RU2229896C2 - Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами - Google Patents

Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами Download PDF

Info

Publication number
RU2229896C2
RU2229896C2 RU2002107209/15A RU2002107209A RU2229896C2 RU 2229896 C2 RU2229896 C2 RU 2229896C2 RU 2002107209/15 A RU2002107209/15 A RU 2002107209/15A RU 2002107209 A RU2002107209 A RU 2002107209A RU 2229896 C2 RU2229896 C2 RU 2229896C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibiotics
antibiotic
combination
polymer
composite
Prior art date
Application number
RU2002107209/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002107209A (ru
Inventor
Себасть н ФОГТ (DE)
Себастьян ФОГТ
Маттиас ШНАБЕЛЬРАУХ (DE)
Маттиас ШНАБЕЛЬРАУХ
Клаус-Дитер КЮН (DE)
Клаус-Дитер КЮН
Original Assignee
Хераеус Кульцер ГмбХ унд Ко. КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хераеус Кульцер ГмбХ унд Ко. КГ filed Critical Хераеус Кульцер ГмбХ унд Ко. КГ
Publication of RU2002107209A publication Critical patent/RU2002107209A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2229896C2 publication Critical patent/RU2229896C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Abstract

Изобретение относится к полимерным композициям антибиотиков и может быть использовано в медицине и ветеринарии. Полимерная составляющая предлагаемой комбинации представляет гомогенную полимерную смесь из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты, сополимера эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров. В указанной полимерной смеси суспендированы один или боле слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков. В случае необходимости в смесь добавлен легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости органическое лекарственное вспомогательное вещество. Содержание гидрофильного полимера в гомогенной полимерной смеси составляет от 0,1 до 60 мас.%. Полимерный композит антибиотиков в физиологических условиях обеспечивает непрерывное высвобождение антибиотиков в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель и является пригодным для нанесения на поверхности медицинских синтетических и металлических имплантатов с обеспечением прочного сцепления. Полимерный композит антибиотиков применим для изготовления нитей, пленок и формованных изделий. 23 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами, которая в физиологических условиях обеспечивает непрерывное высвобождение антибиотиков в течение нескольких дней и может быть применена в медицине и ветеринарии.
В медицине и ветеринарии медицинские изделия из полимеров используют в виде дренажей, катетеров, покрывающих пленок и сеток в качестве временных или прочных имплантатов для отсасывания секрета, промывания, покрытия и фиксации. При этом проблема состоит в том, что микроорганизмы, в частности, в дренажах и катетерах могут перемещаться вдоль данных полимерных жгутов в организм и таким образом вызывать местные инфекции, которые могут далее распространяться в организме. Подобные проблемы возникают при введении фиксаторов. При этом микроорганизмы могут подобным образом проникать вдоль введения штифта в организм. Также при зубных имплантатах известны проблемы, связанные с инфекцией на поверхностях имплантатов. Поэтому при медицинском применении таких имплантатов необходимость проводить профилактику или лечение инфекций. Такое подавление инфекций может в принципе осуществляться системно или местно подходящими антибиотиками. Системное применение антибиотиков осложнено рядом проблем. Чтобы системно обеспечивать противомикробно действующих концентраций антибиотиков, требуются относительно высокие дозы антибиотиков. Благодаря этому, в частности, в случае антибиотиков аминогликозидного и тетрациклинового ряда по причине их нефроксичности или ототоксичности могут наблюдаться нежелательные нарушения. Поэтому возникла мысль подавлять инфекции путем локального применения антибиотиков, так как при этом могут быть достигнуты эффективные местные концентрации антибиотиков при уменьшении высоких системных концентраций антибиотиков.
Получение и применение полимерных композитов антибиотиков является уже годы предметом интенсивных исследований, результатом которых был ряд патентов. Так Shepherd и Gould предложили покрытие катетеров гидрофильными полиметакрилатами и полиакрилатами, в которые внесен неспецифический антибиотик для лечения инфекций (Т.Н.Shepherd, F.E.Gould: Катетер: 03.03.1971, US 3566874). Также Shepherd и Gould принадлежит описанная в 1970 году ретардирующая система на основе гидрофильных гидроксиалкилакрилатов и гидроксиметакрилатов, которая была заполимеризована с получением формованных изделий, выделяющих антибиотики (Т.Н.Shepherd, F.E.Gould: Сухие гидрофильные акрилатные или метакрилатные полимерные имплантаты, пролонгированно высвобождающие лекарство. 31.12.1974, US 3857932). Klemm описал полимерные частицы на основе полиметакрилата и полиакрилата для лечения остеомиелита (K.Klemm: Хирургический синтетический полимерный материал и способ лечения остеомиелита. 