас.%: фенотропил 20-60; The quantitative content of Phenotropil (N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) and auxiliary substances of a pharmaceutical composition designed, made in the form of tablets or capsules, comprise, in weight%: 20-60 phenotropyl;. крахмал 10-35; starch 10-35; стеарат кальция или стеарат магния 0,5-1,5; calcium stearate or magnesium stearate 0.5-1.5; лактоза - остальное (до 100,0 мас.%). lactose - Others (.% to 100.0 wt).

При необходимости дополнительно вводят тальк 0,5-3% от массы композиции. If necessary, additionally talc is administered 0.5-3% by weight of the composition.

Пример 2. Способ получения фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью Example 2. Method of preparing a pharmaceutical composition Phenotropil having nootropic activity

Просеянные сухие компоненты фармацевтической композиции: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, крахмал и сахар молочный в определенном соотношении мас.% перемешивают в течение 5-10 минут, смесь увлажняют, перемешивая 5-10 минут, приготовленным 7%-ным крахмальным клейстером до получения равномерно увлажненной массы. Sifted dry ingredients of a pharmaceutical composition: N-methyl-carbamoyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, starch, and milk sugar in a specific ratio by weight% was stirred for 5-10 minutes, the mixture is moistened with stirring for 5-10 minutes, cooked to 7%. sodium starch paste until evenly moistened mass. При сжатии в руке масса легко комкуется и распадается при легком ударе. During compression the mass in the hand easily lumps and disintegrates upon impact lung. Увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушилке при t=55±5°С в течение 10-12 часов, периодически перемешивая, до остаточной влажности 2,5±0,5%. The wetted mass is passed through a granulator with a 1.2 mm diameter drum, whereupon the mixture was spread on a layer of 1.5-2 cm trays and dried in a dryer at t = 55 ± 5 ° C for 10-12 hours, stirring periodically until the residual humidity 2,5 ± 0,5%. По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,0 мм. Upon completion of drying, the dried mass was passed through a granulator with openings of 1.0 mm diameter drum. К полученной сухому грануляту добавляют просеянный сухой кальций стеарат и перемешивают 5-10 минут. To the resulting dry granulate is added the dry calcium stearate are sieved and mixed for 5-10 minutes. Полученную массу анализируют на компонентное содержание фенотропила для заданных в композиции мас.%. The resulting mass was analyzed for component content Phenotropil for the given composition in wt.%.

При необходимости дополнительно вводят тальк 0,5-3%. If necessary, additionally talc is administered 0.5-3%. Полученную массу таблетируют. The obtained mass is tabletted.

Таблетирование ведут на ротационном прессе с определенным диаметром пуонсонов. Tableting lead on a rotary press with a certain diameter puonsonov. Например, для таблеток фенотропил 25,50 и 100 мг диаметр пуонсонов составляет 7 или 8 мм, а для таблеток с содержанием фенотропила 200-300 мг диаметр пуонсонов может быть 10-12 мм. For example, for tablets phenotropyl 25,50 and 100 mg puonsonov diameter is 7 or 8 mm and tablet with a content of 200-300 mg of Phenotropil puonsonov diameter may be 10-12 mm.

Таблетка должна иметь плоскоциллиндрическую форму с цельными краями, гладкую глянцево-однородную поверхность. The tablet should be ploskotsillindricheskuyu form with integral edges, smooth, glossy, uniform surface. Таблетки обладают достаточной прочностью при механическом воздействии и достаточной распадаемостью в соответствии с фармакопейными требованиями. The tablets possess sufficient strength under mechanical impact and sufficiently disintegrating in accordance with the pharmacopoeial requirements.

Пример 3. Способ получения фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью Example 3. A process for preparing a pharmaceutical composition Phenotropil having nootropic activity

Способ осуществляют аналогично описанному в примере 2, но гранулят опудривают смесью крахмала, стеарата кальция (магния) и талька. The process is carried out as described in Example 2, but the granulate is dusted with a mixture of starch, calcium stearate (magnesium) and talc.

Пример 4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, в форме капсул. Example 4. A process for preparing a pharmaceutical composition having nootropic activity, in capsule form.

Компоненты смешивают в определенном массовом соотношении, полученной смесью заполняют капсулы. The components are blended in a specific weight ratio, the resulting mixture is filled into capsules.

Пример 5. Изучение стабильности фармацевтической композиции фенотропила, обладающей ноотропной активностью и приготовленной в форме таблеток или капсул. Example 5. Study of the stability of Phenotropil pharmaceutical composition having nootropic activity and prepared in the form of tablets or capsules.

Под стабильностью лекарственной формы препарата понимают сохранение физико-химических свойств композиции при хранении в естественных условиях. By stable drug dosage form understand preservation of physicochemical properties during storage of the composition in vivo.

