RU2281942C2 - Синтез 4альфа-арилэпикатехинов и промежуточных соединений - Google Patents
Синтез 4альфа-арилэпикатехинов и промежуточных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2281942C2 RU2281942C2 RU2003109618/04A RU2003109618A RU2281942C2 RU 2281942 C2 RU2281942 C2 RU 2281942C2 RU 2003109618/04 A RU2003109618/04 A RU 2003109618/04A RU 2003109618 A RU2003109618 A RU 2003109618A RU 2281942 C2 RU2281942 C2 RU 2281942C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- epicatechin
- benzyl
- tetra
- penta
- dimer
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 9
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 claims abstract description 59
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical group C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims abstract description 56
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims abstract description 55
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 6
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 abstract description 16
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 hydroxylated aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 6
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3r)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2r,3r,4r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 150000002116 epicatechin Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N flavan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 QOLIPNRNLBQTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFZJEEAOWLFHDH-NFJBMHMQSA-N procyanidin B2 Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)[C@H](C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)C=2C(O)=CC(O)=C3C[C@H]([C@H](OC3=2)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-NFJBMHMQSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 description 2
- 229920000124 Prodelphinidin Polymers 0.000 description 2
- 229930182448 Prodelphinidin Natural products 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182497 flavan-3-ol Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GMPPKSLKMRADRM-SWLSCSKDSA-N robinetinidol Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 GMPPKSLKMRADRM-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N (+)-Epigallocatechin Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 1
- FZFIAPLRITZLME-OAHLLOKOSA-N (2r)-2,4-diphenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FZFIAPLRITZLME-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-anilinopropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=C1 XWKAVQKJQBISOL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BPWYNWSOQOXOPI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=C(Br)C(OC)=C1 BPWYNWSOQOXOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPZOZWEZNMTK-AWEZNQCLSA-N Apigeniflavan Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1 MDDPZOZWEZNMTK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- PLAPMLGJVGLZOV-UHFFFAOYSA-N Epi-orientin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)=CC2=O PLAPMLGJVGLZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001301 Hexahydroxydiphenic acid Polymers 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNJRKBWIYNFSY-UHFFFAOYSA-N Lirinin-O-methyl-ether Natural products COc1ccc-2c(CC3N(C)CCc4cc(OC)c(OC)c-2c34)c1 PTNJRKBWIYNFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVAFYCFAFADAG-UHFFFAOYSA-N Orientin Natural products OCC1OC(C(O)c2c(O)cc(O)c3C(=O)C=C(Oc23)c4ccc(O)c(O)c4)C(O)C1O RBVAFYCFAFADAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001019 Profisetinidin Polymers 0.000 description 1
- GMPPKSLKMRADRM-UHFFFAOYSA-N Robidanol Natural products OC1CC2=CC=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 GMPPKSLKMRADRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- LQSNPVIQIPKOGP-UHFFFAOYSA-N UNPD159785 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)=CC2=O LQSNPVIQIPKOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- JRGYIEWXCDNHAS-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC Chemical compound [Li]C1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC JRGYIEWXCDNHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N butylstannane Chemical compound CCCC[SnH3] FAOSYNUKPVJLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N carbonofluoridic acid Chemical compound OC(F)=O ABDBNWQRPYOPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004403 catechin group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000007336 cyanidin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007862 dimeric product Substances 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- VFZYLYJWCROVLO-UHFFFAOYSA-N ent-Fisetidinol Natural products OC1CC2=CC=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 VFZYLYJWCROVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- VFZYLYJWCROVLO-DZGCQCFKSA-N fisetinidol Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 VFZYLYJWCROVLO-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 150000005835 flavan-3,4-diols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MFTSECOLKFLUSD-UHFFFAOYSA-N hexahydroxydiphenic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(O)=O MFTSECOLKFLUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005165 hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GWCPBEMISACTHQ-UHFFFAOYSA-N luteoliflavan Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2CCC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 GWCPBEMISACTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCPBEMISACTHQ-AWEZNQCLSA-N luteoliflavan Chemical compound C1([C@@H]2CCC3=C(O)C=C(C=C3O2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 GWCPBEMISACTHQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PEFNSGRTCBGNAN-UHFFFAOYSA-N nephrocizin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC(O)=C2C(=O)C=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 PEFNSGRTCBGNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- PLAPMLGJVGLZOV-VPRICQMDSA-N orientin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)=CC2=O PLAPMLGJVGLZOV-VPRICQMDSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- KNAPHRIACIMBNT-UHFFFAOYSA-N profisetinidin Natural products Oc1ccc2C3OC4C(Oc5cc(O)ccc5C4OC3C(Oc2c1)c1ccc(O)c(O)c1)c1ccc(O)c(O)c1 KNAPHRIACIMBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[SiH3] BABPEPRNSRIYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007079 thiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 150000008136 β-glycosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
- C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения 4-α-арилэпикатехинов, в частности к способу получения димера эпикатехин-4α, 8-эпикатехина, включающему следующие стадии: (a)защита бензильной защитной группой С-3 гидроксильной группы 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехина с получением 3,5,7,3',4'-пента-O-бензилэпикатехина; (b) окисление 4-положения эпикатехина со стадии (а) с получением 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-4-гидроксиэпикатехина; (c) окисление С-4 гидроксигруппы эпикатехина со стадии (b) с получением (2R,3S)-3,5,7,3',4' -пента-О-бензил-4-кетонэпикатехина; (d) добавление трет-бутиллития к 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-8-бромэпикатехину с получением реагента защищенного эпикатехинлития; (е) добавление эпикатехина со стадии (с) к реагенту эпикатехинлития со стадии (d) с получением димера 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-4-гидроксиэпикатехин-4а,8-(3,5,7,3',4'-пента-O-бензил)эпикатехина; (f) восстановление С-4 гидроксильной группы димера со стадии (е) с получением димера 3,5,7,3',4'-пента-O-бензилэпикатехин-4α,8-(3,5,7,3',4'-пента-O-бензил)эпикатехина; и (g) замена бензильных групп димера со стадии (f) на водород с получением димера эпикатехин-4α,8-эпикатехина. Изобретение также относится к другому варианту способа получения димера эпикатехин-4а, 8-эпикатехина и новьм промежуточным продуктам. Технический результат - разработка нового стереоселективного способа получения димера эпикатехин-4α, 8-эпикатехина, который относится к классу проантоцианидов, проявляющим ингибирующую активность в отношении различных раковых линий. 6 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет по заявке США, серийный № 09/655,360, поданной 5 сентября, 2000.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение, в основном, относится к полифенольным продуктам, в частности к проантоцианидинам. Кроме того, изобретение относится к синтетических способам получения полифенольных природных продуктов и других родственных соединений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проантоцианидины (не гидролизуемые таннины) составляют группу полифенольных природных продуктов, представляющих в настоящее время интерес по причине их значимости для здоровья человека, связанной с многочисленными биологическими воздействиями и широкой распространенностью в пищевых продуктах.
Проантоцианидины являются димерными или олигомерными флаваноидами, содержащими одну или несколько гидроксильных групп на ароматических циклах и, часто, дополнительную гидроксильную группу в положении 3. В природе обнаружено одиннадцать различных гидроксилированных структур в отношении циклов А и В. Характерные представители проантоцианидинов включают:
Положение заместителей | ||||||||
Класс | Мономер | 3 | 5 | 7 | 8 | 3' | 4' | 5' |
Проапигенинидин | Апигенифлаван | Н | ОН | ОН | Н | Н | ОН | Н |
Пролутеолинидин | Лутеолифлаван | Н | ОН | ОН | Н | ОН | ОН | Н |
Протрицетинидин | Трицетифлаван | Н | ОН | ОН | Н | ОН | ОН | ОН |
Пропеларгонидин | Афзелехин | ОН | ОН | ОН | Н | Н | ОН | Н |
Процианидин | Катехин | ОН | ОН | ОН | Н | ОН | ОН | Н |
Продельфинидин | Галлокатехин | ОН | ОН | ОН | Н | ОН | ОН | ОН |
Прогибоуртинидин | Гибоуртинидол | ОН | Н | ОН | Н | Н | ОН | Н |
Профизетинидин | Физетинидол | ОН | Н | ОН | Н | ОН | ОН | Н |
Проробинетинидин | Робинетинидол | ОН | Н | ОН | Н | ОН | ОН | ОН |
Протеракацинидин | Оритин | ОН | Н | ОН | ОН | Н | ОН | Н |
Промелакацинидин | Прозопин | ОН | Н | ОН | ОН | ОН | ОН | Н |
Стереохимия заместителей на полифенольном мономерном звене проантоцианидина может быть описана в терминах их относительной стереохимии, "альфа/бета" или "цис/транс". Термин "альфа" (α) означает, что заместитель расположен ниже плоскости цикла флавана, тогда как "бета" (β) означает, что заместитель расположен над плоскостью цикла. Термин "цис" означает, что два заместителя расположены по одну сторону цикла, тогда как "транс" означает, что два заместителя расположены по противоположным сторонам цикла.
Выделение чистых проантоцианидинов из природных источников становится все более затрудненным с ростом степени олигомеризации. Разложение путем тиолиза позволяет идентификацию основных мономерных звеньев, но задача выявления положения и стереохимии межфлавановых связей является нетривиальной. Оба этих фактора приводят к нескольким определенным олигомерам выше тетрамера, описание которого известно из уровня техники. Проантоцианидины и их исходные мономеры распространены в природе в форме ряда производных, например, гликозидов или сложных эфиров с гидроксилированными ароматическими карбоновыми кислотами, такими как галловая или гексагидроксидифеновая кислота.
Из числа проантоцианидинов два подкласса, процианидины (5,7,3',4'-гидроксилирование) и продельфинидины (5,7,3',4',5'-гидроксилирование), широко распространены в продуктах питания человека, например в какао. Процианидины какао состоят преимущественно из основных блоков эпикатехина (C-3 эпимера катехина). Идентифицированы олигомеры, достигающие размера декамера. Начиная с пентамера, эти олигомеры обладают активностью ингибиторов роста в отношении различных раковых клеточных линий. (Romanczk, L. J. Jr.; Hammerstone, J.F., Jr.; Buck, M. M. Патент США 5.554.645, сент. 10, 1996.) Флаван-3-олы получают путем биосинтеза из (2S)-фенилаланина через флаван-3,4-диолы. Эти последние промежуточные продукты легко образуют высоко стабилизированный ион карбения (или хинонметид) в положении C-4, который атакует A цикл флаван-3-ола, что по существу является процессом алкилирования по Фриделю-Крафтсу, образуя межфлавановую связь. Этот процесс может быть повторен еще один или несколько раз, что приводит к олигомерам цепочечного типа, которые вместе с димерами известны как негидролизуемые таннины, конденсированные таннины или проантоцианидины. Как понятно любому специалисту в данной области, структурная сложность указанных соединений быстро возрастает с длиной цепи как следствие различных гдроксильных замещений и C-3 стереохимии мономерного звена, и различных регио- и стереохимий межфлавановых связей, а также дополнительных структурных модификаций. Кроме того, может происходить разветвление цепей за счет алкилирования мономерного звена по 6- и 8-положениям.
Для окончательной проверки структур, приписанных соединениям, выделенным из какао, следует произвести сравнения с синтетически полученными димерами и олигомерами эпикатехина указанных структур. Синтетические мономеры, димеры и олигомеры полезны для обнаружения взаимосвязей структура-активность на различных моделях противораковой активности in vitro и, в конечном счете, in vivo.