13.05.1975, US 3882858). Указанные полимерные частицы были пропитаны гентамицином или другим антибиотиком. Gross и др. предложили получение костного цемента, содержащего гентамицин (A.Gross, R.Schaefer, S.Reiss: Композиции костного цемента, содержащие гентамицин. 22.11.1977, US 4059684). При этом в качестве вспомогательных веществ легко растворимые в воде соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, бромид натрия и бромид калия, были добавлены к смеси, состоящей из порошкообразных сополимеров метилметакрилата и метилакрилата, метилметакрилата, гидрохлорида гентамицина и/или сульфата гентамицина. Указанную смесь полимеризовали под действием пероксида. Легко растворимые в воде соли растворялись после внесения костного цемента в физиологическую среду и оставляли полости. Batich и др. описана новая система высвобождения на основе сополимеров, синтезированная с применением слабокислых мономеров, которая набухала при значении рН 8,5, что обеспечивало высвобождение включенных фармацевтически активных веществ (С.D.Batich, M.S.Cohen, K.Forster: Композиции и устройства для контролируемого высвобождения активных ингредиентов. 10.10.1966, US 5554147).
Предметом ряда других работ было противомикробное покрытие медицинских изделий антибиотическими полимерными системами. Так Conway и др. разработали полимерную матрицу из силикона, в которую были внедрены растворимые в воде активные вещества на основе нитрофурана (A.J.Conway, P.J.Conway, R.D.Fryar Jr.: Поддерживающая высвобождение бактерицидная канюля. 16.11.1993, US 5261896). Применение образующих матрицу полимеров из группы полиуретанов, силиконов и биоразлагаемых полимеров, в которых суспендирована смесь соли серебра и хлоргексидина, было предложено для получения устойчивых к инфекциям медицинских изделий (C.L.Fox Jr., S.M.Modak, L.A.Sampath: Устойчивые к инфекциям композиции, медицинские устройства и поверхности и способы их получения и применения. 28.05.1991, US 5019096). Solomon, Byron и Parke предложили подобные противоинфекционные системы на основе полиуретана и диспергированного в нем хлоргексидина (D.D.Solomon, M.P.Byron: Противоинфекционные и антитромботические медицинские изделия и способ их получения. 19.09.1995, US 5451424; D.D.Solomon, M.P.Parke: Противоинфекционные и антитромботические медицинские изделия и способ их получения. 13.01.1998, US 5707366; D.D.Solomon, M.P.Parke: Противоинфекционные и антитромботические медицинские изделия и способ их получения. 13.01.1998, US 5165952). Указанные системы могут быть переработаны из расплава путем экструзии в формованные изделия. Композиция антибиотика, составленная из олигодинамически действующих металлов и полимеров, также была описана (D.Laurin, J.Stupar: Противомикробные композиции. 29.07.1984, US 4603152). В качестве полимеров были предложены сополимер акрилонитрила, бутадиена и стирола, поливинилхлорид, сложные полиэфиры, полиуретаны, блок-сополимеры стирола и каучук, в которые внесены олигодинамически действующие металлы для подавления инфекций. Эластомеры также могут быть обработаны антибиотиками. Так Allen получена комбинация активных веществ и эластомера путем подмешивания и введения активных веществ в каучуковые маточные смеси (D.L.Allen: Эластомерная композиция, содержащая терапевтические агенты, и полученные из нее изделия. 28.05.1991, US 5019378). Маточные смеси состояли из каучука, слюды и диоксида титана. Покрытие из антибиотиков, состоящее из смеси рифамицина и миноциклина, диспергированной в полимере, предложено Raad и Darouiche (I.I.Raad, R.О.Darouiche: Антибактериально покрытые медицинские имплантаты. 08.06.1993, US 5217493). При этом полимерный материал подробнее не охарактеризован. DeLeon и др. предложили способ покрытия антибиотиками имплантатов, при котором предназначенную для нанесения покрытия поверхность сначала покрывали силиконовым маслом (J.DeLeon, Т.Н.Ferguson, D.S.Skinner Jr.: Способ изготовления антимикробно покрытых имплантатов. 28.03.1990, US 4952419). На силиконовое масло на второй стадии наносили порошкообразное активное вещество. В качестве активного вещества применяли окситетрациклин. Takigawa был описано подобное покрытие на основе силиконового масла и полиэфира метакриловой кислоты, которое получено, исходя из раствора силиконового масла и полиэфира метакриловой кислоты в терпентиновом масле, н-декане, тетрахлорметане, бутан-2-оне, 1,4-диоксане, этоксиэтаноле и толуоле (В. Takigawa: Покрывающий раствор, содержащий силиконовое масло и полиметакрилаты. 24.1998, US 5721301). Mustacich и др. описывают противомикробную полимерную комбинацию, в которой жирные кислоты и соли жирных кислот в качестве биоцидных реагентов внесены в медицински применимые полимеры (R.V.Mustacich, D.S.Lucas, R.L.Stone: Противомикробные полимерные композиции. 30.10.1984, US 4479795). Интересная покрывающая композиция была предложена Whitbourne и Mangan, для которой соединения четвертичного аммония в качестве противомикробных реагентов были введены в нерастворимый в воде полимер, например сложный эфир целлюлозы (R.J.Whitbourne, M.A.Mangan: Покрывающая композиция, содержащая фармацевтические агенты. 