Полученные таблетки и капсулы фенотропила упаковали в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной и заложили на хранение при температуре 20°С и естественной влажности. The obtained tablets and capsules Phenotropil packed in blisters of PVC film and aluminum foil printed and laid on storage at 20 ° C and natural humidity. Каждые три месяца отбирали по 5 серий каждой формы препарата и проводили исследования в соответствии с требованиями ГФХ1, вып.1 и 2. Every three months were selected on 5 series each form of the preparation and the study was conducted in compliance with GFH1, Issue 1 and 2.

Визуально определяли внешний вид. Determined visually appearance. Подлинность изучали методом ультрафиолетовой спектрофотометрии (УФ-спектр) и инфракрасной спектрофотометрии (ИК-спектр), а также проводили качественную реакцию с раствором натрия едкого (при нагревании 0,1 г препарата с 5 мл воды и 5 мл 1 м раствора натрия едкого выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и изменению окрашивания влажной красной лакмусовой бумаги). Authenticity was studied by UV spectrophotometry (UV spectrum), and infrared spectrophotometry (IR), and the reaction is carried out with a high quality sodium hydroxide solution (by heating 0.1 g with 5 ml of water and 5 ml of 1 M sodium hydroxide solution, ammonia is released which is detected by smell and discoloration moist red litmus paper). Определяли среднюю массу таблеток и капсул, растворение (не менее 75% через 45 мин) спектрофотометрическим методом. Determined average mass of the tablets and capsules, solution (at least 75% after 45 min) by spectrophotometry. Наличие посторонних примесей изучали методом тонкослойной хроматографии, однородность дозирования и количественное определение спектрофотометрическим методом. The presence of impurities studied by TLC, uniformity of dosing and quantification spectrophotometrically.

В табл.2 представлены усредненные результаты исследований препаратов при хранении 5 лет 6 месяцев. Table 2 shows the averaged results of studies of drugs during storage 5 years 6 months. Количественные и качественные характеристики препарата в течение 5 лет и 6 месяцев не изменились. Quantitative and qualitative characteristics of the drug for 5 years and 6 months have not changed.

Таблетки и капсулы сохранили свою первоначальную форму и цвет. Tablets and capsules maintained their shape and color. УФ-спектры поглощения раствора препарата и раствора рабочего стандартного образца (РСО) находятся в области 230-350 нм, имеют максимум, минимум и плечо при одних и тех же длинах волн. UV absorption spectra of drug working solution and the reference solution (RNO) are in the range 230-350 nm, have a maximum, a minimum and a shoulder at the same wavelengths. Состав и количество посторонних примесей в таблетках и капсулах фенотропила не изменился по сравнению с РСО и составил не более 0,5%. The composition and amount of impurities in tablets and capsules Phenotropil not changed compared with RNO and was not more than 0.5%. Микробиологическая чистота препарата после 5-ти лет хранения практически не изменилась и соответствует категории ЗА ГФ XI, вып.2, с.143. Microbiological purity of the drug after 5 years of storage is practically not changed and corresponds to category GF FOR the XI, issue 2, p.143. Однородность дозирования и средняя масса также соответствует фамакопейным требованиям. Uniformity of dosage and the average weight is also consistent with the requirements of famakopeynym. Количественное содержание фенотропила в таблетках и капсулах для дозировок 0,1 г составило 0,0925-0,1075 г, а для дозировки 0,05 г - от 0,04625 до 0,05375 г. The quantitative content of Phenotropil in tablets and capsules for doses of 0.1 g was 0,0925-0,1075 g and 0.05 g for dosing - from 0.04625 to 0.05375 g

Полученные результаты свидетельствуют о сохранении стабильности фенотропила в созданной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул и их соответствие фармакопейным требованиям в течение 5 лет и 6 месяцев по всем показателям. The results indicate phenotropil maintaining stability in established pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules and their compliance with pharmacopoeia requirements for 5 years and 6 months in all respects.

Препарат оставлен на хранение в качестве архивных образцов. The preparation by a deposited as an archival sample.

Пример 6. Изучение биологической доступности фенотропила в фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул in vitro Example 6. Study of bioavailability of Phenotropil in a pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules in vitro

Уровень биологической доступности действующего вещества при пероральном применении лекарственных препаратов в той или иной фармацевтической композиции в виде любой лекарственной формы определяет фармакологическую активность лекарственных средств. The level of bioavailability of the active ingredient upon oral administration of drugs in a particular pharmaceutical composition in the form of any of the dosage form determine the pharmacological activity of drugs.

Одним из факторов, определяющих биологическую доступность разработанной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул является полнота и скорость высвобождения действующего вещества из таблетки и капсулы. One of the factors determining bioavailability developed a pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules is the completeness and rate of release of active substance from the tablets and capsules.