Синтетическая задача, возникающая в связи с цианидинами, связана со сложностями в регулировании межфлавановой регио- и стереохимии, а также с чувствительностью незащищенных соединений к кислотам, основаниям и окисляющим агентам. Конденсацию между флаван-3-олами и 4-замещенными, электрофильными флаванами традиционно выполняют без использования фенольных защитных групп в слабокислой среде, или, в последнее время, с AgBF4 в качестве 4-заместителя для бензилтио. Продукты являются смесями регио- и, иногда, стереоизомеров, а также высших олигомеров, несмотря на применение избытка основного нуклеофильного блока. Указанные продукты обычно разделяют гель-хроматографией на Sephadex LH-20 способом, требующим значительной затраты времени на выполнение каждой отдельной задачи по разделению ввиду неприемлемости для данного адсорбента, позволяющего быстрый анализ оборудования, такого как ВЭЖХ колонки или пластины для тонкослойной хроматографии. Вдобавок, оптически чистые, незащищенные 4-замещенные катехины и эпикатехины труднодоступны, их получают восстановлением дорогостоящего природного продукта, (+)-таксифолина (4-кетона) или, на месте, расщеплением или тиолитическим расщеплением природных проантоцианидиновых олигомерных фракций, коммерческие источники которых трудноидентифицируемы, либо не существуют.
Поэтому неудивительно, что в синтезах, известных из уровня техники, используют в качестве основных блоков защищенные олигомерные процианидины. В качестве дополнительного стимула, защита фенольных, но не спиртовых гидроксилов, дает возможность региоселективного получения производных, таких как 3-сложные эфиры и -гликозиды, как было сделано в случае катехина при использовании ацетильных защитных групп. Описан интересный подход, согласно которому 8-бромпроизводное 3-О-бензил-5,7,3',4'-тетра-О-метилкатехина подвергают галоген-литиевому обмену и взаимодействию с O-метилированным 4-кетоном, что, таким образом, создает уверенность в полноте региоконтроля. Однако метильные О-блокирующие группы не могут быть удалены с целью получения свободного димера. Последняя опубликованная работа выполнена с применением вышеуказанного способа электрофильного замещения с включением фенольных защитных групп на одном или обоих реагентах.
Предыдущая работа авторов заявки касалась синтеза указанных олигомеров эпикатехина с применением TiCl4-опосредованного алкилирования 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-(-)-эпикатехина с помощью 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-4-(2-гидроксиэтокси)эпикатехина. Помимо высших олигомеров, чей выход быстро снижается с увеличением молекулярной массы, был получен один димерный продукт, имеющий бета-стереохимию межфлавановой связи (производное процианидина B2).
До совсем недавнего времени аналитические методы, используемые для определения регио- и стереохимии межфлавановой связи в этих соединениях, были необоснованными из-за независимости конформации от структуры димерного проантоцианидина. Применению рентгеновской кристаллографии мешала низкая способность к кристаллизации проантоцианидинов и их производных. Установление стереохимии на основании 1H-ЯМР констант взаимодействия и кругового дихроизма игнорирует тот основной факт, что C кольца являются конформационно гибкими. С традиционной точки зрения положения о специфических конформациях гибких молекул, независимо от их происхождения (интуитивного или вычислительного), не могут считаться разумным подходом к выяснению структуры.
Успешное развитие методик синтеза, имевшее место после выделения многочисленных проантоцианидинов из природных источников, дает теперь возможность получать строгое доказательство ранее предполагаемой 4β стереохимии процианидина В2. Дифференциально защищенный димер эпикатехина, коррелируемый с процианидином В2 через общее производное, подвергают серии стадий дефункционализации и окончательному разложению до (R)-(-)-2,4-дифенилмасляной кислоты, выделяемой в виде ее бензгидрилового эфира. Единственный оставшийся асимметричный центр этого продукта разложения непосредственно происходит от C-4 "верхней" группы эпикатехина в процианидине В2, и направление оптического вращения продукта разложения, абсолютная конфигурация которого устанавливается рентгеновской хроматографией, таким образом выявляет абсолютную конфигурацию при C-4.
Для квалифицированного специалиста в данной области очевидна важность наличия достоверного образца противоположного стереоизомера ввиду отсутствия в настоящее время для сравнения используют эпикатехин-4α,8-эпикатехин. В литературе редко встречаются сообщения о проантоцианидинах, для которых постулируется одновременно 2,3-цис и 3,4-цис взаимное соотношение C-кольцевых заместителей, и эпикатехин-4α,8-эпикатехин до сих пор не выделен из природных источников. Фактически на сегодняшний день отсутствуют сообщения о стереоселективном синтезе какого-либо процианидина, содержащего 4α-связанное звено.
Вероятным является предположение, что в ходе образования 4β,8-димера, 2-арильная группа и 3-кислород объединяются, направляя приближение флаванового нуклеофила к предполагаемому карбокатионному промежуточному соединению с его β-стороны. Поэтому возможность получения 4α-стереоизомера путем только изменения реакционных условий или присоединения защитных групп по одной или обеим 3-гидроксильным группам считается маловероятным. Следовательно, существует потребность в новом синтетическом способе получения эпикатехинов, замещенных в положении 4α. Настоящее описание посвящено решению указанной нерешенной проблемы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ по настоящему изобретению позволяет получать незащищенные производные эпикатехина, замещенные в положении 4α, предпочтительно, ароматическим радикалом. По одному из предпочтительных вариантов выполнения изобретения получают димер эпикатехин-4α,8-эпикатехин. Одно из преимуществ настоящего изобретения состоит в получении неполярных промежуточных соединений, которые легче разделять на каждой стадии, чем полярные, более чувствительные конечные промежуточные соединения.
Ключевой стадией настоящего способа является превращение, при котором C-4-карбокатион, уже имеющий ароматическое звено на требуемом месте, подвергается атаке гидридным нуклеофилом с β-стороны, что заставляет 4-арильную группу подходить с α-стороны. Карбокатион удобно получать из третичного спирта, который, в свою очередь, получают из арильного металлоорганического реагента и защищенного 4-кетоэпикатехина.
Настоящее изобретение касается способа получения 4α-арилзамещенных эпикатехинов. Способ включает стадии:
(A) получения соответственно защищенного эпикатехина путем защиты C-3 гидроксильной группы 5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехина с помощью защитной группы и получения соединения формулы:
где Bn означает бензильную группу и R означает гидроксильную защитную группу.
(B) окисления 4-положения защищенного эпикатехина и получения защищенного флаван-4-она формулы:
(C) контактирования флаван-4-она с нуклеофильным арильным металлоорганическим реагентом и получения соединения формулы:
(D) стереоселективного деоксигенирования C-4-положения и получения соединения формулы:
(E) необязательного снятия защиты C-3 гидроксильной группы с помощью подходящего ацилирующего агента и последующего удаления бензильных групп; либо
(A) необязательного снятия защиты C-3 гидроксильной группы и удаления бензильных групп и получения свободного 4α-арилэпикатехина формулы:
Также представлен способ получения других производных 4α-арилэпикатехина путем ацилирования фенольных групп после удаления бензильных групп.
По одному из аспектов настоящего изобретения представлен способ получения димеров эпикатехин-катехина, где нуклеофильный арильный металлоорганический реагент получают из защищенного 8-бромэпикатехина или защищенного 8-бромкатехина, либо их производного.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как использовано здесь, термин эпикатехин (эпимер катехина) означает соединение формулы:
5,7,3',4'-Тетра-О-бензилэпикатехин означает эпикатехин, где протон каждой фенольной гидроксильной группы замещен на бензильную группу. Для специалиста в области органического синтеза очевидно, что может существовать множество способов получения тетра-О-бензилэпикатехина. Один из особенно удобных способов получения такого соединения описан Tackmantel et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12073-12081.
Как использовано здесь, "арил" означает ароматическое углеводородное соединение или гетероцикл. Арильная группа может означать фенил или замещенный фенил, где заместители выбирают из группы, включающей: галоген, арил, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил, C1-C6-алкокси, C3-C8-циклоалкил и C3-C8-циклоалкокси при условии, что они совместимы со структурой нуклеофильного металлоорганического реагента. Арильная группа может быть введена в циклическую систему других ароматических или насыщенных углеводородных циклов или гетероциклов.
Важным изменением в настоящем способе является защита гидроксильной группы в C-3 положении 5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехина. По одному из вариантов выполнения защита включает алкилирование бензилгалогенидом, таким как бензилбромид, что позволяет получать полностью защищенный эпикатехин. Обычно взаимодействие проводят в присутствии основания, предпочтительно сильного основания, такого как гидрид щелочного металла, диалкиламид, бис(триалкилсилил)амид или гидроксид, более предпочтительно в присутствии гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия. Взаимодействие обычно осуществляют в полярном органическом растворителе. Специалист в данной области способен выбрать растворитель, который совместим с конкретным основанием. Предпочтительным растворителем может быть ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), N,N-диметилформамид, сульфоксид, такой как диметилсульфоксид, или N-метилпирролидинон. Более предпочтительным растворителем является амид, такой как N,N-диметилформамид. Характерная температура реакции находится в пределах приблизительно от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 15°C до 40°C, более желательно, составляет порядка 23°C. После добавления всех реагентов реакционную смесь обычно перемешивают в течение 15 минут - 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 1 часа.
По другому варианту выполнения защитная группа, используемая для защиты гидроксильной группы в C-3 положении 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехина, является ортогональной по отношению к бензильной группе. Обычно взаимодействие включает O-силилирование C-3 гидроксильной группы с получением простого силилового эфира. Силилирующим агентом может быть силилхлорид. Когда алкильными заместителями на кремнии являются третбутилдиметильные группы, силилирующим агентом служит трет-бутилдиметилсилилхлорид, и взаимодействие проводят в присутствии слабого основания, такого как имидазол или триэтиламин с 4-(диметиламино)пиридином. Взаимодействие осуществляют в инертном полярном органическом растворителе, предпочтительно, N,N-диметилформамиде, дихлорметане или ТГФ. Обычно реакция O-силилирования происходит при температуре приблизительно от 0°C до 40°C, предпочтительно, от 15°C до 30°C, более предпочтительно, около 23°C, за период приблизительно от 1 до 24 часов, предпочтительно, за период 6 - 12 часов, более предпочтительно, порядка 12 часов. Специалисту в данной области понятно, что подходят также другие способы силилирования гидроксильных групп. Силилирующим агентом может быть силилтрифторметансульфонат, в этом случае предпочтительным основанием является пиридин или 2,6-лутидин и растворителем служит дихлорметан или хлороформ.
Специалисту в данной области известно, что C-3 гидроксил 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-8-бромэпикатехина или 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-8-бромкатехина может быть защищен подобным образом.
Другой важной стадией настоящего способа является окисление защищенного эпикатехина. Окисление может быть выполнено с применением любого подходящего оксиданта. Обычно окисление проводят в две стадии. Первая стадия включает превращение C-4 метилена во вторичный спирт, что приводит к получению защищенного 4-гидроксиэпикатехина, предположительно имеющего 4β-стереохимию. Взаимодействие обычно осуществляют контактированием защищенного эпикатехина с окисляющим агентом, предпочтительно реагентом, который был использован для окисления О-алкилированных катехинов и эпикатехинов, таким как тетраацетат свинца или 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон (DDQ - ДДХ). Более предпочтительно использовать обедненный электронами окисляющий агент хинонового типа, такой как ДДХ. Взаимодействие проводят в органическом растворителе, предпочтительно, диалкиловом эфире, где алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ. Когда окисляющим агентом является ДДХ, в растворителе присутствует вода. Взаимодействие обычно осуществляют при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре порядка 15°C - 30°C, более предпочтительно, около 23°C, и за период времени приблизительно от 1 до 24 часов, предпочтительно 6-12 часов, более предпочтительно, порядка 12 часов.
