RU2423968C1 - Method of obtaining micronised powder of organic medicinal substance with increased rate of solubility and bioavailability - Google Patents
Method of obtaining micronised powder of organic medicinal substance with increased rate of solubility and bioavailability Download PDFInfo
- Publication number
- RU2423968C1 RU2423968C1 RU2010112463/15A RU2010112463A RU2423968C1 RU 2423968 C1 RU2423968 C1 RU 2423968C1 RU 2010112463/15 A RU2010112463/15 A RU 2010112463/15A RU 2010112463 A RU2010112463 A RU 2010112463A RU 2423968 C1 RU2423968 C1 RU 2423968C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- deposition surface
- substance
- deposition
- bioavailability
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области получения микронизированных порошков органических лекарственных субстанций с повышенной скоростью растворения и биодоступностью и может быть использовано для создания на этой основе новых лекарственных форм и лекарственных форм с улучшенными фармакологическими свойствами.The invention relates to the field of producing micronized powders of organic drug substances with an increased dissolution rate and bioavailability, and can be used to create new dosage forms and dosage forms with improved pharmacological properties on this basis.
Известен из патента Российской федерации № 2195264, кл7 А61К 9/14, 2001 г. способ получения порошков лекарственных препаратов, обладающих одинаковой биодоступностью, путем испарения исходных лекарственных субстанций в вакууме 7·10-4-10-5 Торр с последующим осаждением на поверхность, охлажденной до температуры -180… -196°С.Known from the patent of the Russian Federation No. 2195264, CL 7 A61K 9/14, 2001, a method for producing powders of drugs having the same bioavailability by evaporation of the original drug substances in a vacuum of 7 · 10 -4 -10 -5 Torr, followed by deposition on the surface cooled to a temperature of -180 ... -196 ° C.
Недостатками вышеуказанного способа является то, что частицы получаемых порошков лекарственных органических субстанций размером 0,008-0,010 мкм находятся в сросшемся состоянии с фактическим размером сросшихся частиц от 1 до 30 мкм. Перевод их в свободнодисперсное состояние с одинаковой биодоступностью требует приложения дополнительных усилий. Рабочий вакуум 7·10-4-10-5 Торр является излишне глубоким, а температуры поверхности осаждения находятся в узком и низкотемпературном интервале от -196°С до -180°С, что не позволяет достичь оптимальных технологических и экономических решения при практическом применении.The disadvantages of the above method is that the particles of the obtained powders of medicinal organic substances with a size of 0.008-0.010 μm are in a fused state with the actual size of the fused particles from 1 to 30 μm. Transferring them into a free-dispersed state with the same bioavailability requires additional efforts. The working vacuum of 7 · 10 -4 -10 -5 Torr is too deep, and the temperature of the deposition surface are in a narrow and low temperature range from -196 ° C to -180 ° C, which does not allow to achieve optimal technological and economic solutions in practical applications.
Наиболее близким по своей технической сущности к предложенному способу микронизации органических лекарственных субстанций является известный из патента Российской федерации № 2301058, кл7 А61К 9/14, 2007 г. способ микронизации органической лекарственной субстанции, путем испарения последней в газовой среде с неглубоким разрежением 133,0-1,33 Па, а осаждение паров лекарственных субстанций производят со скоростью 1014-5·1017 молек./сек·см2 на поверхность осаждения, имеющую температуру в диапазоне от -175 до 100°С.The closest in technical essence to the proposed method of micronization of organic medicinal substances is the method of micronization of organic drug substance known from the patent of the Russian Federation No. 2301058, cl 7 A61K 9/14, 2007, by evaporation of the latter in a gaseous medium with a shallow depression of 133.0 -1.33 Pa, and vapor deposition of medicinal substances is carried out at a rate of 10 14 -5 · 10 17 molecules / sec · cm 2 on the deposition surface having a temperature in the range from -175 to 100 ° C.