Для оценки этого фактора в качестве среды использовали воду и 0,1Н раствор НСl. To estimate this factor as the medium water was used and 0.1 N HCl. Исследование проводили на установке типа “вращающаяся корзинка”. The study was conducted at the facility type "rotating basket". Объем среды растворения одной таблетки и одной капсулы фенотропила составлял 900 мл, t=37°C, скорость вращения мешалки 50 об/мин. The volume of dissolution medium per tablet and a capsule Phenotropil was 900 ml, t = 37 ° C, stirrer speed 50 rev / min. Пробы отбирали по 1 мл через 15, 30 и 45 минут (с восполнением объема), экстрагировали 40-кратным объемом хлороформа. Samples were taken at 1 ml at 15, 30 and 45 minutes (with the completion of volume), extracted with 40-fold volume of chloroform. Высушенный хлороформный экстракт упаривали и определяли количественное содержание действующего вещества методом газожидкостной хроматограммы (ГЖХ). The dried chloroform extract was concentrated and quantitatively determined content of active substance by gas-liquid chromatogram (GLC).

В табл.3 приведены данные (средние из двух параллельных опытов), которые свидетельствуют о высокой скорости высвобождения фенотропила из таблеток и капсул, особенно быстро высвобождение препарата происходит в воде, где уже через 15 минут высвобождается 75% фенотропила. Table 3 shows the data (average of two replicates), which showed a high release rate of Phenotropil of tablets or capsules, especially the rapid release of the drug takes place in water, which already is released after 15 minutes 75% of Phenotropil. Разница высвобождения фенотропила из таблеток и капсул была статистически недостоверна. The difference phenotropil release from tablets and capsules was not statistically significant.

Для подтверждения полученных результатов аналогичное исследование выполнено на установке “вращающаяся корзинка” с последующим фотометрическим определением фенотропила. To confirm these results a similar study carried out at the "rotating basket", with subsequent photometric determination phenotropil.

УФ-спектры снимали на спектрофотометре "Specord M40", кюветы с диаметром=10 мм, в качестве раствора для сравнения использовали среду растворения, указанную выше. UV spectra were recorded on a spectrophotometer "Specord M40", the cell with the diameter = 10 mm, as the solution was used for comparison of dissolution medium specified above. УФ-спектр фенотропила в воде и в водно-спиртовой соляной кислоте имеет выраженный максимум при длине волны λ=258 нм (для водного раствора lg E=2,337). Phenotropil UV spectrum in water and hydroalcoholic hydrochloric acid has a pronounced maximum at a wavelength λ = 258 nm (for the aqueous solution of lg E = 2,337). При концентрации фенотропила 0,2 мг/мл оптическая плотность водного раствора D=0,19, а в кислом водно-спиртовом растворе D=0,26 (λ max =258 нм). Phenotropil at a concentration of 0.2 mg / ml aqueous solution of optical density D = 0,19, and in an acidic aqueous-alcoholic solution D = 0,26 (λ max = 258 nm).

В качестве среды растворения одной таблетки фенотропила или одной капсулы фенотропила 0,1 г использовали 500 мл воды и 500 мл 0,1Н НСl в смеси этанол-вода 3:7 (по 5 параллельных опытов), скорость вращения мешалки 100 об/мин, t=37°C. The medium dissolving one tablet or one capsule Phenotropil Phenotropil 0.1 g was used 500 ml water and 500 ml of 0.1 N HCl in ethanol-water 3: 7 (5 replicates), stirrer speed 100 rev / min, t = 37 ° C.

Через 15 минут после начала растворения таблеток и капсул измеряли оптическую плотность растворов при 258 нм; 15 minutes after start of dissolution of tablets and capsules, the absorbance of solutions at 258 nm; для водных растворов она находилась в интервале 0,17-0,18, а в 0,1Н водно-спиртовом растворе НСl имела значения 0,22-0,28, что указывает на практически полное высвобождение фенотропила из таблеток и капсул в обоих растворителях через 15 минут. aqueous solutions it is in the range of 0.17-0.18, and a 0.1 N aqueous-alcoholic HCl solution 0,22-0,28 had values, indicating almost complete release of Phenotropil tablets and capsules in both solvents through 15 minutes. Причем некоторые увеличения скорости высвобождения по сравнению с предыдущей серией исследований, связано, по-видимому с увеличением числа оборотов мешалки от 50 до 100 об/мин. Moreover, some increase in release rate compared to the previous series of studies, due apparently to increase the number of revolutions of blade 50 to 100 rev / min.

Полученные данные свидетельствуют о высокой скорости высвобождения фенотропила из таблеток и капсул в исследованиях in vitro, что дает основание предполагать достаточную биодоступность препарата при его применении in vivo и обеспечит его высокую фармакологическую активность. The data indicate a high rate of release of Phenotropil tablets and capsules in in vitro studies, which gives reason to assume sufficient bioavailability of the drug when used in vivo and provide its high pharmacological activity.