11.06.1996, US 5525348). Известен ряд патентов Friedmann и др., описывающих получение зубных лаков (М.Friedmann, D.Steinerg, A.Soskolne: Постоянно высвобождающие фармацевтические композиции. 11.06.1991, US 5023082; M.Friedman, A.Sintov: Жидкая полимерная композиция и способ применения. 03.11.1992, US 5160737; M.Friedman, A.Sintov: Зубная лаковая композиция и способ применения. 19.07.1994, US 5330746; M.Friedman, A.Sintov: Зубная лаковая композиция и способ применения. 15.07.1997, US 5648399; M.Friedman, A.Sintov: Зубная лаковая композиция и способ применения. 17.06.1997, US 5639795). Указанные патенты близки по содержанию и описывают в качестве существенных противомикробных веществ соли четвертичного аммония. В патентах описаны лаки и полимерные растворы для их получения, которые в основном состоят из следующих компонентов: сополимера на основе метакриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты со свободными карбоксильными группами, сополимера на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата со свободными карбоксильными группами, сополимера на основе диметиламиноэтилакрилата и этилметакрилата и сополимера на основе метилакрилата и метилметакрилата хлортриметиламмония. Интересно, что в US 5648399 в полимерную комбинацию добавлены влияющие на высвобождение активного вещества реагенты из группы поперечно сшитых реагентов, полисахаридов, липидов, полигидроксисоединений, поликарбоновых кислот, двухвалентных катионов, лимонной кислоты, цитрата натрия, докозоната натрия, белков, моноолеата полиоксиэтиленсорбита и аминокислот.
Bayston и Grove сделали интересное предложение по получению медицинских продуктов (R.Bayston, N.J.Grove: Противомикробное устройство и метод. 17.04.1990, US 4917686). При этом вещества с антибиотическим действием растворяли в подходящем органическом растворителе. Данный раствор оставляли воздействовать на поверхности полимера с целью модификации. Благодаря растворителю полимер набухает и активное вещество может наноситься на поверхность. Darouiche и Raad предложили принципиально такой же способ для противомикробной пропитки катетеров и других медицинских имплантатов, при котором противомикробное активное вещество также растворяли в органическом растворителе (R.Darouche, I.Raad.: Противомикробно пропитанные катетеры и другие медицинские имплантаты и способ пропитки катетеров и других медицинских имплантатов противомикробным агентом. 29.04.1997, US 5624704). Указанный раствор оставляли взаимодействовать на обрабатываемой поверхности, при этом активное вещество проникало в материал и отлагалось там.
Альтернативой до сих пор описанным системам является способ, описанный Lee, для покрытия поверхностей катионными антибиотиками (С.С.Lee: Покрытие медицинских устройств катионными антибиотиками 23.01.1990, US 4895566). При указанном способе сначала наносят отрицательно заряженный гепариновый слой на покрываемую поверхность и затем после прикрепления наносят катионный антибиотик. Подобное решение предложено Greco и др., при котором сначала на покрываемую поверхность воздействуют раствором анионного поверхностно-активного вещества (R.S.Greco, R.A.Harvey, S.Z.Trooskin: Связанный с лекарством протез и способ его производства. 07.11.1989, US 4879135). При этом анионные молекулы адсорбируются на поверхности. Затем катионные активные вещества, как, например, гентамицин, связываются электростатически. Для обоих названных последними способов следует отметить, что плотность покрытия антибиотиками на единицу поверхности весьма ограничена и прочность покрытий должна рассматриваться критически.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка гибкой комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами, которая в физиологических условиях обеспечивает непрерывное высвобождение антибиотиков в течение периода времени от нескольких дней до нескольких недель и может быть использована в медицине и ветеринарии. Указанная комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами должна быть пригодной для нанесения с обеспечением прочного сцепления на поверхности медицинских синтетических и металлических имплантатов. При этом в особенности важно, чтобы покрытие было гибким и эластичным и не содержало токсичных компонентов. Далее гибкая комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами должна быть применима для изготовления нитей, пленок и формованных изделий.