Второй стадией является дальнейшее окисление, включающее конверсию защищенного 4-гидроксиэпикатехина до защищенного флаван-4-она. Взаимодействие осуществляют в присутствии окисляющего агента, предпочтительно, окисляющего агента, полученного комбинированием N-метилморфолин-N-оксида и тетрапропиламмонийперрутената, и в присутствии нереакционно-способного осушителя, предпочтительно, молекулярных сит. Такой способ окисления описан в Ley et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1625. Обычно такое взаимодействие выполняют в органическом растворителе, предпочтительно, хлорированном алкане, таком как дихлорметан, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно, при интервале температур от 15°C до 30°C, более предпочтительно, при температуре 23°C, и за период времени 1-24 часа, предпочтительно, за период 6-12 часов, более предпочтительно, за 12 часов.
Дальнейшее превращение по настоящему способу включает взаимодействие защищенного флаван-4-она с нуклеофильным арильным металлоорганическим реагентом, приводящее к получению защищенного 4-арил-4-гидроксиэпикатехина. Обычно взаимодействие осуществляют, получая сначала нуклеофильный арильный металлоорганический реагент на месте, путем смешивания арилгалогенида, предпочтительно арилбромида, с алкиллитием, предпочтительно трет-бутиллитием, в безводном простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно тетрагидрофуране, в инертной атмосфере при температуре приблизительно от -100°C до 0°C, в течение приблизительно 1-24 часов, и затем контактированием полученного нуклеофильного арильного металлоорганического реагента с защищенным флаван-4-оном, также в безводном простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно тетрагидрофуране, в инертной атмосфере при температуре от -100°C до 0°C, в течение приблизительно 1-24 часов. Специалисту в данной области понятно, что по настоящему изобретению могут быть использованы другие металлоорганические реагенты, такие как реактивы Гриньяра.
Для специалиста в данной области также очевидно, что некоторые арильные металлоорганические реагенты могут быть получены из материалов, отличных от галогенидов. В частности, нуклеофильные арильные металлоорганические реагенты могут быть получены способами, известными в данной области как ортометаллирование и переметалирование.
Один из конкретных вариантов выполнения настоящего изобретения представляет взаимодействие 2,4,6-триметоксифениллития с защищенным флаван-4-оном. Другой отдельный вариант выполнения настоящего изобретения предполагает обработку защищенного 8-бромэпикатехина или защищенного 8-бромкатехина трет-бутиллитием для получения нуклеофильного металлоорганического реагента по изобретению. Типичным защищенным 8-бромэпикатехином является 5,7,3',4'-тетра-O-бензил-8-бром-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин, который обрабатывают алкиллитием, предпочтительно, трет-бутиллитием, в безводном простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно тетрагидрофуране, в инертной атмосфере при температуре приблизительно от -100°C до 0°C, в течение приблизительно 1-24 часов, и затем осуществляют контактирование полученного ариллития с защищенным флаван-4-оном, также в безводном простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно тетрагидрофуране, в инертной атмосфере при температуре от -100°C до 0°C, в течение приблизительно 1-24 часов.
Способ по настоящему изобретению предусматривает деоксигенирование защищенного 4-арил-4-гидроксиэпикатехина по С-4, приводящее к защищенному 4α-арилэпикатехину в виде отдельного стереоизомера. Деоксигенирование проводят в присутствии восстанавливающего агента, предпочтительно, восстанавливающего агента, полученного смешиванием триалкилсилана, в котором каждая алкильная группа содержит 1-4 углеродных атома, с органической кислотой в инертном органическом растворителе, предпочтительно, хлорированном алкане, таком как дихлорметан, при температуре от 0°C до температуры кипения флегмы за период времени 5 минут - 24 часа. Более предпочтительно осуществлять взаимодействие в присутствии восстанавливающего агента, полученного смешиванием гидрида триалкилолова, в котором каждая алкильная группа содержит 1-6 углеродных атома, с перфторкарбоновой кислотой в инертном органическом растворителе, предпочтительно, 0°С до температуры кипения флегмы за период времени примерно 5 минут - 24 часа.
Далее изобретение предусматривает снятие защиты с С-3 гидроксильной группы 4-арил-5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехина, или, когда 4-арильный заместитель сам по себе является катехином или эпикатехином, с обеих С-3 гидроксильных групп. При варианте выполнения, когда С-3 гидроксильная группа защищена силильной группой, реакция снятия защиты проводят с фторидом, обычно с водной фтористоводородной кислотой в ацетонитриле. Специалисту в данной области понятно, что после снятия защиты могут быть получены дальнейшие производные С-3 гидроксильной группы (групп). Обычно получение производных включает ацилирование С-3 гидроксильной группы ацилирующим агентом, таким как активированная кислота или хлорангидрид кислоты. Предпочтительным ацилирующим агентом является агент, полученный активацией три-O-бензилгалловой кислоты до хлорангидрида кислоты. Специалисту в данной области понятно, что кислоты могут быть активированы различными способами в целях получения подходящих ацилирующих агентов. Дополнительные примеры подходящих кислот включают в себя кофеиновую, кумариновую, синаповую, феруловую кислоты, а также такие гидроксизащищенные кислоты, как коричную, галловую и гидроксибензойную кислоты.
Еще одна важная стадия способа включает удаление бензильных групп. Бензильные группы могут быть удалены с защищенных ароматических гидроксильных групп (т.е. фенолов) и защищенных алифатических гидроксильных групп путем гидрогенолиза. Обычно реакцию гидрогенолиза проводят в атмосфере газообразного водорода либо при стандартных температуре и давлении, либо, предпочтительно, при повышенном давлении порядка 1-5 бар, более предпочтительно, порядка 3,5-5 бар, в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или их смесь.
Обычно используют металлический катализатор, способствующий удалению бензильных групп. Предпочтительными катализаторами являются Pd, Pt или Ni, адсорбированные на твердом носителе, более предпочтительным катализатором является гидроксид палладия, абсорбированный на угле. Однако специалисту в данной области понятно, что множество других катализаторов может быть использовано для облегчения удаления бензильных групп. По одному из вариантов выполнения удаление бензильных групп дает свободный 4-арилэпикатехин, который может быть выделен и очищен. Альтернативно, сырой продукт гидрогенолиза может быть непосредственно превращен в его ацетатное производное путем взаимодействия сырого продукта с уксусным ангидридом и основанием. В более предпочтительном варианте выполнения, где 4-арильным заместителем является эпикатехин, гидрогенолиз дает свободный эпикатехин-4α,8-эпикатехин и ацелирование дает декаацетатное производное. Поскольку эти ацетатные производные, как показывает 1Н-ЯМР спектроскопия, отличаются от их С-4 эпимеров и 4,8-положение их межфлавановой связи является очевидным следствием структуры исходного материала, свободный димер эпикатехина, полученный указанным способом, однозначно идентифицируется как неизвестный до настоящего времени эпикатехин-4α,8-эпикатехин.
По другому варианту выполнения бензильные группы удаляют после ацилирования С-3 гидроксильных групп, что приводит к получению свободного 4-арилэпикатехина, дериватизированного по С-3.
Настоящее изобретение также предусматривает удаление бензильных групп, вводимых в качестве компонента ацилирующего агента. В предпочтительном варианте выполнения, где, по меньшей мере, одна С-3 гидроксильная группа ацилирована активированным производным три-О-бензилгалловой кислоты, бензильные группы на гидроксильных группах галлата могут быть удалены за одну стадию, вместе с удалением бензильных групп из ядра эпикатехина или катехина.
Настоящее изобретение дополнительно раскрыто следующими примерами, не ограничивающими объем притязаний.
ПРИМЕРЫ
Общие методики. Катализатор Pearlman'а (20% гидроксид палладия на угле), поставляется Aldrich и содержит <50% воды. 1Н- и 13C- ЯМР спектры получают при номинальных частотах 300 и 75 МГц соответственно. 1Н-ЯМР спектры соотносят с внутренним стандартом ТМС, 13C-ЯМР спектры соотносят с ТМС, если это указано, в противном случае, с сигналом CDCl3 (δ 77,00). Органический элементарный анализ: Micro-Analysis, Inc. (Wilmington, DE). Хроматография на колонке (cc): Merck силикагель 60 (No. 7734-7), размер частиц 63-200 мкм. Тонкослойная хроматография: Merck силикагель 60 F254 (No. 7734-7), толщина слоя 250 мкм; визуализация щелочным раствором перманганата калия.
Пример 1: Получение 3,5,7,3',4'-пента-O-бензилэпикатехина.
К суспензии 180 мг (4,5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле) в 10 мл сухого N,N-диметилформамида (Tackmantel et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12073-12081) добавляют при комнатной температуре раствор 2,60 г (4,00 ммоль) 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехина в 10 мл сухого N,N-диметилформамида. Спустя 1 час добавляют 0,56 мл (4,7 ммоль) бензилбромида. Смесь перемешивают в течение ночи, выливают в ледяную воду и экстрагируют 3 раза 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке (дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:6), получая 2,20 г (74%) продукта в виде бесцветного, аморфного твердого вещества: [α]D-30,7°, [α]546 -37,2° (с 6 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,48-7,25 (м, 20Н), 7,19 (с, 1Н), 7,17-7,12 (м, 3Н), 7,04-6,97 (м, 2H), 6,91 (узкий ABq, 2H), 6,27, 6,25 (ABq, 2H, J = 2 Гц), 5,17 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 4,44, 4,30 (ABq, 2Н, J = 12,5 Гц), 3,91 (узкий м, 1Н), 2,99, 2,77 (ABq, 2Н, J = 17 Гц, обе части д с J =2,5 и 4 Гц, соотв.); 13C ЯМР (CDCl3) δ 158,59, 157,95, 155,56, 148,75, 148,33, 138,07, 137,37, 137,28, 137,07, 136,94, 132,20, 128,49, 128,45, 128,38, 128,32, 128,03, 127,87, 127,78, 127,67, 127,61, 127,57, 127,49, 127,32, 127,23, 127,17, 119,75, 114,69, 113,80, 101,45, 94,73, 93,73, 78,02, 72,55, 71,31, 71,14, 71,02, 70,03, 69,86, 24,47; ИК, (пленка) 1617, 1592, 1145, 1116, 735, 696 см-1, Анал. Рассчит. для C50H44O6: C, 81,06; Н, 5,99, Найдено: C, 81,19; Н, 5,76.
Пример 2: Получение 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-4-гидроксиэпикатехина.
К раствору 2,20 г (3,38 ммоль) 3,5,7,3',4'-пента-O-бензилэпикатехина в 20 мл тетрагидрофурана и 0,16 мл (8,9 ммоль) воды добавляют при комнатной температуре 2,00 г (7,4 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона. Смесь перемешивают в течение ночи, затем добавляют 0,91 г (7,4 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина, перемешивание продолжают в течение 5 мин и добавляют 20 г силикагеля. После упаривания остаток фильтруют через силикагель (этилацетат/гексан 1:4, затем дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:4), получая 1,05 г (47%) продукта в виде белого пенистого вещества: [α]D +6,6°, [α]546 + 7,2° (c 10 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,50-7,28 (м, 20Н), 7,20-7,11 (м, 4Н), 7,04-6,92 (м, 4Н), 6,30 (узкий м, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 5,09 (узкий ABq, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 5,03 (с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,95 (узкий м, 1Н), 4,39, 4,25 (ABq, 2Н, J = 12 Гц), 3,70 (узкий м, 1Н), 2,41 (д, 1Н, J = 2 Гц); 13C ЯМР (CDCl3) δ 160,32, 159,00, 156,09, 148,88, 148,39, 137,61, 137,38, 137,26, 136,64, 136,48, 131,58, 128,70, 128,59, 128,43, 128,38, 128,14, 128,06, 127,78, 127,63, 127,68, 127,54, 127,49, 127,35, 127,31, 127,28, 119,88, 114,82, 113,61, 104,77, 94,79, 94,06, 77,07, 74,83, 72,49, 71,34, 70,98, 70,20, 70,10, 61,10; ИК (пленка) 1616, 1592, 1152, 1120, 736, 696 см-1, Анал. Рассчит. для С50Н44О7: С, 79,34; Н, 5,86, Найдено: C, 79,91; Н, 5,60.