Пример 7. Изучение биологической доступности таблеток фенотропила in vivo Example 7. Study of bioavailability of tablets of Phenotropil in vivo

Изучение биологической доступности фенотропила проводили на кроликах массой 3,0±0,1 кг. Study of bioavailability of Phenotropil was performed on rabbits weighing 3.0 ± 0.1 kg. Фенотропил вводили перорально в виде 1%-ного водного раствора (стандартная лекарственная форма) и в виде приготовленных таблеток и капсул по 0,1 г, состоящих из разработанной фармацевтической композиции. Phenotropil were administered orally in a 1% aqueous solution (unit dosage form) and as prepared tablets and capsules of 0.1 g consisting of pharmaceutical composition developed. Для исследования брали кровь из краевой вены уха кролика через 0,25; For the study, blood was collected from the marginal ear vein of the rabbit after 0.25; 0,50; 0.50; 0,75; 0.75; 1,0; 1.0; 2,0; 2.0; 4,0; 4.0; 8,0 и 12,0 часа. 8.0 and 12.0 hours. На каждый временной интервал эксперимент проводили с 4 кроликами. At each time slot experiment was performed with 4 rabbits.

Из крови получали плазму центрифугированием образцов крови в течение 10 минут при 3000 об/мин 0,5-1,0 мл плазмы (точный объем) переносили в цилиндры с притертыми пробками, добавляли 40-кратный объем хлороформа и встряхивали в течение 20 минут. plasma obtained by centrifuging blood from the blood samples for 10 minutes at 3000 rev / min 0.5-1.0 ml plasma (exact volume) was transferred to a cylinder with ground glass stoppers, were added 40-times volume of chloroform and agitated for 20 minutes. После экстрагирования цилиндр помещали в морозильную камеру с t=-15°C. After extraction cylinder was placed in a freezer with t = -15 ° C. После замерзания водного слоя, хлороформный слой декантировали в другой цилиндр и упаривали на роторном испарителе до объема 4-5 мл. After freezing the aqueous layer, the chloroform layer was decanted into another cylinder and evaporated on a rotary evaporator to a volume of 4-5 ml. Остаток количественно переносили в пробирку с дном, обтянутым в капилляр, и упаривали досуха в токе азота. The residue was quantitatively transferred to a tube with a bottom, fitted by the capillary, and evaporated to dryness under nitrogen. К сухому остатку добавляли необходимое количество 0,1%-ного хлороформного раствора внутреннего стандарта. To the residue was added required amount of a 0.1% chloroform solution of the internal standard.

Содержание фенотропила определяли методом газожидкостной хроматографии. Phenotropil content was determined by gas-liquid chromatography.

В табл.4 представлены результаты определения содержания фенотропила в плазме кроликов в различные интервалы времени после введения стандартной лекарственной формы (СЛФ), таблеток и капсул. Table 4 shows the results of determination of Phenotropil in plasma of rabbits at different time intervals after administration of a single dosage form (SLF), tablets and capsules.

Динамика концентраций фенотропила в плазме кроликов после приема стандартной лекарственной формы (водный раствор препарата) удовлетворительно описывается в рамках одночастевой модели с всасыванием. Dynamics Phenotropil concentrations in plasma of rabbits after receiving dosage forms (aqueous formulation) described satisfactorily within odnochastevoy pattern with suction.

В табл.5 представлены данные фармакокинетических параметров фенотропила. Table 5 presents the pharmacokinetic parameters of Phenotropil.

Полученные результаты показывают, что скорость всасывания фенотропила после приема таблеток и капсул значительно ниже, чем при приеме стандартной лекарственной формы (водный раствор). The results show that the rate of absorption of Phenotropil after ingestion of pills and capsules is much lower than when a single dosage form (aqueous solution). Вместе с тем степень относительной биодоступности фенотропила в таблетках в 1,37 раза выше, чем при приеме стандартной лекарственной формы. However, the relative bioavailability of Phenotropil in tablets of 1.37 times higher than when a standard dosage form.

Таким образом, максимальная концентрация фенотропила в крови после приема таблеток и капсул достигается относительно медленнее. Thus, the maximum concentration in blood Phenotropil after reception of tablets and capsules achieved relatively slowly. Время циркуляции препарата в крови при введении используемых лекарственных форм в разработанной фармацевтической композиции существенно больше, что свидетельствует о высокой относительной биодоступности разработанных лекарственных форм фенотропила в разработанной композиции. circulation time of the drug in the blood when administered dosage forms used in the pharmaceutical composition developed significantly larger, indicating a higher relative bioavailability of the dosage forms developed Phenotropil in designed composition. Абсолютная биодоступность фенотропила в стандартной лекарственной форме составляет 100%, а относительная биодоступность таблеток и капсул фенотропила составляет 137%. Absolute bioavailability Phenotropil in unit dosage form was 100% and the relative bioavailability of the tablets or capsules of Phenotropil is 137%. По отношению к стандартной форме биодоступность препарата в таблетках и капсулах в 1,37 раза выше, что свидетельствует об оптимальном составе фармацевтической композиции фенотропила и обеспечении высокого уровня ноотропной активности сопутствующих компонентов действия. With respect to the standard form bioavailability in tablets and capsules in a 1.37-fold higher, indicating that the optimal pharmaceutical composition Phenotropil and providing a high level of activity associated components nootropic action.