Изобретение основано на неожиданном факте, что гомогенные полимерные смеси, состоящие из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты, сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в которой суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, образуют стабильные композиты, которые в водной среде проявляют замедленное высвобождение антибиотиков в течение нескольких дней. Последующее пояснение позволяет предположить протекание следующих процессов. После внесения композита в водную среду гидрофильный простой полиэфир растворяется и переходит в раствор, при этом гидрофобный, нерастворимый в воде полимер остается. Возникают микропористые взаимосвязанные пустоты в остающейся гидрофобной полимерной матрице. Это означает образование сначала под действием водной или физиологической среды в условиях in situ микропористых взаимосвязанных пустот. В указанную остающуюся гидрофобную полимерную матрицу физически включены слаборастворимые частицы антибиотиков. Благодаря образованным пустотам водная среда после ее возникновения может достигать слаборастворимых в воде антибиотиков. Таким образом, высвобождение антибиотика начинается сначала во время или после вымывания простого полиэфира.
Указанные гидрофильные полимеры не вызывают сомнений с точки зрения токсикологии и некоторые их представители описаны в европейской фармакопее. Особое преимущество указанной комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами состоит в том, что антибиотики, суспендированные в гомогенной полимерной смеси перед внесением в водную физиологическую среду, защищены от химических и механических воздействий, например от абразивного воздействия. Впервые благодаря образованию in situ микропористых взаимосвязанных пустот комбинации антибиотика/антибиотиков с полимерами предложены для высвобождения антибиотиков. Благодаря применению слаборастворимых в воде антибиотиков они только медленно выделяются из взаимосвязанных пустот. При этом неожиданно показано, что доля гидрофильного простого полиэфира в гомогенной полимерной смеси может влиять на скорость высвобождения антибиотиков.
Задача изобретения решается тем, что в гомогенной полимерной смеси, состоящей из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, β-лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических вспомогательных веществ, и указанная суспензия образует композит.
Следующие формы выполнения оказались на практике особенно предпочтительными.
Согласно изобретению композит образован из текучей суспензии, которая состоит из гомогенной смеси пропан-2-она и/или бутан-2-она, одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в которой суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, β-лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических вспомогательных веществ, путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.
Кроме того, согласно изобретению композит образован из расплава, который состоит из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты, сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в котором суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легкорастворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических вспомогательных веществ.
Далее согласно изобретению содержание гидрофильного полимера в гомогенной полимерной смеси составляет от 0,1 до 60 массовых процентов.
Согласно изобретению в качестве простого полиэфира предпочтительно используют полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 120 до 35000 г-моль-1.
Кроме того, согласно изобретению в качестве простого полиэфира предпочтительно используют полипропиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 200 до 35000 г-моль-1.
Согласно изобретению в качестве простого полиэфира особенно предпочтителен полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 200 до 600 г-моль-1.
Согласно изобретению в качестве гидрофобных полимеров предпочтительны полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полипропилметакрилат, поли(н-бутил)метакрилат, поли(н-гексил)метакрилат, полициклогексилметакрилат, полиметилакрилат, полиэтилакрилат, полипропилакрилат, полибутилакрилат и полициклогексилакрилат со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль-1.
Также согласно изобретению в качестве гидрофобных полимеров предпочтительны сополимеры и терполимеры со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль-1, которые получены из метилакрилата, этилакрилата, пропилакрилата, н-гексилакрилата, циклогексилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, пропилметакрилата, бутилметакрилата, н-гексилметакрилата и циклогексилметакрилата.
Согласно изобретению в качестве органических вспомогательных веществ предпочтительны сульфонамиды, и/или противовоспалительные вещества, и/или анестезирующие вещества, и/или ванкомицин.
Согласно изобретению текучая суспензия путем формования с испарением пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композиты в виде нитей.
Согласно изобретению текучая суспензия путем литья с испарением пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композиты в виде пленок.
Согласно изобретению текучая суспензия путем распыления с испарением пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композиты в виде порошков и гранулятов.
Согласно изобретению композит путем прессования, штранг-прессования и вальцевания формуется в формованные изделия и пленки.
Согласно изобретению покрытые композитом полимерные трубки, полимерные нити, полимерные пленки, полимерные изделия в виде шариков и полимерные изделия в виде сеток применяются в качестве медицинских имплантатов.