Недостатком вышеуказанного способа является то, что скорость растворения получаемых микронизированных порошков не превышает скорость растворения исходных лекарственных субстанций, что ограничивает возможности достижения максимальных значений биодоступности.The disadvantage of the above method is that the dissolution rate of the obtained micronized powders does not exceed the dissolution rate of the starting drug substances, which limits the ability to achieve maximum bioavailability values.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка одностадийного способа получения микронизированных порошков органических лекарственных субстанций с повышенной скоростью растворения и биодоступностью.The objective of the invention is to develop a one-step method for producing micronized powders of organic medicinal substances with an increased dissolution rate and bioavailability.
Указанная задача достигается тем, что в способе микронизации органической лекарственной субстанции путем ее возгонки в разреженной газовой среде с последующим осаждением на поверхность со стабильной температурой испарение лекарственной субстанции осуществляют в газовой среде с разрежением 102-10-1 Па, а осаждение паров лекарственной субстанции на поверхность осаждения производят совместно с парами летучего вспомогательного вещества, удаляемого из совместного образца при его последующем нагревании в вакууме до необходимой температуры. Эффект от использования заявленного способа заключается в обеспечении возможности одностадийного получения лекарственных препаратов с повышенной скоростью растворения и биодоступностью.This problem is achieved by the fact that in the method of micronization of an organic drug substance by sublimating it in a rarefied gas medium, followed by deposition on a surface with a stable temperature, the evaporation of the drug substance is carried out in a gas medium with a vacuum of 10 2 -10 -1 Pa, and vapor deposition of the drug substance by the deposition surface is produced together with vapors of a volatile auxiliary substance removed from the joint sample when it is subsequently heated in vacuum to the required temperature Ry. The effect of using the claimed method is to provide the possibility of a single-stage preparation of drugs with an increased dissolution rate and bioavailability.
Сущность изобретения заключается в следующем: исходную органическую лекарственную субстанцию и летучее вспомогательное вещество, помещенные в различные испарители, одновременно испаряют в газовой среде, имеющей разрежение 102-10-1 Па. Полученные пары лекарственной субстанции и вспомогательного летучего вещества соконденсируют со скоростями 1014-5·1017 молек./сек·см2 и 3·1014-1018 молек./сек·см2 соответственно на поверхность осаждения с температурой от -196 до -50°С с последующим доведением температуры поверхности осаждения после окончания процессов соконденсации до температуры окружающей среды и одновременным удалением из соконденсата летучего вспомогательного вещества откачкой в вакууме, при этом угол между векторами скоростей осаждения органической лекарственной субстанции и вспомогательного летучего вещества и угол наклона биссектрисы этого угла к поверхности осаждения составляют соответственно 5-170° и 10-90°, причем процесс откачки вспомогательного летучего вещества осуществляется при повышении температуры поверхности осаждения до температуры полного удаления вспомогательного вещества, но не выше 70°С.The essence of the invention is as follows: the starting organic drug substance and volatile excipient, placed in various evaporators, are simultaneously evaporated in a gaseous medium having a vacuum of 10 2 -10 -1 Pa. The resulting pairs of drug substance and auxiliary volatile substance co-condense at a rate of 10 14 -5 · 10 17 molecules / sec · cm 2 and 3 · 10 14 -10 18 molecules / sec · cm 2, respectively, on the deposition surface with a temperature from -196 to -50 ° С followed by adjusting the temperature of the deposition surface after completion of the cocondensation processes to ambient temperature and simultaneously removing the volatile excipient from the cocondensate by vacuum pumping, while the angle between the sedimentation rate vectors of the organic drug sub station and auxiliary volatile matter and the angle of inclination of the bisector of this angle to the deposition surface are respectively 5-170 ° and 10-90 °, and the process of pumping out auxiliary volatile matter is carried out with increasing temperature of the deposition surface to a temperature of complete removal of the auxiliary substance, but not higher than 70 ° FROM.