Пример 8. Изучение ноотропного действия фенотропила при использовании методики условного рефлекса пассивного избегания Example 8. Study of nootropic action of Phenotropil with a procedure using passive avoidance

Методика условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) является базисной моделью оценки ноотропов (Воронина Т.А. Методологические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ, ЗАО ИИА, Ремедиум, 2000, с.153-158). The technique of passive avoidance (CRPA) is a basic model assessment nootropics (Voronina TA Methodological notes on the study of nootropic activity of pharmacological substances, ZAO IIA, Remedium, 2000, s.153-158).

Исследования проводили на белых беспородных крысах самцах массой 180-220 г. Для этого использовали установку “Passive avoidance” фирмы “Lafayette instrument company” (США), состоящую из камеры с электродным полом, освещенной гильотинообразно закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Studies were carried out on white mongrel male rats weighing 180-220 g were used for this unit "Passive avoidance" firm "Lafayette instrument company" (USA), consisting of a chamber with electrode floor illuminated guillotine closable aperture with a brightly lit platform. Для выработки УРПИ крысу помещали на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. To generate CRPA rat was placed on the platform of the tail to the hole in the electrode chamber floor. В течение 18 с регистрировали латентное время первого захода животных в камеру. Within 18 recorded latent time of the first animal in the chamber goes down. Через 3 мин после помещения животного в камеру в момент, когда животное находилось в ней, а не на платформе, отверстие закрывали и наносили через пол неустранимое электроболевое раздражение (8 электроимпульсов амплитудой 0,5 мА и длительностью 1 с каждый, интервал между импульсами составлял 2 с). After 3 minutes after the animal room in the chamber at the moment when the animal was in it, and not on a platform, the hole sealed and applied through a floor unavoidable electric pain stimulation (8 electroimpulses amplitude 0.5 mA and a duration of 1 s each pulse interval was 2 with). После этого животное извлекали из камеры. Thereafter, the animal was removed from the chamber. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после его выработки, помещая крысу на платформу, как и при обучении. Storability checked CRPA in 24 hours after its production by placing the rat on the platform, as in the training. В течение 180 с регистрировали латентное время первого захода в камеру. During 180 seconds was recorded latent time of first entering into the chamber. Если крыса не заходила в нее, то латентное время считали равным 180 с. If the rat did not go into it, the latent time was considered to be 180 seconds.

В качестве антиамнестического фактора использовали максимальный электросудорожный шок (МЭШ 120 В, 300 мс), наносимый через корниальные электроды, непосредственно после выработки УРПИ. As used antiamnesic factor maximal electroconvulsive shock (MES 120 V, 300 ms) applied through kornialnye electrodes immediately after generation CRPA.

Фенотропил водили интрагастрально в дозах 10, 20, 50, 100, 200, 300 мг/кг за 60 мин до обучения. Phenotropil led intragastrically in doses of 10, 20, 50, 100, 200, 300 mg / kg 60 min before training. Контрольные животные получали 0,9%-ный раствор натрия хлорида. Control animals received 0.9% sodium chloride solution.

Как следует из данных, приведенных в табл. As follows from the data shown in Table. 6, фармацевтическая композиция фенотропила обладает ноотропной активностью. 6, the pharmaceutical composition of Phenotropil possesses nootropic activity. Различия в ноотропной активности между фенотропилом в стандартной форме (СЛФ) и фенотропилом в разработанной фармацевтической композиции (ФК) статистически незначимы. Differences between fenotropilom nootropic activity in a standard format (SLF) and fenotropilom developed in the pharmaceutical composition (FC) is statistically insignificant. Выраженность антиамнестического эффекта фенотропила (ФК) по сравнению с контролем составляет 300% в дозе 10 мг/кг, а в дозах 200 и 300 мг/кг практически полностью восстанавливаются мнестические функции мозга крыс, нарушенные воздействием МЭШ. Intensity antiamnesic effect of Phenotropil (FC) compared to the control is 300% at a dose of 10 mg / kg, and doses of 200 and 300 mg / kg almost completely restored mnestic functions of the brain of rats, the influence of disturbance MES.