Согласно изобретению катетеры, трахеальные канюли и трубки для внутриперитонеального питания покрыты композитом.
Согласно изобретению пригодные для имплантирования металлические пластины, металлические иглы, металлические шурупы покрыты композитом.
Далее согласно изобретению композит применим для склеивания применимых в медицине полимерных изделий, полимерных пленок, полимерных нитей, металлических пластин и металлических трубок.
Согласно изобретению композит используется в качестве связующего для получения антибиотических формованных изделий из полимерных гранулятов, полимерных порошков, ресорбирующих стеклянных порошков, нересорбирующих стеклянных порошков и кварцевых порошков.
Согласно изобретению текучая суспензия нанесена на поверхности полимеров и/или металлов путем погружения, распыления, покрытия, крацевания и вальцевания и композит в виде покрытия образован путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.
Согласно изобретению композит нанесен в качестве покрытия на применимые в медицине полимерные нити, полимерные пленки, полимерные трубки, полимерные мешки и полимерные бутыли.
Согласно изобретению композит нанесен в качестве покрытия на формованные изделия в виде шариков, на формованные изделия в виде цилиндров и на формованные изделия в виде сеток, которые состоят из полимера и/или металла.
Далее согласно изобретению композит в качестве покрытия нанесен на формованные изделия, пленки и нити из полиэфира метакриловой кислоты, полиэфира акриловой кислоты, сополимера эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, силикона, полистирола и поликарбоната.
Согласно изобретению композит используется в качестве связующего для изготовления антибиотических слоистых материалов.
Далее согласно изобретению композит путем спекания нанесен в качестве покрытия на поверхности металлов и/или полимерных веществ.
Предмет предлагаемого изобретения далее поясняется примерами.
Пример 1
Готовили раствор, состоящий из 1,5 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл ацетона. В данном растворе суспендировали 300 мг пентакисгексадецилсульфоната гентамицина в виде тонкодисперсного порошка и 300 мг сульфата гентамицина. Полученную суспензию выливали на стеклянную пластинку, ацетон испарялся. При этом образовывалась полупрозрачная эластичная пленка, которую можно отделить от стеклянной пластинки.
Пример 2
Готовили раствор, состоящий из 1,5 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл ацетона. В данном растворе суспендировали 300 мг пентакисгексадецилсульфоната гентамицина в виде тонкодисперсного порошка и 300 мг сульфата гентамицина. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем покрытую поливинилхлоридную трубку оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.
Пример 3
В расплав (150°С) 2 г сополимера метакриловой кислоты и метилакрилата и 200 мг полиэтиленгликоля 600 вносили и равномерно распределяли 200 мг пентакисдодецилсульфата гентамицина в виде тонкодисперсного порошка. После охлаждения получали молочно-мутный твердый композит.
Пример 4
Готовили раствор, состоящий из 3,0 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл метилэтилкетона. В данном растворе суспендировали 406 мг клиндамицинлаурата. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем поливинилхлоридную трубку с нанесенным покрытием оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.
Пример 5
Готовили раствор, состоящий из 3,0 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл метилэтилкетона. В данном растворе суспендировали 443 мг тетрациклиндодецилсульфата. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем поливинилхлоридную трубку с нанесенным покрытием оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.
Пример 6
Готовили раствор, состоящий из 3,0 г полиметилметакрилата, 120 мг полиэтиленгликоля 600 и 5 мл метилэтилкетона. В данном растворе суспендировали 376 мг хлоргексидинлаурата. В полученную суспензию погружали кусок поливинилхлоридной трубки длиной 3 см (диаметр трубки 4 мм). Затем поливинилхлоридную трубку с нанесенным покрытием оставляли сохнуть при комнатной температуре. Получали эластичное прочносоединенное покрытие на поливинилхлоридной трубке.
Для подтверждения пролонгированного действия предлагаемых согласно изобретению комбинаций исследовали высвобождение лекарственного средства образцами, полученными согласно примерам 4, 5 и 6.
Образцы в форме трубки с нанесенным покрытием, полученные согласно примерам 4, 5 и 6, вносили каждый в 20 мл физиологического раствора и выдерживали в этом растворе при температуре 37°С в течение 6 дней. Взятие проб осуществляли ежедневно. Каждый раз после взятия проб объем среды восстанавливали добавлением свежей среды. Подтверждали высвобождение антибиотика посредством диффузионного метода через агар с использованием в качестве тестируемого микроорганизма Bacillus subtilis ATCC 6633. Диаметр зоны ингибирования измерялся обычным сканером. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице.