Кроме того, в способе микронизации органической лекарственной субстации скорость испарения органической лекарственной субстанции может быть больше скорости ее осаждения до 10 раз.In addition, in the method of micronization of an organic drug substance, the evaporation rate of the organic drug substance can be higher than its deposition rate up to 10 times.
Предлагаемое в заявленном способе использование совместного осаждения на холодную поверхность лекарственной органической субстанции и летучего вспомогательного вещества в газовой среде с низкой степенью разрежения с последующей откачкой летучего вспомогательного вещества приводит к увеличению скорости растворения и биодоступности получаемых порошков, облегчает осуществление используемых технологических процессов и уменьшает капитальные затраты. Указанный в формуле изобретения верхний предел температуры поверхности осаждения обусловлен возможностью и эффективностью осаждения летучего компонента. Указанный в формуле изобретения верхний предел температуры откачки летучего компонента обусловлен стабильностью свойств порошков, получаемых после удаления летучего компонента. В качестве летучего вспомогательного вещества могут быть использованы газообразные, жидкие и твердые при нормальных условиях вещества, химически не взаимодействующие в указанных температурных интервалах с микронизируемой лекарственной субстанцией.The use of co-precipitation onto a cold surface of a medicinal organic substance and a volatile excipient in a gas with a low degree of dilution, followed by pumping out a volatile excipient, increases the dissolution rate and bioavailability of the resulting powders, facilitates the implementation of the used technological processes and reduces capital costs. The upper limit of the deposition surface temperature indicated in the claims is determined by the possibility and efficiency of deposition of the volatile component. The upper limit for the evacuation temperature of the volatile component specified in the claims is due to the stability of the properties of the powders obtained after removal of the volatile component. As a volatile auxiliary substance, gaseous, liquid, and solid substances under normal conditions can be used that do not chemically interact in the indicated temperature ranges with a micronized drug substance.
Газообразные вещества должны иметь возможность конденсироваться на поверхности осаждения при температурах выше -196°С. Жидкие и твердые при нормальных условиях вещества, чтобы быть удаленными из соконденсата в вакууме, должны иметь достаточно высокое давление пара при температурах до 70°С.Gaseous substances should be able to condense on the deposition surface at temperatures above -196 ° C. Substances that are liquid and solid under normal conditions must have a sufficiently high vapor pressure at temperatures up to 70 ° C in order to be removed from the condensate in a vacuum.
Примеры осуществления изобретения поясняются чертежами, где на фиг.1, поясняющей пример 2, показана кинетика растворения феназепама в воде: 1 - фармацевтический феназепам, 2 - феназепам, микронизированный без вспомогательных веществ, 3 - феназепам, микронизированный в присутствии воды; на фиг.2, поясняющей пример 2, показана зависимость от времени скорости всасывания в кровь при сублингвальном введении: 1 - фармацевтический феназепам, 2 - феназепам, микронизированный без вспомогательных веществ, 3 -феназепам, микронизированный в присутствии воды; на фиг.3, поясняющей пример 4, показана скорость всасывания в кровь фенотропила: 4 - фармакопейный, 5 - микронизированный без вспомогательных веществ, 6 - микронизированный в присутствии воды; на фиг.4, поясняющей пример 5, показана кинетика растворения в воде флутиказон пропионата: 7 - фармакопейный, 8 - микронизированный без вспомогательных веществ, 9 - микронизированный в присутствии стеариновой кислоты.Examples of the invention are illustrated by drawings, where in Fig. 1, explaining Example 2, the kinetics of dissolution of phenazepam in water is shown: 1 - pharmaceutical phenazepam, 2 - phenazepam micronized without excipients, 3 - phenazepam micronized in the presence of water; figure 2, explaining example 2, shows the time dependence of the rate of absorption in the blood with sublingual administration: 1 - pharmaceutical phenazepam, 2 - phenazepam, micronized without excipients, 3-phenazepam, micronized in the presence of water; figure 3, explaining example 4, shows the rate of absorption of phenotropil into the blood: 4 - pharmacopoeial, 5 - micronized without excipients, 6 - micronized in the presence of water; figure 4, explaining example 5, shows the kinetics of dissolution of fluticasone propionate in water: 7 - pharmacopoeial, 8 - micronized without excipients, 9 - micronized in the presence of stearic acid.