Выполненные исследования свидетельствуют о том, что созданная фармацевтическая композиция фенотропила обладает ноотропной активностью. The studies suggest that the established pharmaceutical composition phenotropil possesses nootropic activity. Уровень ноотропной активности фармацевтической композиции фенотропила практически идентичен уровню активности стандартной лекарственной формы фенотропила и зависит от применяемой дозы препарата. Level pharmaceutical composition nootropic activity of Phenotropil almost identical level of activity of Phenotropil dosage form depends on the applied dose. Ноотропный эффект фенотропила проявляется с дозы 10 мг/кг и усиливается с увеличением дозы. Nootropic effect of Phenotropil manifests a dose of 10 mg / kg and increases with increasing dose. Способ получения фармацевтической композиции с последующим получением дозированных таблеток и капсул, обеспечивает точность дозирования лекарственного средства, стабильность при хранении более 5 лет, соответствие фармакопейным требованиям и высокий уровень биологической доступности действующего вещества. A process for preparing a pharmaceutical composition with subsequent dosage give tablets and capsules ensures the accuracy of dosing of drug storage stability of more than 5 years, matching pharmacopoeial requirements and high level of bioavailability of the active ingredient.

Биологическая доступность стандартной лекарственной формы фенотропила описывается одночастевой моделью и составляет 100%, что говорит о высоком уровне биодоступности самого действующего вещества. The bioavailability of a single dosage form described phenotropil odnochastevoy model and is 100%, which indicates a high level of bioavailability of the active ingredient.

Лекарственные формы разработанной фармацевтической композиции (таблетки и капсулы) в 1,37 раза повышают биологическую доступность препарата, что свидетельствует об оптимальном составе компонентов в композиции. The dosage forms developed by the pharmaceutical compositions (tablets and capsules) in a 1.37 times increase the bioavailability of the drug, indicating that an optimum composition of the components in the composition.

Данные исследований показывают, что применение фенотропила в разработанной фармацевтической композиции в форме таблеток и капсул увеличивает время нахождения максимальной концентрации фенотропила в крови, способствуя тем самым некоторому повышению эффективности препарата. These studies demonstrate that the use of Phenotropil in designed a pharmaceutical composition in the form of tablets and capsules increases the residence time of Phenotropil maximum concentration in blood, thereby increasing the effectiveness of a certain drug.

Разработанный состав вспомогательных ингредиентов и способ получения фармакопейного лекарственного препарата с содержанием действующего вещества 10-300 мг, обладающего ноотропной активностью в сочетании с психоактивирующим, антигипоксическим, противосудорожным, анксиолитическим, антитоксическим, адаптогенным и аноректическим компонентами фармакологического действия предоставляет возможность рационального выбора при применении фенотропила в клинической практике, т.к. Designed structure of auxiliary ingredients and method of preparation of pharmaceutical medicament with a content of active substance of 10-300 mg having nootropic activity combined with psychoactivating, antihypoxic, anticonvulsant, anxiolytic, antitoxic, adaptogenic and anorectic components pharmacological action enables rational choice for use in clinical Phenotropil practice, since сопутствующие компоненты фармакологической активности действия проявляют свою активность в зависимости от дозы фенотропила и наличия сопутствующих состояний и/или расстройств. related components pharmacological activity action exert their activity in a dose dependent Phenotropil and concomitant conditions and / or disorders.

Фенотропил представляет интерес для психоневрологической и общетерапевтической практики, для специальных областей экстремальной медицины. Fenotropil of interest for Mental and general therapeutic practice, for special areas of emergency medicine.

Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006

Источники информации Information sources

1. Авторское свидетельство SU №797219, А 61 К 21/40. 1. Author's certificate SU №797219, A 61 K 21/40. Вещество, обладающее гипотензивной активностью. A substance having hypotensive activity.

2. Боровиков В.П. 2. Borovikov VP Статистика: Искусство анализа данных на компьютере. Statistics: The Art of the computer data analysis. Для профессионалов // С Пб: Питер, 2001, 247 с. For professionals // BOP: Piter, 2001, 247 p.

3. Воронина Т.А. 3. Voronina TA Методологические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ, ЗАО ИИА, Ремедиум, 2000, с.153-158. Methodological notes on the study of nootropic activity of pharmacological substances, ZAO IIA, Remedium, 2000, s.153-158.

4. Государственная Фармакопея СССР. 4. State Pharmacopoeia of the USSR. - 11-е изд, вып.1, 1987. - 11th edition, Issue 1, 1987.

5. Государственная Фармакопея СССР. 5. State Pharmacopoeia of the USSR. - 11-е изд, вып.2, 1990. - 11th edition, issue 2, 1990.

6. Машковский М.Д. 6. Mashkovskii MD Лекарственные средства. Drugs. Пособие по фамакотерапии для врачей. Handbook on famakoterapii for physicians. - 14-е изд., перераб. - 14th ed., Revised. и доп. and ext. - М.: Медицина, 2000. - Т.1. - M .: Medicine, 2000. - Vol.1. - С.110-119. - S.110-119.

7. ОСТ 91500.05.001-00. 7. OST 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Quality standards of medicines. Основные положения, Минздрав РФ, 2000. The main provisions of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2000.