Пример 3: Получение (2R,3S)-3,5,7,3',4'-пентакис(бензилокси)флаван-4-она.
К раствору 1,00 г (1,32 ммоль) 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-4-гидроксиэпикатехина в 8 мл сухого дихлорметана добавляют при комнатной температуре 300 мг молекулярных сит 4Е, 180 мг (1,54 ммоль) N-метилморфолин-N-оксида и 58 мг (165 мкмоль) для тетрапропиламмонийперрутената. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и упаривают, остаток очищают хроматографией на колонке (этилацетат/дихлорметан/гексан 1:1:10), получая 0,66 г (66%) кетона в виде белого пенистого вещества: αD -47,9°, α546 -58,5° (c 10 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,67-7,38 (м, 20Н), 7,27 (с, 1Н), 7,24-7,22 (м, 3Н), 7,12-7,10 (м, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 6,33 (д, 1Н, J = 2,1 Гц), 6,29 (д, 1Н, J = 2,1 Гц), 5,34 (д, 1Н, J = 1,2 Гц ), 5,26 (д, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 4,78 (д, 1Н, J = 12,0 Гц), 4,50 (д, 1Н, J = 12,0 Гц), 3,85 (д, 1Н, J = 1,8 Гц); 13C ЯМР (CDCl3) δ 187,59, 165,12, 164,53, 161,71, 149,06, 148,96, 137,37, 137,32, 137,30, 136,56, 135,89, 129,25, 128,85, 128,71, 128,63, 128,57, 128,49, 128,219, 128,154, 127,94, 127,91, 127,78, 127,72, 127,50, 127,37, 126,30, 120,29, 114,64, 114,08, 104,70, 95,47, 94,76, 80,96, 79,26, 72,30, 71,34, 71,22, 70,44; ИК (пленка) 3031, 2870, 1673, 1606, 1572, 1512, 1454, 1269, 1165, 1120, 1025, 736, 696 см-1, Анал. Рассчит. для C50Н42О7: C, 79,56; Н, 5,61, Найдено: C, 79,99; Н, 5,31.
Пример 4: Получение 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-4-гидрокси-4-(2,4,6-триметоксифенил)эпикатехина.
К раствору 32 мг (130 мкмоль) 1-бром-2,4,6-триметоксибензола в 1 мл сухого тетрагидрофурана добавляют при -78°C 85 мкл (145 мкмоль) трет-бутиллития (1,7 M в пентане). Спустя 1 час при -78°C добавляют раствор 50 мг (66 мкмоль) (2R,3S)-3,5,7,3',4'-пентакис(бензилокси)флаван-4-она в 1 мл сухого тетрагидрофурана. Спустя еще 3 часа при -78°C добавляют 2 мл водн. раствора хлорида аммония и продукт экстрагируют трижды 10 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и упаривают, остаток очищают хроматографией на колонке (этилацетат/гексан 1:4), получая 25 мг (45%) продукта: [α]D +22,7°, [α]546 +27,2° (c 12 гл-1, этилацетат); 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,48-7,26 (м, 15Н), 7,21-7,10 (м, 7Н), 7,08-7,03 (м, 2Н), 6,96-6,90 (м, 2Н), 6,81, 6,78 (ABq, 2Н, J = 8,5 Гц, В часть уш.), 6,32 (д, 1Н, J = 2 Гц), 6,29-6,24 (м, 2Н), 6,05 (д, 1Н, J = 2,5 Гц), 5,15 (с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 5,04-4,80 (м, 6Н), 4,54 (д, 1Н, J = 12,5 Гц), 4,23 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н); 13C ЯМР (CDCl3) δ 160,27, 160,04, 159,28, 158,63, 158,44, 154,61, 148,65, 147,95, 138,78, 137,46, 137,40, 137,03, 136,88, 132,67, 128,47, 128,35, 128,28, 128,17, 128,08, 127,83, 127,77, 127,63, 127,53, 127,39, 127,29, 127,24, 126,99, 126,72, 119,51, 114,96, 114,61, 113,74, 111,39, 94,62, 94,27, 93,47, 92,20, 79,90, 76,13, 74,69, 74,52, 71,30, 70,95, 69,96, 69,86, 56,60, 56,00, 55,20; ИК (пленка) 3535, 1605, 1590, 1151, 1117, 736, 697 см-1, Анал. Рассчит. для C59Н54О10: C, 76,77; Н, 5,90, Найдено: C, 76,43 ; Н, 5,48.
Пример 5: Получение 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-4α-(2,4,6-триметоксифенил)эпикатехина.
(a) Восстановление смесью триэтилсилан/трифторуксусная кислота: К раствору 22 мг (24 мкмоль) 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-4-гидрокси-4-(2,4,6-триметоксифенил)эпикатехина в 1 мл дихлорметана добавляют при комнатной температуре 38 мкл (0,24 ммоль) триэтилсилана и затем 22 мкл (0,29 ммоль) трифторуксусной кислоты. Спустя 2 часа добавляют твердый карбонат натрия. Фильтрование, упаривание и очистка тонкослойной хроматографией (этилацетат/гексан 1:3) дают 15 мг (69%) продукта.
(b) Восстановление смесью гидрид трибутилолова/трифторуксусная кислота: К раствору 46 мг (24 мкмоль) 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-4-гидрокси-4-(2,4,6-триметоксифенил)эпикатехина в 1 мл дихлорметана добавляют при комнатной температуре 20 мкл (74 мкмоль) гидрида трибутилолова и затем 75 мкл 1 M раствора трифторуксусная кислота/дихлорметан. Спустя 10 мин добавляют твердый карбонат натрия. Фильтрование, упаривание и очистка тонкослойной хроматографией (этилацетат/гексан 1:2) дают 39 мг (86%) продукта: [α]D -29,0°, [α]546 -43,7° (c 12 гл-1, этилацетат); 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,48-7,25 (м, 16Н), 7,21-7,14 (м, 3Н), 7,06-6,97 (м, 4Н), 6,90 (д, 1Н, J = 8 Гц), 6,79-6,74 (м, 2Н), 6,66-6,61 (м, 2Н), 6,33 (д, 1Н, J = 2,5 Гц), 6,20 (д, 1Н, J = 2 Гц), 6,11 (д, 1Н, J = 2,5 Гц), 6,03 (д, 1Н, J = 2 Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,05-4,97 (м, 3Н), 4,94-4,88 (м, 3Н), 4,77, 4,68 (ABq, 2Н, J = 11,5 Гц), 3,94 (д, 1Н, J = 6,5 Гц), 3,78 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,58, 3,49 (ABq, 2Н, J = 11 Гц), 3,26 (с, 3Н); 13C ЯМР (CDCl3) δ 161,04, 159,26, 158,17, 158,14, 157,44, 156,54, 148,97, 148,15, 138,04, 137,43, 137,39, 137,17, 137,01, 132,82, 128,51, 128,49, 128,39, 128,31, 127,88, 127,82, 127,68, 127,61, 127,55, 127,51, 127,42, 127,31, 127,12, 126,88, 126,84, 119,72, 114,94, 113,72, 110,80, 108,07, 94,99, 93,30, 92,22, 90,82, 79,98, 74,95, 71,45, 71,02, 69,97, 69,52, 56,21, 55,97, 55,25, 35,11; ИК (пленка) 1605, 1590, 1151, 1113, 736, 697 см-1, Анал. Рассчит. для C59Н54О9: C, 78,12; Н, 6,00, Найдено: C, 77,78; Н, 5,89.
Пример 6: Получение 3,5,7,3',4'-пента-О-ацетил-4α-(2,4,6-триметоксифенил)эпикатехина.
К раствору 100 мг (110 мкмоль) 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-4α-(2,4,6-триметоксифенил)эпикатехина в 6 мл смеси метанол/этилацетат 2:1 добавляют 20 мг 20% гидроксида палладия на угле. Смесь перемешивают при 1 бар водорода в течение 3 часов, после указанного периода времени тонкослойная хроматография подтверждает завершение реакции. Катализатор фильтруют и промывают метанолом. Раствор упаривают и остаток сушат в вакууме и растворяют при комнатной температуре в 4 мл смеси уксусный ангидрид/пиридин. После перемешивания в течение ночи смесь упаривают, добавляют 40 мл дихлорметана, фазы разделяют и органическую фазу промывают пятикратно 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора соли и сушат над сульфатом магния. Раствор упаривают и сырой продукт очищают тонкослойной хроматографией (этилацетат/гексан 1:1), получая 30 мг (41%) пентаацетата: [α]D -38,8°, [α]546 -48,0° (c 12 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,44 (д, 1Н, J = 2 Гц), 7,33, 7,18 (ABq, 2Н, J = 8,5 Гц, A часть д с J = 2 Гц), 6,73, 6,44 (ABq, 2Н, J = 2,5 Гц), 6,11, 5,98 (ABq, 2Н, J = 2,5 Гц), 5,68 (д, 1Н, J = 5,5 Гц), 5,25 (с, 1Н), 5,00 (д, 1Н, J = 5,5 Гц), 3,88 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 2,27 (с, 9Н), 1,58 (с, 6Н); 13C ЯМР (CDCl3) δ 169,57, 169,02, 168,07, 168,05, 167,74, 160,34, 160,00, 158,55, 155,37, 148,98, 148,46, 141,87, 141,54, 136,10, 124,18, 123,04, 121,77, 115,91, 108,74, 108,15, 105,86, 90,83, 90,17, 77,63, 68,46, 56,11, 55,38, 55,16, 33,78, 21,11, 20,63, 20,06, 19,77; ИК (пленка) 1766, 1741, 1589, 1369, 1202, 1114 см-1, Анал. Рассчит. для С34Н34О14: С, 61,26; Н, 5,14, Найдено: C, 61,08 ; Н, 5,02.
Пример 7: Получение 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехина.
Раствор 4,37 г (6,72 ммоль) 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехина (Tackmantel et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12073-12081), 0,69 г (10,1 ммоль, 1,5 экв.) имидазола и 1,42 г (9,4 ммоль, 1,4 экв.) трет-бутилдиметилсилилхлорида в 6 мл безводного N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в закрытой колбе в течение 19,5 часов. Непосредственная хроматография на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан 1:5, с последующим упариванием и сушкой в вакууме, дает 5,02 г (98%) простого силилового эфира в виде желтоватой стеклообразной массы: 1Н ЯМР δ 7,47-7,25 (м, 20Н), 7,11 (с, 1Н), 6,94, 6,90 (ABq, 2Н, J = 1 Гц), 6,24 6,22 (ABq, 2Н, J = 2 Гц) 5,15 (с, 2H), 5,14 (узкий ABq, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 5,02, 4,98 (ABq, 2Н, J = 11,5 Гц), 4,93 (с, 1Н), 4,18 (узкий м, 1Н), 2,86, 2,77 (ABq, 2Н, J = 17 Гц, обе части д с J = 4 Гц), 0,76 (с, 9Н), -0,15 (с, 3Н), -0,30 (с, 3Н): 13C ЯМР (CDCl3) δ 158,49, 157,85, 155,56, 148,69, 148,29, 137,39, 137,36, 137,25, 137,01, 132,75, 128,55, 128,49, 128,41, 127,93, 127,74, 127,69, 127,63, 127,47, 127,31, 127,07, 120,07, 115,03, 114,21, 101,66, 94,49, 93,45, 78,93, 71,47, 71,36, 70,08, 69,88, 67,48, 28,38, 25,78, 18,07, -5,09, -5,12, -ИК (пленка) 1619, 1592, 1499, 1259, 1146, 1120, 735, 696 см-1, Анал. Рассчит. для С49Н52О6Si: С, 76,93; Н, 6,85, Найдено: C, 77,17; Н, 6,62.