Пример 1. Порошок исходного феназепама в количестве 2,5 г (нерастворим в воде) со средним размером частиц 30 - 50 мкм и третбутанол поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 95 Па и установив предварительно поверхность осаждения под углом 60° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и третбутанола, равного 30°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения, равной -100°С, испаряют феназепам и третбутанол. Компоненты в мольном соотношении 1:3,5 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1014 молек./сек·см2 для феназепама и 3,5·1014 молек./сек·см2 для третбутанола. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с феназепамом паров третбутанола и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.Example 1. The powder of the starting phenazepam in an amount of 2.5 g (insoluble in water) with an average particle size of 30-50 microns and tertbutanol were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a rarefaction level of 95 Pa and, having previously set the deposition surface at an angle of 60 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of phenazepam and tertbutanol equal to 30 °. After reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the temperature of the deposition surface equal to -100 ° C, phenazepam and tertbutanol are evaporated. The components in a molar ratio of 1: 3.5 condense on the deposition surface at a rate of 10 14 molecules / sec · cm 2 for phenazepam and 3.5 · 10 14 molecules / sec · cm 2 for tertbutanol. Upon completion of the coprecipitation process in the reactor, the deposition surface is heated to room temperature, while continuing to pump the gaseous medium out of the reactor. The reactor is opened after the complete removal of tertbutanol vapor deposited together with phenazepam from it and bringing the pressure in it to atmospheric. Then, fine powder is collected from the deposition surface.
Полученный порошок феназепама при сублингвальном приеме имеет скорость всасывания в кровь в течение первых 30 мин (на примере крыс) в 1,4-1,6 раза большую по сравнению с феназепамом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества третбутанола.The obtained phenazepam powder, when taken sublingually, has a rate of absorption into the blood during the first 30 minutes (for rats) of 1.4-1.6 times higher compared to phenazepam micronized according to the same scheme, but without the use of tertbutanol as an excipient .
Пример 2. Порошок исходного феназепама в количестве 2,3 г (нерастворим в воде) со средним размером частиц 30-50 мкм и воду поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 20 Па и установив предварительно поверхность осаждения под углом 90° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации феназепама и воды, равного 170°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и температуры поверхности осаждения, равной -196°С, испаряют феназепам и воду. Компоненты в мольном соотношении 1:2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 1015 молек./сек·см2 для феназепама и 2·1015 молек./сек·см2 для воды. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с феназепамом паров воды и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.Example 2. The powder of the starting phenazepam in an amount of 2.3 g (insoluble in water) with an average particle size of 30-50 microns and water were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until it reached a rarefaction level of 20 Pa and, having previously set the deposition surface at an angle of 90 ° to the angle bisector between the vectors of the condensation rates of phenazepam and water equal to 170 °. After reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium and the temperature of the deposition surface equal to -196 ° C, phenazepam and water are evaporated. The components in a 1: 2 molar ratio condense on the deposition surface at a rate of 10 15 molecules / sec · cm 2 for phenazepam and 2 · 10 15 molecules / sec · cm 2 for water. Upon completion of the coprecipitation process in the reactor, the deposition surface is heated to room temperature, while continuing to pump the gaseous medium out of the reactor. The reactor is opened after complete removal of water vapor deposited together with phenazepam from it and reduction of atmospheric pressure therein. Then, fine powder is collected from the deposition surface.