Claims (24)

1. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами, отличающаяся тем, что в гомогенной полимерной смеси, которая состоит из одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легко растворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, β-лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических лекарственных вспомогательных веществ, при этом содержание гидрофильного полимера в гомогенной полимерной смеси составляет от 0,1 до 60 мас.%, и указанная суспензия образует композит.
2. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по п.1, отличающаяся тем, что композит образован из текучей суспензии, которая состоит из гомогенной смеси пропан-2-она и/или бутан-2-она, одного или более гидрофобных полимеров из группы полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в которой суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легко растворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных, β-лактамовых и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических лекарственных вспомогательных веществ путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она.
3. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по п.1, отличающаяся тем, что композит образован из расплава, который состоит из одного или более гидрофобных полимеров из групп полиэфиров метакриловой кислоты, полиэфиров акриловой кислоты и сополимеров эфиров метакриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты и одного или более гидрофильных полимеров из группы простых полиэфиров, в котором суспендированы один или более слаборастворимых в воде антибиотиков из группы аминогликозидных, линкозамидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков, в случае необходимости легко растворимый в воде антибиотик из группы аминогликозидных, линкозамидных и тетрациклиновых антибиотиков и в случае необходимости одно или более органических лекарственных вспомогательных веществ.
4. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве простого полиэфира она содержит полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 120 до 35000 г-моль-1.
5. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве простого полиэфира она содержит полипропиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 200 до 35000 г-моль-1.
6. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что в качестве простого полиэфира она содержит полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой в интервале от 120 до 600 г-моль-1.
7. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного полимера она содержит полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полипропилметакрилат, поли(н-бутил)метакрилат, поли(н-гексил)метакрилат, полициклогексилметакрилат, полиметилакрилат, полиэтилакрилат, полипропилакрилат, полибутилакрилат и полициклогексилакрилат со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль-1.
8. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что в качестве гидрофобного полимера она содержит сополимеры и терполимеры со средней молекулярной массой от 20000 до 1000000 г-моль-1, которые получены из метилакрилата, этилакрилата, пропилакрилата, н-гексилакрилата, циклогексилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, пропилметакрилата, бутилметакрилата, н-гексилметакрилата и циклогексилметакрилата.
9. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что в качестве органических лекарственных вспомогательных веществ она содержит сульфонамиды, и/или противовоспалительные вещества, и/или анестезирующие вещества.
10. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что текучая суспензия в процессе формования при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композит в виде нитей.
11. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что текучая суспензия в процессе литья при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композит в виде пленок.
12. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что текучая суспензия в процессе распыления при испарении пропан-2-она и/или бутан-2-она образует композит в виде порошков и гранулятов.
13. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что композит путем прессования, штранг-прессования и вальцевания формуют в формованные изделия и пленки.
14. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на полимерные трубки, полимерные нити, полимерные изделия в виде шариков, полимерные изделия в виде цилиндров и полимерные изделия в виде сеток, пригодные в качестве медицинских имплантатов.
15. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на катетеры, трахеальные канюли и трубки для внутриперитониального питания.
16. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-13, отличающаяся тем, что композит нанесен на пригодные для имплантирования металлические пластинки, металлические иглы, металлические шурупы.
17. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что композит пригоден для склеивания пригодных для медицинского применения полимерных формованных изделий, полимерных пленок, полимерных нитей, металлических пластинок и металлических трубок.
18. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что композит пригоден в качестве связующего для изготовления антибиотических формованных изделий из полимерных гранулятов, полимерных порошков, ресорбирующих стеклянных порошков, нересорбирующих стеклянных порошков и кварцевых порошков.
19. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что композит пригоден в качестве связующего для изготовления антибиотических слоистых изделий.
20. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.2 или 4-9, отличающаяся тем, что она в виде текучей суспензии нанесена путем погружения, распыления, нанесения кистью, крацевания и вальцевания на поверхности полимеров и/или металлов и путем испарения пропан-2-она и/или бутан-2-она образован композит в виде покрытия.
21. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что она в виде композита нанесена в качестве покрытия на применимые в медицине полимерные нити, полимерные пленки, полимерные трубки, полимерные мешки и полимерные бутыли.
22. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что она в виде композита нанесена в качестве покрытия на формованные изделия в виде шариков, на формованные изделия в виде цилиндров и на формованные изделия в виде сетки, состоящие из полимера и/или металла.
23. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что она в виде композита нанесена в качестве покрытия на формованные изделия, пленку и нити из полиэфира метакриловой кислоты, полиэфира акриловой кислоты, сополимера эфира метакриловой кислоты и эфира акриловой кислоты, поливинилхлорида, поливинилиден-хлорида, силикона, полистирола и поликарбоната.
24. Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами по одному из п.1 или 3, отличающаяся тем, что она в виде композита путем спекания нанесена в качестве покрытия на поверхности металлов и/или пластмасс.
RU2002107209/15A 2001-03-22 2002-03-21 Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами RU2229896C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10114247.1 2001-03-22
DE10114247A DE10114247A1 (de) 2001-03-22 2001-03-22 Antibiotikum-/Antibiotika-Polymer-Kombination