Пример 8: Получение 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)-4-гидроксиэпикатехина.
К раствору 1,52 г (1,98 ммоль) 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехина в 10 мл тетрагидрофурана и 0,10 мл (5,6 ммоль) воды добавляют при комнатной температуре 1,34 г (5,9 ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона. Смесь перемешивают в течение ночи, затем добавляют 0,61 г (5,0 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина, перемешивание продолжают в течение 5 мин, и добавляют 20 г силикагеля. После упаривания остаток фильтруют через силикагель (этилацетат/гексан 1:4), получая 1,12 г (72%) продукта в виде белого пенистого вещества: [α]D +2,0°, [α]546 +2,2° (c 10 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,49-7,22 (м, 20Н), 7,14 (д, 1Н, J = 2 Гц), 7,02, 6,95 (ABq, 2Н, J = 8,5 Гц, A часть д с J = 1,5 Гц), 6,27, 6,25 (ABq, 2Н, J = 2,5 Гц), 5,17 (с, 4Н), 5,11 (узкий ABq, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 5,00 (с, 1H), 4,79 (д, 1Н, J = 2 Гц), 3,88 (дд, 1Н, J = 1, 2,5 Гц), 2,35 (с, 1Н), 0,70 (с, 9Н), -0,21 (с, 3Н), -0,45 (с, 3Н), 13C ЯМР (CDCl3) δ 160,11, 158,86, 156,27, 148,87, 148,26, 137,32, 137,28, 136,67, 132,20, 128,64, 128,57, 128,41, 128,38, 128,02, 127,99, 127,74, 127,66, 127,62, 127,46, 127,29, 127,09, 120,09, 115,25, 113,98, 104,63, 94,51, 93,67, 75,37, 71,66, 71,47, 71,28, 70,03, 64,18, 25,67, 17,98, -5,37, -5,51; ИК (пленка) 1617, 1593, 1259, 1153, 1026, 835, 736, 697 см-1, Анал. Рассчит. для C49H5207Si: C, 75,35; Н, 6,71, Найдено: C, 75,21; Н, 6,65.
Пример 9: Получение (2R,3S)-5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]флаван-4-она.
К раствору 0,39 г (0,50 ммоль) 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)-4-гидроксиэпикатехина в 2 мл сухого дихлорметан добавляют при комнатной температуре 100 мг молекулярных сит 4Е, 60 мг (0,55 ммоль) N-метилморфолин-N-оксида и 20 мг (55 мкмоль) тетрапропиламмонийперрутената. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и упаривают, остаток очищают хроматографией на колонке (этилацетат/гексан 1:4), получая 0,38 г (99%) кетона в виде белого пенистого вещества: [a]D -32,5°, [a]546 -39,2° (c 12 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,52-7,26 (м, 20Н), 7,12 (уш. с, 1Н), 7,00, 6,94 (ABq, 2Н, J = 8,5 Гц, A часть д с J = 1 Гц), 6,22, 6,18 (ABq, 2Н, J = 2 Гц), 5,25 (с, 1Н), 5,22-5,12 (м, 6Н), 5,05, 5,01 (ABq, 2Н, J = 11,5 Гц), 4,01 (д, 1Н, J = 1,5 Гц), 0,72 (с, 9Н), -0,11 (с, 3Н), -0,25 (с, 3Н); 13C ЯМР (CDCl3) δ 188,67, 164,60, 163,94, 161,18, 148,78, 148,73, 137,14, 136,53, 135,77, 129,59, 128,64, 128,46, 128,43, 128,40, 128,29, 127,78, 127,71, 127,62, 127,50, 127,38, 127,22, 126,41, 120,12, 114,90, 113,98, 104,51, 95,04, 94,32, 81,48, 75,10, 71,31, 71,28, 70,19, 70,14, 25,61, 18,12, -5,08, -5,37; ИК, (пленка) 1680, 1608, 1268, 1164, 1121, 736, 696 см-1, Анал. Рассчит. для C49H5007Si: C, 75,55; Н, 6,47, Найдено: C, 75,67; Н, 6,39.
Пример 10: Получение 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-8-бром-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехина.
Раствор 180 мг (247 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-O-бензил-8-бромэпикатехина (Tackmantel et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12073-12081), 56 мг (0,37 ммоль) трет-бутилдиметилсилилхлорида и 49 мг (0,72 ммоль) имидазола в 1 мл безводного N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в ледяную воду трижды экстрагируют 20 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы трижды промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора соли и сушат над сульфатом магния. Упаривание и хроматография на колонке (силикагель, дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:4) дают 187 мг (88%) продукта в виде пенистого вещества: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,49-7,27 (м, 20Н), 7,19 (д, 1Н, J = 1,5 Гц), 6,95, 6,89 (ABq, 1Н, J = 8,5 Гц, A часть д с J = 1,5 Гц), 6,20 (с, 1Н), 5,15 (с, 4Н), 5,08 (с, 3Н), 4,99 (с, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 2,89-2,73 (м, 2Н), 0,72 (с, 9Н), -0,16 (с, 3Н), -0,33 (с, 3Н); 13C ЯМР (CDCl3) δ 156,28, 154,40, 151,82, 148,60, 148,02, 137,37, 137,25, 136,81, 136,72, 132,19, 128,51, 128,48, 128,37, 128,35, 127,87, 127,79, 127,64, 127,61, 127,35, 127,22, 127,02, 127,00, 119,44, 114,96, 113,62, 103,48, 92,46, 79,18, 71,38, 71,13, 70,96, 70,16, 28,36, 25,63, -5,22, -5,26.
Пример 11: Получение 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)-4-гидроксиэпикатехин-4,8-[5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин]а.
К раствору 450 мг (533 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-O-бензил-8-бром-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехина в 2 мл сухого тетрагидрофурана добавляют в атмосфере азота при -78°C 0,64 мл (1,1 ммоль) трет-бутиллития (1,7 M в пентане). После перемешивания при -78°C в течение 60 мин добавляют раствор 280 мг (359 мкмоль) (2R,3S)-5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]флаван-4-она в 2 мл сухого тетрагидрофурана. Спустя еще 3 часа при -78°C добавляют 2 мл водного хлорида аммония, смеси дают нагреться до комнатной температуры и трижды экстрагируют 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:10), получая 410 мг (74%) продукта в виде бесцветного пенистого вещества: [α]D -9,2°, [α]546 -11,6° (c 24 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,45-7,10 (м, 37Н), 7,07 (т, 2Н, J = 7,5 Гц), 6,95-6,84 (м, 4Н), 6,79 (т, 2Н, J = 8 Гц), 6,48 (д, 1Н, J = 8 Гц), 6,14 (с, 1Н), 5,95 (д, 1Н, J = 2 Гц), 5,65 (д, 1Н, J = 2 Гц), 5,43 (d 1Н, J = 2,5 Гц), 5,32 (д, 1Н, J = 11,5 Гц), 5,12° приблиз., 4,8 (м, 9Н), 4,93, 4,85 (ABq, 2Н J = 12 Гц), 4,80-4,70 (м, 3Н), 4,63, 4,41 (ABq, 2Н, J = 11 Гц), 4,61 (д, 1Н, J = 11,5 Гц), 4,09 (с, 1Н), 3,84 (уш. s, 1Н), 2,88, 2,79 (ABq, 2Н, J = 17 Гц, В часть д с J = 4 Гц), 0,78 (с, 9Н), 0,70 (с, 9Н), -0,25 (с, 3Н), -0,27 (с, 3Н), -0,33 (с, 3Н), -0,46 (с, 3Н); 13C ЯМР (CDCl3) δ 158,46, 157,95, 157,32, 155,93, 154,14, 153,06, 148,42, 148,37, 147,71, 147,62, 137,72, 137,63, 137,61, 137,51, 137,35, 137,26, 137,21, 137,18, 133,41, 132,68, 128,56, 128,47, 128,33, 128,30, 128,28, 128,26, 128,21, 127,95, 127,64, 127,60, 127,51, 127,43, 127,26, 127,20, 127,12, 126,95, 119,99, 118,89, 115,46, 114,65, 114,54, 114,43, 113,63, 111,74, 103,42, 94,96, 94,31, 93,71, 79,37, 76,14, 75,40, 73,89, 72,79, 71,47, 71,31, 71,23, 70,15, 69,88, 69,62, 66,88, 29,90, 26,12, 25,76, 18,12, 16,98, -4,90, -5,03, -5,32, -5,40; ИК (пленка) 1591, 1511, 1266, 1119, 1026, 835, 735, 696 см-1.
Пример 12: Получение 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин-4α,8-[5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин]а.
К раствору 240 мг (155 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)-4-гидроксиэпикатехин-4,8-[5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)-эпикатехин]а в 1 мл сухого дихлорметана добавляют при 0°C 50 мкл (186 мкмоль) гидрида три-н-бутилолова с последующим добавлением 154 мкл трифторуксусной кислоты (1 M в дихлорметане). Спустя 1 час добавляют 1 г твердого карбоната натрия и раствор фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:10), получая 181 мг (76%) продукта в виде бесцветной пенистой массы: [α] -14,9°, [α]546 -19,1° (c 15 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,49 (т, 4Н, J = 7 Гц), 7,44-7,15 (м, 34Н), 7,13 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н, J = 8,5 Гц), 6,97, 6,93 (ABq, 2Н, J = 8 Гц, В часть уш.), 6,82, 6,61 (ABq, 2Н, J = 8 Гц, A часть уш.), 6,77 (д, 2Н, J = 6,5 Гц), 6,08 (с, 1Н), 6,05, 5,93 (ABq, 2Н, J = 2 Гц), 5,22-5,00 (м, 12Н), 4,89 (с, 1Н), 4,80 (д, 1Н, J = 11,5 Гц), 4,74, 4,68 (ABq, 2Н, J = 11 Гц), 4,59, 4,48 (ABq, 2Н, J = 11 Гц), 4,43 (д, 1H, J = 5,5 Гц), 4,34 (д, 1Н, частично перекрывающиеся), 4,31 (с, 1Н), 4,02 (уш. д, 1Н, J = 2 Гц), 2,97, 2,85 (ABq, 2Н, J = 17 Гц, В часть д с J = 4,5 Гц), 0,71 (с, 9Н), 0,61 (с, 9Н), -0,32, -0,39, -0,89, -0,99 (каждый с, 3Н); 13C ЯМР (CDCl3) δ 157,92, 157,34, 157,25, 155,52, 153,63, 148,97, 148,95, 148,40, 147,99, 137,67, 137,47, 137,43, 137,39, 137,26, 137,24, 137,19, 137,14, 133,84, 133,46, 128,51, 128,45, 128,39, 128,34, 127,89, 127,79, 127,73, 127,66, 127,62, 127,59, 127,55, 127,46, 127,35, 127,33, 127,08, 127,03, 126,65, 126,55, 119,87, 119,72, 115,29, 115,15, 114,47, 114,32, 110,32, 108,59, 101,60, 94,91, 93,18, 91,38, 81,25, 78,79, 71,67, 71,61, 71,40, 71,35, 71,28, 69,90, 69,70, 69,46, 69,15, 67,56, 36,90, 29,57, 26,09, 25,81, 18,16, 17,96, -5,21, -5,24,
-5,42, -6,22, Анал. Рассчит. для C98H102O12Si2: C, 77,03; Н, 6,73, Найдено: C, 77,02; Н, 6,63.