Полученный высокодисперсный порошок феназепама при растворении в воде имеет скорость растворения в 1,8 раза большую, чем феназепам, микронизированный без использования воды (Фиг.1). Скорость всасывания такого порошка в течение первых 15 мин при сублингвальном введении крысам в дозе 1 мг/кг в 4-4,5 раз выше по сравнению с фармакопейным феназепамом и в 1,7-2,2 раза выше по сравнению с феназепамом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества воды (Фиг.2).The resulting highly dispersed phenazepam powder when dissolved in water has a dissolution rate of 1.8 times greater than phenazepam micronized without the use of water (Figure 1). The absorption rate of such a powder during the first 15 minutes with sublingual administration to rats at a dose of 1 mg / kg is 4-4.5 times higher compared to pharmacopoeial phenazepam and 1.7-2.2 times higher compared to phenazepam micronized according to the same scheme, but without using water as an auxiliary substance (Figure 2).
Пример 3. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в количестве 1,5 г (мало растворим в воде) со средним размером частиц 90-150 мкм и этанол поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 0,1 Па и охлаждают поверхность осаждения до -130°С, установив ее предварительно под углом 30° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и этанола, равного 50°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхности испарителя N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и открывают вентиль на испарителе этанола. Компоненты в соотношении 1:2,7 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5·1016 молек./сек·см2 для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 1,35·1017 молек./сек·см2 для этанола. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с фенотропилам паров этанола и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок, скорость растворения которого в 1,5 раза превышает таковую для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, микронизированного без использования этанола.Example 3. The powder of the original N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone in the amount of 1.5 g (slightly soluble in water) with an average particle size of 90-150 μm and ethanol were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the neutral gas medium is pumped out from the reactor until it reaches a dilution of 0.1 Pa and the deposition surface is cooled to -130 ° C, having previously been set at an angle of 30 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of N-carbamoyl-methyl-4-phenyl -2-pyrrolidone and ethanol equal to 50 °. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the specified temperature of the deposition surface, the surface of the N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone evaporator is heated and the valve on the ethanol evaporator is opened. The components in a ratio of 1: 2.7 condense on the deposition surface at a rate of 5 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and 1.35 · 10 17 molecules / sec Cm 2 for ethanol. Upon completion of the coprecipitation process in the reactor, the deposition surface is heated to room temperature, while continuing to pump the gaseous medium out of the reactor. The reactor is opened after complete removal of ethanol vapor deposited together with phenotropyls from it and reduction of atmospheric pressure therein. Then a fine powder is collected from the deposition surface, the dissolution rate of which is 1.5 times higher than that for N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, micronized without the use of ethanol.
Пример 4. Порошок исходного N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (мало растворим в воде) в количестве 3 г со средним размером частиц 90-150 мкм и воду поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачивают нейтральную газовую среду до достижения степени ее разрежения 5,0 Па и охлаждают поверхность осаждения до -75°С, установив ее предварительно под углом 10° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и этанола, равного 5°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения включают нагрев поверхности испарителя N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и открывают вентиль на испарителе воды. Компоненты в соотношении 1:1,8 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 5·1017 молек./сек·см2 для N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и 0,9·1018 молек./сек·см2 для воды. По окончании в реакторе процесса соосаждения нагревают поверхность осаждения до комнатной температуры, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду. Реактор открывают после полного удаления из него осажденных совместно с фенотропилам паров воды и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.Example 4. The powder of the original N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (slightly soluble in water) in an amount of 3 g with an average particle size of 90-150 μm and the water was placed in separate evaporators placed in the reactor. Then the neutral gas medium is pumped out from the reactor until it reaches a rarefaction level of 5.0 Pa and the deposition surface is cooled to -75 ° C, having previously been set at an angle of 10 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of N-carbamoyl-methyl-4-phenyl -2-pyrrolidone and ethanol equal to 5 °. Upon reaching the above-mentioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the specified temperature of the deposition surface, the surface of the N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone evaporator is heated and the valve on the water evaporator is opened. The components in a ratio of 1: 1.8 condense on the deposition surface at a rate of 5 · 10 17 molecules / sec · cm 2 for N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and 0.9 · 10 18 molecules / sec · Cm 2 for water. Upon completion of the coprecipitation process in the reactor, the deposition surface is heated to room temperature, while continuing to pump the gaseous medium out of the reactor. The reactor is opened after complete removal of water vapor deposited together with phenotropyls from it and reduction of atmospheric pressure therein. Then, fine powder is collected from the deposition surface.