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002107209A RU2002107209A (ru) 2003-12-27
RU2229896C2 true RU2229896C2 (ru) 2004-06-10

Family

ID=7678694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002107209/15A RU2229896C2 (ru) 2001-03-22 2002-03-21 Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами

Country Status (32)

Country Link
US (2) US20020150549A1 (ru)
EP (1) EP1243259B1 (ru)
JP (1) JP3579676B2 (ru)
CN (1) CN1192057C (ru)
AT (1) ATE271857T1 (ru)
AU (1) AU772291B2 (ru)
BG (1) BG65475B1 (ru)
BR (1) BR0200879A (ru)
CA (1) CA2378487C (ru)
CZ (1) CZ2002867A3 (ru)
DE (2) DE10114247A1 (ru)
DK (1) DK1243259T3 (ru)
EE (1) EE200200154A (ru)
ES (1) ES2225670T3 (ru)
GE (1) GEP20053448B (ru)
HR (1) HRP20020241B1 (ru)
HU (1) HUP0201042A2 (ru)
IL (1) IL148704A (ru)
IS (1) IS2500B (ru)
MD (1) MD2380C2 (ru)
MX (1) MXPA02003005A (ru)
NO (1) NO20021388L (ru)
NZ (1) NZ517921A (ru)
PL (1) PL352921A1 (ru)
PT (1) PT1243259E (ru)
RU (1) RU2229896C2 (ru)
SA (1) SA02230034B1 (ru)
SK (1) SK286300B6 (ru)
TR (1) TR200402037T4 (ru)
UA (1) UA72271C2 (ru)
YU (1) YU18102A (ru)
ZA (1) ZA200202253B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2458710C2 (ru) * 2007-01-21 2012-08-20 Хемотек Аг Медицинский продукт для лечения обтураций просветов организма и для предупреждения угрожающих повторных обтураций
RU2484801C2 (ru) * 2007-03-07 2013-06-20 Мед-Эль Электромедицинише Герэте Гмбх Имплантируемое устройство для электростимуляции слухового нерва
RU2501572C2 (ru) * 2009-02-25 2013-12-20 Ортобонд Корп. Антиинфекционные функционализированные поверхности и способы их получения