8. Патент RU №2050851, А 61 К 31/40. 8. Patent RU №2050851, A 61 K 31/40. Вещество, проявляющее ноотропную активность. Substance exhibiting nootropic activity.

9. Патент RU №218117, А 61 К 31/505. 9. Patent RU №218117, A 61 K 31/505. Противоишемическое вещество. Anti-ischemic agent.

10. Регистр лекарственных средств России. 10. Russian drugs register. РЛС - Энциклопедия лекарств. Radar - Encyclopedia of medicines. - 10-е изд., перераб. - 10th ed., Revised. и доп.// Гл. and additional .// Ch. ред. Ed. Г.Л.Вышковский. G.L.Vyshkovsky. - М.: РЛС, 2003. - С.1438. - M .: radar 2003 - S.1438.

11. Фармакопейная статья ФС-42-1768-96, Минздрав РФ. 11. Pharmacopoeia article FS-42-1768-96, Ministry of Health of the Russian Federation. - АОЗТ “Линекс”, 1996. - 5 с. - JSC "Linex", 1996. - 5.

12. Hesse С., Schuiz M. et al. 12. Hesse C., Schuiz M. et al. // Chromatographia, 1979. - Vol. // Chromatographia, 1979. - Vol. 12 (1). 12 (1). - Р.12-16. - R.12-16.

13. Mikolajczak К. // Farm. 13. Mikolajczak K. // Farm. Pol., 1981. - Vol. Pol, 1981. -. Vol. 31 (1). 31 (1). - Р.17-27. - R.17-27.

14. Tamayo С., Rams M. // Dep. 14. S. Tamayo, Rams M. // Dep. Chem. Chem. Inst. Inst. Nac. Nac. Toxicol. Toxicol. - Madrid, Spain, 1986. - Vol. - Madrid, Spain, 1986. - Vol. 374 (1). 374 (1). - P.73-85. - P.73-85.

Claims (5)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропной активностью, включающая в качестве действующего вещества N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит крахмал, лактозу и стеарат кальция или магния при следующем соотношении компонентов, мас.%: 1. A pharmaceutical composition having nootropic activity, comprising as active ingredient N-methyl-carbamoyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, characterized in that it further contains starch, lactose and calcium stearate or magnesium at following component ratio, wt. %:
N-карбамоил-метил-4-фенил-2- N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-
пирролидон 20-60 pyrrolidone 20-60
Крахмал 10-35 starch 10-35
Стеарат кальция или магния 0,5-1,5 calcium or magnesium stearate 0.5-1.5
Лактоза Остальное lactose rest
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки. 2. A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is made in the form of a tablet.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит тальк. 3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it additionally contains talc.
4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ноотропной активностью, в форме таблетки, заключающийся в том, что N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, лактозу и часть крахмала тщательно перемешивают и увлажняют 7%-ным крахмальным клейстером, полученную массу пропускают через гранулятор, полученный гранулят высушивают при температуре 50-60°С до остаточной влажности 1,2-1,4%, повторно пропускают через гранулятор, опудривают смесью крахмала, стеарат кальция или магния, таблетируют. 4. A process for preparing a pharmaceutical composition having nootropic activity, in tablet form, comprising that the N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, lactose and some of the starch are thoroughly mixed and moistened with 7% starch paste obtained mass was passed through a granulator, the resultant granulate is dried at a temperature of 50-60 ° C to a residual moisture content of 1.2-1.4%, again passed through a granulator, dusted with a mixture of starch, calcium or magnesium stearate is tableted.
5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, отличающийся тем, что гранулят опудривают смесью крахмала, стеарата кальция или магния, и талька. 5. A process for preparing a pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that the granulate is dusted with a mixture of starch, calcium or magnesium stearate, and talc.
RU2003122027/15A 2003-07-17 2003-07-17 Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing RU2240783C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003122027/15A RU2240783C1 (en) 2003-07-17 2003-07-17 Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2003122027/15A RU2240783C1 (en) 2003-07-17 2003-07-17 Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2240783C1 true RU2240783C1 (en) 2004-11-27
RU2003122027A RU2003122027A (en) 2005-01-10

Family

ID=34311105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003122027/15A RU2240783C1 (en) 2003-07-17 2003-07-17 Pharmaceutical composition eliciting nootropic activity and method for its preparing