Полученный порошок фенотропила при сублингвальном приеме имеет скорость всасывания в кровь в течение первых 15 мин (на примере крыс) в 2,2 раза большую по сравнению с фенотропилом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества воды, и в 4 раза большую по сравнению с фармакопейным фенотропилом (фиг.3).The obtained phenotropil powder, when taken sublingually, has a rate of absorption into the blood during the first 15 minutes (for rats) 2.2 times higher compared to phenotropyl micronized according to the same scheme, but without using water as an excipient, and 4 times greater compared to pharmacopoeial phenotropil (figure 3).
Пример 5. Порошок флутиказон пропионата в количестве 2,0 г со средним размером частиц 120-150 мкм и стеариновую кислоту поместили в размещенные в реакторе отдельные испарители. После чего из реактора откачали газовую среду до достижения степени ее разрежения 50 Па и охлаждают поверхность осаждения до -50°С, установив ее предварительно под углом 75° к биссектрисе угла между векторами скоростей соконденсации флутиказона пропионата и стеариновой кислоты, равного 110°. По достижении в реакторе указанной выше степени разрежения газовой среды и заданной температуры поверхности осаждения начинают испарение компонентов. Компоненты в соотношении 1:2,2 конденсируют на поверхности осаждения со скоростью 2·1016 молек./сек·см2 для карведилола и 4,4·1016 молек./сек·см2 для стеариновой кислоты. По окончании в реакторе процесса соконденсации нагревают поверхность осаждения до 65°С, одновременно продолжая откачивать из реактора газовую среду и стеариновую кислоту. Реактор открывают после полного удаления из него осажденной совместно с флутиказон пропионатом стеариновой кислоты, охлаждения поверхности осаждения до комнатной температуры и приведения давления в нем к атмосферному. Затем с поверхности осаждения собирают высокодисперсный порошок.Example 5. Fluticasone propionate powder in an amount of 2.0 g with an average particle size of 120-150 μm and stearic acid were placed in separate evaporators placed in the reactor. After that, the gas medium was pumped out of the reactor until its dilution level of 50 Pa was reached and the deposition surface was cooled to -50 ° C, having previously set it at an angle of 75 ° to the bisector of the angle between the vectors of the condensation rates of fluticasone propionate and stearic acid equal to 110 °. Upon reaching the aforementioned degree of rarefaction of the gaseous medium in the reactor and the specified temperature of the deposition surface, the evaporation of the components begins. The components in a ratio of 1: 2.2 condense on the deposition surface at a rate of 2 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for carvedilol and 4.4 · 10 16 molecules / sec · cm 2 for stearic acid. At the end of the co-condensation process in the reactor, the deposition surface is heated to 65 ° C, while continuing to pump gas medium and stearic acid from the reactor. The reactor is opened after complete removal of the stearic acid precipitated together with fluticasone propionate from it, cooling the deposition surface to room temperature and bringing the pressure therein to atmospheric. Then, fine powder is collected from the deposition surface.