Пример 13: Получение 5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехин-4α,8-(5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехин)а.
К раствору 130 мг (85 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин-4α,8-[5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-О-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин]а в 1 мл ацетонитрила добавляют при 0°C 50 мкл 48% водн. фтористоводородной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов, затем добавляют 10 мл этилацетата и раствор промывают водн. бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли, по 10 мл каждого. После высушивания над сульфатом магния и упаривания остаток хроматографируют на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:5, получают 89 мг (81%) продукта в виде пенистой массы: [α]D -94,2°, [α]546 -115° (c 9 гл-1, этилацетат); 1Н ЯМР (отбор; 2 ротамера, приблиз. 3:2, MR = основной, mr = неосновной ротамер) δ 6,63 (д, 1Н, основной, J = 2 Гц), 6,35, 6,30 (ABq, 2Н, основной, J = 2 Гц), 6,05 (д, 1Н, неосновной, J = 1,5 Гц), 6,02 (с, 1Н, основной), 4,25 (дд, 1Н, основной, J = 5,5, 9,5 Гц), 4,16 (дд, 1Н, неосновной, J = 5, 9 Гц), 3,60 (д, 1Н, основной, J = 9,5 Гц), 3,24 (д, 1Н, неосновной, J = 9 Гц), 2,99, 2,87 (ABq, 2Н, неосновной, J = 17,5 Гц, перекрывающаяся В часть), 2,85, 2,69 (ABq, 2Н, основной, J = 17,5 Гц, В часть д с J = 5 Гц), 1,59 (д, 1Н, основной, J = 8 Гц), 1,39 (д, 1Н, неосновной, J = 5 Гц); 13C ЯМР (CDCl3) δ 159,03, 158,31, 158,14, 157,99, 157,02, 156,50, 156,29, 156,05, 155,94, 155,48, 153,38, 152,76, 149,1-148,4, 137,6-136,9, 136,55, 136,44, 132,07, 131,65, 130,51, 128,6-127,0, 120,49, 120,43, 119,42, 119,22, 115,0-114,2, 113,41, 113,30, 110,76, 110,29, 106,97, 106,30, 102,22, 101,40, 95,64, 95,03, 94,31, 93,98, 92,41, 91,98, 80,52, 79,84, 78,16, 77,88, 71,7-69,6, 66,07, 65,94, 35,89, 35,37, 28,84, 28,41, МС (API-ES, в смеси метанол/NH4OH) m/z 1316,6 (M+ NH4 +; рассчит. для 13С12С85Н78NO12 1317,6), 1299,5 (M+; рассчит. для 13С12С85Н74О12 1299,5); 967,4; 649,3 (М2+). Анал. Рассчит. для C86H74О12: С, 79,49; Н, 5,74, Найдено: С, 79,59; Н, 6,21.
Пример 14: Получение 5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехин-4α,8-[5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-O-(3,4,5-три-O-бензил-галлоил)эпикатехин]а.
К суспензии 68 мг (154 мкмоль) три-О-бензилгалловой кислоты и 1 мкл N,N-диметилформамида в 1 мл безводного дихлорметана добавляют 15 мкл (0,17 ммоль) оксалилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов без доступа влаги полученный раствор упаривают и остаток сушат в вакууме. Раствор 40 мг (31 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехин-4α,8-(5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехин)а в 0,5 мл безводного пиридина добавляют к сырому хлорангидриду кислоты, добавляют 24 мг (0,20 ммоль) 4-(диметиламино)пиридина и смесь перемешивают при комнатной температуре в закрытой колбе в течение 48 часов. После добавления 20 мкл воды перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 2 часов. Добавляют десять мл 5% HCl и продукт экстрагируют трижды 5 мл дихлорметана. Органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют, сырой материал очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетат/гексан 1:4. Упаривание и высушивание в вакууме дает 50 мг (94%) продукта: [α]D -122°, [α]546 -149° (этилацетат, с 12 гл-1); 1Н ЯМР (CDCl3; отбор; 2 ротамера, приблиз. 3:1, MR = основной, mr = неосновной ротамер) δ 6,54 (д, 1Н, основной, J = 8,5 Гц), 6,35 (д, 1Н, неосновной, J = 2 Гц), 6,08 (с, 1Н, неосновной), 5,39 (узкий м, 1Н, основной + неосновной), 5,18 (д, 1Н, основной, J = 5,5 Гц), 5, 10 (д, 1Н, основной, J = 5 Гц), 4,30 (дд, 1Н, основной, J = 5,5, 9,5 Гц), 4,18 (с, 1Н, основной), 4,12 (дд, 1Н, неосновной, J = 4,5, 9,5 Гц)3,58 (д, 1Н, основной, J = 9,5 Гц), 3,18 (узкий м, 2Н, неосновной), 3,10 (д, 1Н, неосновной, J = 9,5 Гц), 2,88 (узкий м, 2Н, основной); 13C ЯМР (CDCl3; слабые сигналы неосновного ротамера опущены) δ 165,10, 158,14, 158,00, 157,06, 156,47, 155,59, 153,00, 152,33, 148,67, 148,63, 148,44, 142,43, 137,5-136,4, 132,04, 131,31, 128,6-127,0, 124,92, 119,97, 119,55, 114,53, 114,36, 114,29, 113,26, 110,85, 108,74, 107,03, 101,98, 95,03, 94,01, 91,80, 80,69, 74,94, 71,14, 71,10, 70,99, 70,77, 69,94, 68,28, 35,53, 26,13, Анал. Рассчит. для C114H96O16: C, 79,51; Н, 5,62, Найдено: C, 79,65; Н, 5,38.
Пример 15: Получение эпикатехин-4α,8-(3-O-галлоилэпикатехин)а.
Раствор 22 мг (13 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехин-4α,8-[5,7,3',4'-тетра-О-бензил-3-O-(3,4,5-три-O-бензилгаллоил)эпикатехин]а в 4 мл смеси этилацетат/метанол (1:1) гидрируют при 3,5 бар и комнатной температуре над 33 мг 20% гидроксида палладия на угле в течение 4,5 часов. После фильтрования через вату и упаривания остаток лиофилизуют из 2 мл воды ВЭЖХ чистоты, получая 6,3 мг (67%) эпикатехин-4α,8-(3-O-галлоилэпикатехин)а в виде бесцветного, аморфного твердого вещества: 1Н ЯМР (CDCl3; отбор; 2 ротамера, приблиз. 3:1, MR = основной, mr = неосновной ротамер) δ 7,06 (д, 1Н, основной, J = 1,5 Гц), 7,0-6,65 (м), 6,54 (д, 1Н, неосновной, J = 8,5 Гц), 6,47 (д, 1Н, неосновной, J = 2 Гц), 6,20 (д, 1Н, неосновной, J = 2 Гц), 6,15 (с, 1Н, неосновной), 6,03 (дд, 1Н, неосновной, J = 2, 8,5 Гц), 5,99 (д, 1Н, неосновной, J = 2,5 Гц), 5,96 (д, 1Н, основной, J = 2 Гц), 5,93 (с, основной, 1Н), 5,82 (д, 1Н, основной, J = 2 Гц), 5,56 (узкий м, 1Н, основной + неосновной), 5,32 (узкий м, 1Н, неосновной), 5,18 (с, 1Н, основной), 5,08 (д, 1Н, основной, J = 5 Гц), 5,05 (д, 1Н, неосновной, J = 5 Гц), 4,28 (д, 1Н, основной, У = 5 Гц), 4,00 (д, 1Н, неосновной, J = 5 Гц), 3,07, 2,87 (ABq, 2Н, основной, J = 17,5 Гц, A часть д с J = 4,5 Гц), 2,96, 2,80 (ABq, 2H, неосновной, частично перекрывающийся с предыдущим сигналом), MC (распыление электронов) m/z 729,2 (M+; Рассчит. для С37Н30О16: 730,2).
Пример 16: Получение 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-8-бром-эпикатехина.
К суспензии 29 мг (0,73 ммоль) гидрида натрия (60% в масле) в 2 мл безводного N,N-диметилформамида добавляют при комнатной температуре 450 мг (617 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-О-бензилэпикатехина (Tackmantel et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12073-12081) в 3 мл безводного N,N-диметилформамида. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 90 мкл (0,73 ммоль) бензилбромида и 20 мг (54 мкмоль) тетрабутиламмонийиодида. Смесь перемешивают в течение ночи, выливают в ледяную воду и трижды экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы трижды промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. Хроматография на колонке (этилацетат/гексан 1:2) дает 480 мг (95%) продукта: 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,50-7,15 (м, 23Н), 6,99 (м, 2Н), 6,95, 6,90 (ABq, 2Н, J = 8,5 Гц, A часть д с J = 1,5 Гц), 6,23 (с, IH), 5,19 (с, 2Н), 5,11 (с, 4Н), 4,97 (с, 2Н), 4,38, 4,29 (ABq, 2Н, J = 12,5 Гц), 3,97 (узкий м, 1Н), 2,95, 2,80 (ABq, 2Н, J = 17 Гц, обе части д с J = 3,5 и 4,5 Гц, соотв.); 13C ЯМР δ 156,44, 154,62, 151,94, 148,65, 148,12, 137,92, 137,41, 137,26, 136,75, 136,71, 131,68, 119,15, 114,74, 113,29, 103,40, 93,11, 92,76, 78,06, 72,13, 71,32, 71,26, 71,21, 70,83, 70,22, 24,73; ИК (пленка) 1605, 1580, 1177, 1125, 1095, 735, 697 см-1, Анал. Рассчит. для С50Н43BrO6: С, 73,26; Н, 5,29, Найдено: C, 72,81; Н, 5,12.
Пример 17: Получение 3,5,7,3',4'-пента-О-бензил-4-гидроксиэпикатехин-4,8-(пента-О-бензилэпикатехин)а.