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2240783C1 (en)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007111528A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Valentina Ivanovna Akhapkina Agent exhibiting a neurotropic, neuromodulator, cerebrovascular and anti- stroke activity
WO2009051517A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Valeriy Sergeevich Komarov Pharmaceutical composition in the form of microcapsulated multicomponent particles made of n-carbfmoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary neutral organic low-molecular component and method for microcapsulation thereof
WO2009096810A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Valeriy Sergeevich Komarov Method for producing a water-soluble pharmaceutical composition
WO2013043085A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Akhapkina Valentina Ivanovna Pharmaceutical substance (variants) and compositions based thereon which exhibit modulatory activity with a commensurate effect
WO2015069140A1 (en) * 2013-11-07 2015-05-14 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Pharmaceutical composition in tablet form and method for the production thereof
RU2560691C2 (en) * 2012-08-28 2015-08-20 Общество с ограниченой ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Pharmaceutical compositions based on n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone
EA024165B1 (en) * 2013-10-31 2016-08-31 Ооо "Тева" Pharmaceutical dosage form of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, method for preparing the same and application
RU2686694C2 (en) * 2015-10-01 2019-04-30 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Combined medicinal preparation in form of effervescent tablets and method for production thereof
RU2699669C1 (en) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007111528A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Valentina Ivanovna Akhapkina Agent exhibiting a neurotropic, neuromodulator, cerebrovascular and anti- stroke activity
WO2009051517A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Valeriy Sergeevich Komarov Pharmaceutical composition in the form of microcapsulated multicomponent particles made of n-carbfmoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and an auxiliary neutral organic low-molecular component and method for microcapsulation thereof
WO2009096810A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Valeriy Sergeevich Komarov Method for producing a water-soluble pharmaceutical composition
WO2013043085A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Akhapkina Valentina Ivanovna Pharmaceutical substance (variants) and compositions based thereon which exhibit modulatory activity with a commensurate effect
MD20140042A2 (en) * 2011-09-22 2014-09-30 Akhapkina Valentina Ivanovna (RS)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide compound which exhibits modulatory activity with a commensurable effect, pharmaceutical substance (variants) and use thereof, composition (variants)
EP2762138A4 (en) * 2011-09-22 2015-12-02 Valentina Ivanovna Akhapkina Pharmaceutical substance (variants) and compositions based thereon which exhibit modulatory activity with a commensurate effect
RU2560691C2 (en) * 2012-08-28 2015-08-20 Общество с ограниченой ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Pharmaceutical compositions based on n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone
EA024165B1 (en) * 2013-10-31 2016-08-31 Ооо "Тева" Pharmaceutical dosage form of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, method for preparing the same and application
WO2015069140A1 (en) * 2013-11-07 2015-05-14 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Pharmaceutical composition in tablet form and method for the production thereof
CN106061472A (en) * 2013-11-07 2016-10-26 “瓦连塔印铁列克特”有限公司 Pharmaceutical composition in tablet form and method for the production thereof
EA029369B1 (en) * 2013-11-07 2018-03-30 Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" Pharmaceutical composition in tablet form and method for the production thereof
RU2686694C2 (en) * 2015-10-01 2019-04-30 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Combined medicinal preparation in form of effervescent tablets and method for production thereof
RU2699669C1 (en) * 2018-07-04 2019-09-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Novel compositions of n-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003122027A (en) 2005-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1898904B1 (en) Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US4556678A (en) Sustained release propranolol tablet
US20120015029A1 (en) Direct compression formulation and process
JP5122144B2 (en) Direct compression formulations and methods
CN101836978B (en) Solid preparation containing single crystal form
RU2201754C2 (en) Pharmaceutical composition, method for its obtaining, method for treating psychotic states and hyperactivity
RU2334514C1 (en) REMEDY FOR IMPROVEMENT OF COGNITIVE FUNCTIONS AND MEMORY BASED ON HYDRATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL REMEDY BASED THEREON AND METHOD OF APPLICATION THEREOF
EP1949902B1 (en) USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
ES2587336T3 (en) Dual-acting pharmaceutical compositions based on angiotensin receptor antagonist / blocker (ARB) and neutral endopeptidase inhibitor (NEP) superstructures
CA2515025A1 (en) Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof
HU227685B1 (en) The use of oxcarbazepine for producing pharmaceutical compositions
KR20000053312A (en) Tabletted preparation
WO2007013047A2 (en) Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
CN105520924A (en) Pharmaceutical combination of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol and an antiepileptic
EP1977738A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising atorvastatin manufactured without granulation
RU2522212C2 (en) Oxicodon and naloxon-containing pharmaceutical compositions with instant release
CN1329487A (en) Dispersible compositions containing L-dopaethyl ester
AU2003289320B2 (en) Solid drug for oral use
WO2006070406A1 (en) Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof
Shirsand et al. Plantago ovata mucilage in the design of fast disintegrating tablets
Ohrem et al. Why is mannitol becoming more and more popular as a pharmaceutical excipient in solid dosage forms?
US6774131B1 (en) Remedies for endothelin-induced diseases
DE19820801A1 (en) Oral dosage form for gatifloxacin, providing reproducible decomposition time and drug release
WO2015134390A1 (en) Medication adherence monitoring device
Albert et al. Bioavailability studies of acetaminophen and nitrofurantoin

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 33-2004

PD4A Correction of name of patent owner
PD4A Correction of name of patent owner