Полученный порошок флутиказон пропионата при растворении в воде имеет скорость растворения в 1,6-1,7 раза большую, чем флутиказон пропионат, микронизированный без использования стеариновой кислоты (Фиг.4). Скорость всасывания такого порошка в течение первых 15 мин при сублингвальном введении крысам в дозе 1 мг/кг в 2,5-3,0 раза выше по сравнению с фармакопейным флутиказон пропионатом и в 1,7-1,9 раза выше по сравнению с флутиказон пропионатом, микронизированным по той же схеме, но без использования в качестве вспомогательного вещества стеариновой кислоты.The resulting fluticasone propionate powder when dissolved in water has a dissolution rate of 1.6-1.7 times greater than fluticasone propionate micronized without the use of stearic acid (Figure 4). The absorption rate of such a powder during the first 15 minutes with sublingual administration to rats at a dose of 1 mg / kg is 2.5-3.0 times higher compared to pharmacopoeial fluticasone propionate and 1.7-1.9 times higher compared to fluticasone propionate micronized according to the same scheme, but without using stearic acid as an auxiliary substance.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112463/15A RU2423968C1 (en) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Method of obtaining micronised powder of organic medicinal substance with increased rate of solubility and bioavailability |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010112463/15A RU2423968C1 (en) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Method of obtaining micronised powder of organic medicinal substance with increased rate of solubility and bioavailability |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2423968C1 true RU2423968C1 (en) | 2011-07-20 |
Family
ID=44752370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010112463/15A RU2423968C1 (en) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Method of obtaining micronised powder of organic medicinal substance with increased rate of solubility and bioavailability |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2423968C1 (en) |
-
2010
- 2010-03-31 RU RU2010112463/15A patent/RU2423968C1/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7906479B2 (en) | Sterile suspensions of slightly soluble basic peptide complexes and pharmaceutical formulations containing them | |
| CN113197872B (en) | Butylphthalide oral lyophilized powder with improved stability and preparation method and application thereof | |
| CN101123989B (en) | A process for the preparation of a piroxicam: betacyclodextrin inclusion compound | |
| RU2423968C1 (en) | Method of obtaining micronised powder of organic medicinal substance with increased rate of solubility and bioavailability | |
| Karaźniewicz-Łada et al. | The polymorphism of statins and its effect on their physicochemical properties. | |
| US20160317539A1 (en) | Pharmaceutical composition not containing antioxidant and preparation method therefor | |
| CN110354075A (en) | A kind of Loratadine nano suspension and preparation method thereof | |
| CN109833293A (en) | A kind of preparation method of Doxofylline injection | |
| JP6797176B2 (en) | Method for producing fine particles of poly (lactic acid-co-glycolic acid) copolymer | |
| CN109589410B (en) | Curcumin preparation and preparation method thereof | |
| WO2008010741A1 (en) | Method for micronising organic medicinal substances | |
| RU2321392C1 (en) | Method for producing microcapsulated drugs as micronized water-dispersed powders and/or pastes | |
| Zhou et al. | preparation and evaluation of solid dispersion of asiatic acid with PVPK30 | |
| RU2391976C2 (en) | Pharmaceutic composition in form of microencapsulated polycomponent particles of n-carbamoil-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidon and neutral organic small-molecular adjuvant and method of its microcapsulation | |
| US11116769B2 (en) | Tadalafil free base-containing film dosage form containing polyethylene glycol-based polymer and/or vinyl pyrrolidone-based polymer as dispersion stabilizer | |
| Desai et al. | Development of orodispersible tablet of atorvastatin calcium using hot melt extrusion | |
| CN108159020B (en) | Supercritical anti-solvent fluidized coated nano-particles and preparation method thereof | |
| CN106474078A (en) | The preparation method of Andrographolide in Andrographolide for Injection | |
| RU2347565C1 (en) | Pharmaceutical water-soluble formulation from active principle in form of n-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and at least one auxiliary neutral organic low-molecular component and methods of its preparation | |
| CN114191393B (en) | Indapamide solid dispersion and preparation method thereof | |
| Choi et al. | Development of coated nifedipine dry elixir as a long acting oral delivery with bioavailability enhancement | |
| WO2009048352A1 (en) | Water-dispersible organic medicinal substance in the form of a micronised powder of n-carbamoil-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone and a method for micronising it | |
| US20230364078A1 (en) | Method of preparing nanoparticles comprising poorly water soluble drugs for treating hepatitis | |
| CN108992394A (en) | A kind of preparation method of pseudoephedrine hydrochloride slow release preparation | |
| Grimling et al. | The study of physicochemical properties of solid dispersions of ibuprofen in the presence of chitosan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20120525 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160401 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170213 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200401 |