К раствору 200 мг (244 мкмоль) 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-8-бромэпикатехина в 1 мл сухого тетрагидрофурана добавляют в атмосфере азота при -78°C 0,30 мл (0,51 ммоль) трет-бутиллития (1,7 M в пентане). После перемешивания при -78°C в течение 90 мин добавляют раствор 120 мг (159 мкмоль) (2R,3S)-3,5,7,3',4'-пентакис(бензилокси)флаван-4-она в 1 мл сухого тетрагидрофурана. После еще 3 часов при -78°C добавляют 2 мл водного хлорида аммония, смеси дают нагреться до комнатной температуры и трижды экстрагируют 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и упаривают, остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:8), получая 165 мг (69%) продукта в виде бесцветной пенистой массы: [α]D -14,7°, [α]546 -18,7° (c 10 гл-1, этилацетат); 1H ЯМР (CDCl3; 2 ротамера, соотношение 1:5,5) основной ротамер (или перекрывающиеся мультиплеты обоих ротамеров) δ 7,47-6,84 (м, 52Н), 6,79-6,70 (м, 4Н), 6,44 (с, 1Н), 6,37 (дд, 1Н, J = 8, 1 Гц), 5,95, 5,71 (ABq, 2Н, J = 2 Гц), 5,44 (с, 1Н ), 5,12 (с, 2Н), приблизит., 5,1-4,8 (м, 3Н), 5,08 (с, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 4,78, 4,73 (ABq, 2Н, J = 11,5 Гц), 4,61 (д, 1Н, J = 11,5 Гц), 4,61, 4,53 (ABq, 2Н, J = 11,5 Гц), 4,60 (д, 1Н, J = 12 Гц), 4,31 (д, 1Н, J = 12 Гц), 4,21 (с, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 4,12 (д, 1Н, J = 12 Гц), 4,04 (д, 1Н, J = 12,5 Гц), 3,60 (д, 1Н, J = 2,5 Гц), 3,12, 2,68 (ABq, 2Н, J = 17,5 Гц, В часть д с J = 4,5 Гц), неосновной ротамер (различимые сигналы) δ 5,14, 5,90 (2Н, J = 2 Гц), 6,09 (с, 1Н), 3,90 (узкий м, 1Н), 3,15, 2,91 (ABq, 2Н, J = 17,5 Гц, обе части д с J = 2 и 4 Гц, соотв.); 13C ЯМР (CDCl3, только основной ротамер) δ 158,15, 157,86, 157,23, 156,96, 154,30, 154,07, 149,01, 148,1~, 148,10, 147,77, 138,90, 138,38, 137,59, 137,55, 137,47, 137,38, 137,35, 137,30, 137,08, 136,72, 133,07, 131,62, 128,62, 128,54, 128,39, 128,28, 128,24, 128,20, 128,14, 128,08, 128,00, 127,91, 127,76, 127,60, 127,48, 127,46, 127,22, 127,14, 127,07, 126,73, 126,99, 119,96, 119,80, 118,92, 114,74, 114,67, 113,67, 113,59, 113,44, 111,15, 102,28, 94,22, 93,84, 93,43, 81,34, 78,73, 76,30, 74,70, 74,56, 72,46, 72,19, 71,43, 71,01, 70,75, 69,91, 69,53, 69,38, 69,36, 25,56; ИК (пленка) 3520 (уш.), 1592, 1511, 1267, 1118, 735, 696 см-1, Анал. Рассчит. для С100Н86О13: С, 80,30; Н, 5,80, Найдено: C, 80,20; Н, 5,66.
Пример 18: Получение пента-О-бензилэпикатехин-4α,8-(пента-О-бензилэпикатехин)а.
К раствору 70 мг (46,8 мкмоль) 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-4-гидроксиэпикатехин-4,8-(пента-O-бензилэпикатехин)а в 1 мл сухого дихлорметана добавляют при 0°C 20 мкл (74 мкмоль) гидрида н-бутилолова с последующим добавлением 71 мкл трифторуксусной кислоты (1 M в дихлорметане). Спустя 1 час добавляют 1 г твердого карбоната натрия, раствор фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/этилацетат/гексан 1:1:8), получая 55 мг (79%) продукта в виде бесцветной пенистой массы: [α]D -48,7°, [α]546 -59,6° (c 25 гл-1, этилацетат); 1H ЯМР (CDCl3; 2 ротамера, соотношение 2,8:1; MR основной, mr неосновной ротамер) δ 7,48-6,74 (м, 56Н), 6,62 (д, основной, 1Н, J = 8,5 Гц), 6,49 (уш. s, неосновной, 1Н), 6,28-6,04 (м, 3Н), 5,18-3,45 (серии м, 25Н), 3,14, 2,77 (ABq, основной, 2Н, J = 17 Гц, обе части д с J = 1 и 4 Гц, соотв.), 2,93, 2,54 (ABq, неосновной, 2Н, J = 17,5 Гц, В часть д с J = 5 Гц); 13C ЯМР (CDCl3; сигналами низкой интенсивности неосновного ротамера пренебрегают) δ 158,04, 157,48, 156,79, 155,65, 152,93, 148,94, 148,76, 148,43, 148,10, 138,51, 138,34, 137,91, 137,47, 137,44, 137,39, 137,32, 137,24, 137,11, 132,98, 132,77, 128,57, 128,49, 128,47, 128,44, 128,38, 128,36, 128,28, 127,96, 127,75, 127,69, 127,61, 127,55, 127,50, 127,48, 127,38, 127,29, 127,27, 127,21, 127,17, 126,77, 119,77, 119,48, 114,51, 114,10, 113,83, 110,53, 108,29, 100,98, 94,96, 93,40, 92,31, 80,21, 78,13, 77,58, 75,06, 72,49, 71,39, 71,18, 71,11, 70,87, 70,70, 70,65, 70,03, 69,84, 69,60, 34,89, 24,89; ИК (пленка) 1606, 1593, 1266, 1112, 734, 696 см-1, Анал. Рассчит. для С100Н86О12: C, 81,17; Н, 5,86, Найдено: C, 80,89; Н, 5,62.
Пример 19: Получение эпикатехин-4α,8-эпикатехина.
Раствор 40 мг (31 мкмоль) 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехин-4α,8-(5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехин)а в 5 мл смеси метанол/тетрагидрофуран/вода (20:20:1) гидрируют над 60 мг 20% гидроксида палладия на угле при комнатной температуре и 5бар в течение 5 часов. Катализатор фильтруют через целит, твердые продукты промывают 10 мл метанола и раствор упаривают. Остаток поглощают водой ВЭЖХ чистоты и раствор промывают 5 мл толуола для удаления неполярных примесей. Раствор упаривают снова и затем лиофилизуют из 5 мл воды ВЭЖХ чистоты, получая 13 мг (73%) эпикатехин-4α,8-эпикатехина в виде бесцветного, аморфного твердого вещества: [α]D -38,6° (c 1,4 гл-1, метанол); 1H ЯМР (CD3OD, TMC; только основной ротамер) δ 7,06 (д, 1Н, J = 1 Гц), 7,01 (д, 1Н, J = 1 Гц), 6,90-6,68 (м, 4Н), 5,99 (д, 1Н, J = 2 Гц), 5,92 (с, 1Н), 5,83 (д, 1H, J = 2 Гц), 5,04 (д, 1Н, J = 4,5 Гц), 4,96 (с, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,30 (д, 1Н, J = 4,5 Гц), 4,29 (уш., 1Н), 2,95, 2,80 (ABq, 2Н, J = 17 Гц, обе части д с J = 1,5 Гц, соотв.); 13C ЯМР (CD3OD, ТМС; перечислены только сигналы, которые, судя по их интенсивности, принадлежат основному ротамеру) δ 157,78, 156,82, 156,69, 154,48, 146,04, 145,94, 145,82, 145,76, 132,32, 132,30, 129,56, 128,92, 128,82, 119,21, 115,97, 115,89, 115,24, 100,74, 97,62, 97,49, 96,60, 80,98, 79,98, 72,33, 66,98, 36,71, 29,68; MC (распыление электронов) m/z 1155,6 ((2M)+; расчитано для С60Н52О24: 1156,3), 577,3 (M+; рассчитано для C30H26O12: 578,1), Анал. Рассчит. для C30H26O12·3,4H2O: C, 56,32; Н, 5,17, Найдено: C, 56,27; Н, 4,82.
Пример 20: Получение пента-О-ацетилэпикатехин-4α,8-(пента-О-ацетилэпикатехин)а.
К раствору 75 мг (51 мкмоль) пента-О-бензилэпикатехин-4α,8-(пента-О-бензилэпикатехин)а в 2 мл метанола и 1 мл этилацетата добавляют 10 мг 20% гидроксида палладия на угле. Смесь перемешивают при давлении водорода 1 бар в течение 10 часов, фильтруют и упаривают. Сырой димер со снятой защитой растворяют в 3 мл смеси уксусный ангидрид/пиридин 1:2 и смесь перемешивают в течение ночи. После упаривания добавляют 30 мл этилацетата. Раствор пятикратно промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора соли, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат/гексан 2:1), получая 12 мг (24%) перацетата: [α]D +10,0°, [α]546 +11,3° (c 6 гл-1, этилацетат); 1H ЯМР (CDCl3/бензол-d6 1:1) δ 7,63 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 7,13 (с, 2Н), 6,75, 6,64 (ABq, 2Н, J = 2 Гц), 6,62 (с, 1Н), 6,57 (с, 2Н), 5,85 (д, 1Н, J = 5,5 Гц), 5,24 (узкий м, 1Н), 5,13 (д, 1Н, J = 5,5 Гц), 5,01 (с, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 2,91, 2,69 (ABq, 2Н, J = 17, Гц, обе части д с J = 2,5 и 3,5 Гц, соотв.), 2,023 (с, 3Н), 2,018 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н), 1,82 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 1,70 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н); 13C ЯМР (CDCl3/бензол-d6 1:1, TMC) δ 170,47, 169,45, 168,68, 168,31, 168,04, 167,95, 167,78, 167,73, 167,67, 167,25, 155,79, 152,11, 149,99, 149,50, 148,92, 148,26, 142,69, 142,62, 142,20, 141,99, 136,18, 136,10, 125,00, 124,64, 123,34, 123,17, 122,01, 114,72, 114,26, 109,67, 109,60, 108,74, 108,51, 77,96, 77,83, 67,80, 65,80, 34,60, 25,70, 20,63, 20,44, 20,42, 20,32, 20,31, 20,27, 20,20, 19,96; ИК (пленка) 1770, 1746, 1621, 1595, 1371, 1207, 903, 734 см-1.
Claims (11)
1. Способ получения димера эпикатехин-4α,8-эпикатехина, включающий следующие стадии:
(a) защита бензильной защитной группой С-3 гидроксильной группы 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехина с получением 3,5,7,3',4'-пента-O-бензилэпикатехина;
(b) окисление 4-положения эпикатехина со стадии (а) с получением 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-4-гидроксиэпикатехина;
(c) окисление С-4 гидроксигруппы эпикатехина со стадии (b) с получением (2R,3S)-3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-4-кетонэпикатехина;
(d) добавление трет-бутиллития к 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-8-бромэпикатехину с получением реагента защищенного эпикатехинлития;
(e) добавление эпикатехина со стадии (с) к реагенту эпикатехинлития со стадии (d) с получением димера 3,5,7,3',4'-пента-O-бензил-4-гидроксиэпикатехин-4(α,8-(3,5,7,3',4'-пента-O-бензил)эпикатехина;
(f) восстановление С-4 гидроксильной группы димера со стадии (е) с получением димера 3,5,7,3',4'-пента-O-бензилэпикатехин-4α,8-(3,5,7,3',4'-пента-O-бензил)эпикатехина; и
(g) замена бензильных групп димера со стадии (f) на водород с получением димера эпикатехин-4α,8-эпикатехина.
2. Способ получения защищенного димера эпикатехин-4α,8-эпикатехина, включающий следующие стадии:
(a) защита трет-бутилдиметилсилильной группой С-3 гидроксильной группы 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехина с получением 5,7,3 ',4'-тетра-O-бензил-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехина;
(b) окисление С-4 положения эпикатехина со стадии (а) с полученим 5,7,3',4'-тетра-O-бензил-3 - (7-(трет-бутилдиметилсилил)-4-гидроксиэпикатехина;
(c) окисление С-4 гидроксильной группы эпикатехина со стадии (b) с получением 5,7,3 ',4'-тетра-O-бензил-3-O-трет-бутилдиметилсилил-4-кетонэпикатехина;
(d) добавление трет-бутиллития к 5,7,3',4'-тетра-O-бензил-8-бром-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехину с получением реагента эпикатехинлития;
(e) добавление эпикатехина со стадии (с) к эпикатехинлитиевому реагенту со стадии (d) с получением димера 5,7,3 ',4'-тетра-O-бензил-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)-4-гидроксиэпикатехин-4α,8-[5,7,3',4'-тетра-O-бензил-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехина; и
(f) восстановление С-4 гидроксильной группы димера со стадии (е) с получением димера 5,7,3',4' -тетра-O-бензил-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин-4α,8-[5,7,3',4' -тетра-O-бензил-3-O-(трет-бутилдиметилсилил)эпикатехин]а и необязательно выполняя следующие дополнительные стадии (g)-(i):
(g) замену трет-бутилдиметилсилильных групп димера со стадии (f) на водород с получением димера 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехин-4α,8-(тетра-O-бензилэпикатехина);
(h) введение ацильной группы в 3-ОН положение нижнего мономерного звена димера со стадии (g) путем взаимодействия с активированной кислотой или хлорангидридом кислоты с получением димера 5,7,3',4' -тетра-O-бензилэпикатехин-4α, 8 - [тетра-O-бензил-(3-O-ацил)эпикатехина], и
(i) замену бензильных защитных групп димера со стадии (h) на водород с получением димера эпикатехин-4α,8-(3-O-ацил)эпикатехина).
3. Способ по п.1, где стадию замены (а) осуществляют с помощью бензилбромида в присутствии гидрида натрия, где стадию окисления (b) осуществляют с помощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона и 4-(диметиламино)пиридина, и где стадию окисления (с) осуществляют с помощью тетрапропиламмонийперрутената и N-метилморфолино-N-оксида, где стадию восстановления (f) осуществляют с помощью гидрида три-н-бутилолова и затем трифторуксусный кислоты; и где стадию замены бензила (g) осуществляют гидрированием в присутствии гидроксида палладия на угле.
4. Способ по п.2, где стадию защиты (а) осуществляют с помощью трет-бутилдиметилсилилхлорида, где стадию окисления (b) осуществляют с помощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинона и 4-(диметиламино)пиридина, где стадию окисления (с) осуществляют с помощью N-метилморфолино-N-оксида и тетрапропиламмонийперрутената, где стадию восстановления (f) осуществляют гидридом три-н-бутилолова и трифторуксусной кислотой.
5. Способ по п.3, где стадию замены трет-бутилдиметилсилила (g) осуществляют с помощью фтористоводородной кислоты, и где стадию замены бензила (i) осуществляют гидрированием в присутствии гидроксида палладия на угле.
6. Способ по п.2, где кислота выбрана из группы, включающей: кофеиновую, кумаровую, феруловую и синаповую кислоту.
7. Способ по п.2, где кислота представляет собой гидрокси-защищенную кислоту, выбранную из группы, включающей: коричную кислоту, галловую кислоту и гидроксибензойную кислоту.
11. Соединение, выбранное из
(1) 5,7,3',4'-тетра-O-бензил-3-O-(третбутилдиметилсилил)эпикатехин-4α, 8-[5,7,3',4'-тетра-O-бензил-3-O-(третбутилдиметилсилил)эпикатехин]а;
(2) 3,5,7,3',4' -пента-O-бензилэпикатехин-4α, 8-(3,5,7,3',4' -пента- O-бензилэпикатехина;
(3) 5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехин-4α, 8-(5,7,3',4'-тетра-O-бензилэпикатехин)а и
(4)пента-O-ацетил-эпикатехин-4α, 8-(пента-O-ацетил-эпикатехин)а.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/655,360 | 2000-09-05 | ||
US09/655,360 US6476241B1 (en) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Synthesis of 4α-arylepicatechins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003109618A RU2003109618A (ru) | 2004-09-20 |
RU2281942C2 true RU2281942C2 (ru) | 2006-08-20 |
Family
ID=24628579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003109618/04A RU2281942C2 (ru) | 2000-09-05 | 2001-08-21 | Синтез 4альфа-арилэпикатехинов и промежуточных соединений |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6476241B1 (ru) |
EP (1) | EP1317437B1 (ru) |
JP (1) | JP2004508362A (ru) |
CN (1) | CN100358885C (ru) |
AT (1) | ATE374759T1 (ru) |
AU (2) | AU2001283472B2 (ru) |
CA (1) | CA2421513A1 (ru) |
DE (1) | DE60130785D1 (ru) |
IL (1) | IL154729A0 (ru) |
RU (1) | RU2281942C2 (ru) |
WO (1) | WO2002020506A2 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207842B1 (en) | 1997-10-09 | 2001-03-27 | Mars Incorporated | Process for preparing procyanidin(4-6 or 4-8) oligomers and their derivatives |
US7015338B1 (en) | 1999-04-15 | 2006-03-21 | Mars Incorporated | Synthetic methods for preparing procyanidin oligomers |
US6476241B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-11-05 | Mars Incorporated | Synthesis of 4α-arylepicatechins |
ES2349633T3 (es) * | 2002-10-01 | 2011-01-07 | Nellcor Puritan Bennett Llc | Uso de una cinta para la cabeza para indicar la tensión y sistema que comprende un sensor de oximetría y una cinta para la cabeza. |
US7067679B2 (en) * | 2002-10-02 | 2006-06-27 | Mars, Inc. | Synthesis of dimeric, trimeric, tetrameric pentameric, and higher oligomeric epicatechin-derived procyanidins having 4,8-interflavan linkages and their use to inhibit cancer cell growth through cell cycle arrest |
WO2005089262A2 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Novel peanut skin extract as a vaccine adjuvant |
EP2522347A1 (en) | 2005-06-29 | 2012-11-14 | Mars Incorporated | Flavonols and procyanidins for inducing peripheral blood vessel vasodilation |
US20070004796A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Romanczyk Leo Jr | Processes for the preparation of protected-(+)-catechin and (-)-epicatechin monomers, for coupling the protected monomers with an activated, protected epicatechin monomer, and for the preparation of epicatechin-(4B,8)-epicatechin or -catechin dimers and their digallates |
US20100048920A1 (en) * | 2005-06-29 | 2010-02-25 | Mars, Incorporated | Preparation of (+)-Catechin, (-)-Epicatechin, (-)-Catechin, and (+)-Epicatechin and Their 5,7,3',4'-Tetra-O-Benzyl Analogues |
US20080145919A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Franklin Thomas D | Portable organ and tissue preservation apparatus, kit and methods |
JP5290558B2 (ja) * | 2007-10-10 | 2013-09-18 | 株式会社エヌ・ティー・エイチ | ナチュラルヘナ抽出物とその用途 |
US20120095063A1 (en) * | 2009-04-17 | 2012-04-19 | Francisco Villareal | Methods and compositions for treatment of ischemic conditions and conditions related to mitochondrial function |
MX2012012567A (es) | 2010-04-28 | 2012-11-21 | Kimberly Clark Co | Metodo para aumentar la permeabilidad de una barrera epitelial. |
JP5890846B2 (ja) * | 2011-01-27 | 2016-03-22 | スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド | ポリフェノールの新規合成方法 |
WO2014115174A2 (en) * | 2013-01-26 | 2014-07-31 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Novel approach for synthesis of catechins |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1493976C3 (de) | 1964-01-18 | 1973-09-13 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Substituierte Flavandenvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4255336A (en) | 1977-11-25 | 1981-03-10 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of O-substituted derivatives of (+)-cyanidan-3-01 |
GB2122608B (en) * | 1982-06-01 | 1985-10-02 | Zyma Sa | (+)-cyanidan-3-ol derivatives |
ES2078339T3 (es) | 1989-05-12 | 1995-12-16 | Cariel Leon | Composiciones a base de proantocianidoles; su aplicacion farmacologica. |
US5554645A (en) | 1994-10-03 | 1996-09-10 | Mars, Incorporated | Antineoplastic cocoa extracts and methods for making and using the same |
US6207842B1 (en) * | 1997-10-09 | 2001-03-27 | Mars Incorporated | Process for preparing procyanidin(4-6 or 4-8) oligomers and their derivatives |
EP1026164A1 (en) | 1999-02-02 | 2000-08-09 | ADM Cocoa B.V. | Process for extracting polyphenolic antioxidants from purine-containing plants |
US6156912A (en) * | 1999-04-09 | 2000-12-05 | Mars, Incorporated | 88, 66, and 68 catechin and epicatechin dimers and methods for their preparation |
US7015338B1 (en) * | 1999-04-15 | 2006-03-21 | Mars Incorporated | Synthetic methods for preparing procyanidin oligomers |
US6476241B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-11-05 | Mars Incorporated | Synthesis of 4α-arylepicatechins |
US6420972B1 (en) * | 2000-10-18 | 2002-07-16 | Wms Gaming, Inc. | Door monitor for a gaming machine |
US7067679B2 (en) * | 2002-10-02 | 2006-06-27 | Mars, Inc. | Synthesis of dimeric, trimeric, tetrameric pentameric, and higher oligomeric epicatechin-derived procyanidins having 4,8-interflavan linkages and their use to inhibit cancer cell growth through cell cycle arrest |
CA2499549C (en) * | 2002-10-11 | 2012-01-24 | Proteotech, Inc. | Isolation, purification and synthesis of procyanidin b2 and uses thereof |
US7756362B2 (en) * | 2005-01-28 | 2010-07-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Image processing apparatus, control method therefor, computer program, and computer-readable storage medium |
-
2000
- 2000-09-05 US US09/655,360 patent/US6476241B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-21 AU AU2001283472A patent/AU2001283472B2/en not_active Ceased
- 2001-08-21 IL IL15472901A patent/IL154729A0/xx unknown
- 2001-08-21 RU RU2003109618/04A patent/RU2281942C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 JP JP2002525127A patent/JP2004508362A/ja not_active Abandoned
- 2001-08-21 EP EP01962277A patent/EP1317437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-21 CN CNB018183212A patent/CN100358885C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-21 CA CA002421513A patent/CA2421513A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-21 DE DE60130785T patent/DE60130785D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-21 AT AT01962277T patent/ATE374759T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 WO PCT/US2001/026175 patent/WO2002020506A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-21 AU AU8347201A patent/AU8347201A/xx active Pending
-
2002
- 2002-08-08 US US10/214,830 patent/US6720432B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-20 US US10/783,801 patent/US7126014B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-05 US US11/543,415 patent/US20070197804A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kawamoto, Haruo, et al, Mokuzai Gakkaishi,1991, 37(5), p.488-93 (C.A.115:279643). * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030100775A1 (en) | 2003-05-29 |
US7126014B2 (en) | 2006-10-24 |
ATE374759T1 (de) | 2007-10-15 |
CA2421513A1 (en) | 2002-03-14 |
EP1317437B1 (en) | 2007-10-03 |
IL154729A0 (en) | 2003-10-31 |
AU2001283472B9 (en) | 2002-03-22 |
CN100358885C (zh) | 2008-01-02 |
AU2001283472B2 (en) | 2007-05-24 |
EP1317437A2 (en) | 2003-06-11 |
US6720432B2 (en) | 2004-04-13 |
US6476241B1 (en) | 2002-11-05 |
US20070197804A1 (en) | 2007-08-23 |
AU8347201A (en) | 2002-03-22 |
WO2002020506A2 (en) | 2002-03-14 |
US20050014958A1 (en) | 2005-01-20 |
DE60130785D1 (de) | 2007-11-15 |
JP2004508362A (ja) | 2004-03-18 |
WO2002020506A3 (en) | 2003-02-06 |
CN1473159A (zh) | 2004-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20070197804A1 (en) | Synthesis of 4alpha-arylepicatechins | |
US7507831B2 (en) | Tetra- and penta-o-benzyl-protected, C-4 activated-epicatechin and -catechin monomers and processes for their preparation and use | |
US20060217564A1 (en) | Production of isoflavone derivatives | |
AU2001283472A1 (en) | Synthesis of 4alpha-arylepicatechins | |
EP1175415B1 (en) | Synthetic methods for preparing procyanidin dimers | |
JP2002541241A (ja) | (8←→8)、(6←→6)、(6←→8)カテキンおよびエピカテキンのダイマーならびにそれらの合成方法 | |
EP1997815B1 (en) | Method for producing flavan derivatives | |
WO2022255416A1 (ja) | カテキン抱合体の製造方法 | |
MXPA01008233A (es) | Produccion de derivados de isoflavona |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100822 |