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020163504A1 (en) * 2001-03-13 2002-11-07 Pallakoff Matthew G. Hand-held device that supports fast text typing
DE10261241A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-15 3M Espe Ag Dentalmaterial mit bakteriostatischen und/oder bakteriziden Substanzen
WO2004062588A2 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 University Of Utah Water-soluble polymeric bone-targeting drug delivery system
WO2004075943A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Biointeractions Ltd. Polymeric network system for medical devices and methods of use
US7279174B2 (en) * 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
EP1646410B1 (en) * 2003-07-17 2009-11-11 Bioretec Oy Synthetic, bioabsorbable polymer materials and implants
AU2005325213B2 (en) 2004-08-04 2010-10-07 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US20070082029A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-12 Aimutis William R Fiber satiety compositions
EP1787627A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-23 3M Innovative Properties Company Anti-microbial dental impression material
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US8167847B2 (en) 2006-06-22 2012-05-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap and antiseptic cap equipped plunger and syringe barrel assembly
US9700710B2 (en) 2006-06-22 2017-07-11 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
WO2008112592A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Anthem Orthopaedics Llc Implantable medicament delivery device and delivery tool and method for use therewith
US8124601B2 (en) * 2007-11-21 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of Hepatitis C
ES2718612T3 (es) 2007-12-20 2019-07-03 Evonik Corp Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
WO2010075298A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Implantable composites and compositions comprising releasable bioactive agents
US9114197B1 (en) 2014-06-11 2015-08-25 Silver Bullett Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
US8927004B1 (en) 2014-06-11 2015-01-06 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bioabsorbable substrates and systems that controllably release antimicrobial metal ions
US8221396B2 (en) 2009-08-27 2012-07-17 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implants for the treatment of infection
US9821094B2 (en) 2014-06-11 2017-11-21 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
US10265435B2 (en) 2009-08-27 2019-04-23 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implant and systems and coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
EP2637608B1 (en) 2010-11-12 2016-03-02 Silver Bullet Therapeutics Inc. Bone implant and systems that controllably releases silver
DE102011014386A1 (de) * 2011-03-11 2012-09-13 Hemoteq Ag Endoprothese mit einer Wirkstoffbeschichtung
WO2012162259A2 (en) 2011-05-20 2012-11-29 Excelsior Medical Corporation Caps for cannula access devices
US9867975B2 (en) * 2011-05-23 2018-01-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic line cap
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
EP2731658B1 (en) 2011-07-12 2020-04-01 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
US8834772B2 (en) 2011-12-07 2014-09-16 Biomet Manufacturing, Llc Antimicrobial methacrylate cements
CN103212087A (zh) * 2013-04-19 2013-07-24 西北农林科技大学 抗生素-壳聚糖共价复合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
ES2755352T3 (es) 2014-05-02 2020-04-22 Excelsior Medical Corp Paquete en tira para tapón antiséptico
US9452242B2 (en) 2014-06-11 2016-09-27 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Enhancement of antimicrobial silver, silver coatings, or silver platings
CN104629279B (zh) * 2015-02-03 2016-04-06 安徽民祯生物工程有限公司 一种细菌素抑菌保鲜生物复合膜
MD4399C1 (ru) * 2015-02-19 2016-09-30 Государственный Университет Молд0 Полимерный материал с антибактериальными свойствами
CA2982456A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
EP3984568A1 (en) 2016-07-14 2022-04-20 Hollister Incorporated Hygienic medical devices having hydrophilic coatings and methods of forming the same
SI3525865T1 (sl) 2016-10-14 2023-01-31 Icu Medical, Inc. Razkuževalni pokrovčki za medicinske konektorje
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
JP2021516075A (ja) * 2018-01-31 2021-07-01 ケラメッド インコーポレーテッド 眼内インプラント用の抗微生物性ポリマ
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
CA3118905A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Icu Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
CA3204371A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods
CN114732019A (zh) * 2022-05-09 2022-07-12 中国科学院城市环境研究所 一种组合物及应用和抑制或消杀金黄色葡萄球菌的方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3566874A (en) * 1968-08-13 1971-03-02 Nat Patent Dev Corp Catheter
US3857932A (en) * 1970-09-09 1974-12-31 F Gould Dry hydrophilic acrylate or methacrylate polymer prolonged release drug implants
DE2320373B2 (de) * 1973-04-21 1978-04-06 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial
DE2511122B2 (de) * 1975-03-14 1977-06-08 Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement
DE2920500A1 (de) * 1979-05-21 1980-11-27 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes
US4479795A (en) * 1979-06-29 1984-10-30 The Procter & Gamble Company Antimicrobial polymer compositions
DE3204551A1 (de) * 1982-02-10 1983-08-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung in form eines polyacrylat-films
US4603152A (en) * 1982-11-05 1986-07-29 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Antimicrobial compositions
US4917686A (en) * 1985-12-16 1990-04-17 Colorado Biomedical, Inc. Antimicrobial device and method
IL78826A (en) * 1986-05-19 1991-05-12 Yissum Res Dev Co Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom
US4846844A (en) * 1987-08-31 1989-07-11 Eli Lilly And Company Antimicrobial coated implants
US5019378A (en) * 1987-12-29 1991-05-28 Cuno, Incorporated Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom
US5019096A (en) * 1988-02-11 1991-05-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same
US5330746A (en) * 1988-05-03 1994-07-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Dental varnish composition, and method of use
US5438076A (en) * 1988-05-03 1995-08-01 Perio Products, Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5160737A (en) * 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5165952A (en) * 1989-01-18 1992-11-24 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
US5525348A (en) * 1989-11-02 1996-06-11 Sts Biopolymers, Inc. Coating compositions comprising pharmaceutical agents
US5261896A (en) * 1990-01-10 1993-11-16 Rochester Medical Corporation Sustained release bactericidal cannula
AU657514B2 (en) * 1991-01-03 1995-03-16 Glaxo Canada Inc. Method for production of solid pharmaceutical preparation
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5554147A (en) * 1994-02-01 1996-09-10 Caphco, Inc. Compositions and devices for controlled release of active ingredients
JP3087105B2 (ja) * 1995-04-20 2000-09-11 敏 瀧川 シリコンオイルとポリメタアクリル酸アルキルエステルよりなる塗剤
WO1997006833A1 (en) * 1995-08-11 1997-02-27 Dendritech, Inc. Hyper comb-branched polymer conjugates
US5681289A (en) * 1995-08-14 1997-10-28 Medicinelodge Inc. Chemical dispensing system
US6110483A (en) * 1997-06-23 2000-08-29 Sts Biopolymers, Inc. Adherent, flexible hydrogel and medicated coatings

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2458710C2 (ru) * 2007-01-21 2012-08-20 Хемотек Аг Медицинский продукт для лечения обтураций просветов организма и для предупреждения угрожающих повторных обтураций
RU2484801C2 (ru) * 2007-03-07 2013-06-20 Мед-Эль Электромедицинише Герэте Гмбх Имплантируемое устройство для электростимуляции слухового нерва
RU2501572C2 (ru) * 2009-02-25 2013-12-20 Ортобонд Корп. Антиинфекционные функционализированные поверхности и способы их получения

Also Published As

Publication number Publication date
TR200402037T4 (tr) 2004-10-21
MXPA02003005A (es) 2003-08-20
CZ2002867A3 (cs) 2002-11-13
CN1376735A (zh) 2002-10-30
DK1243259T3 (da) 2004-11-01
GEP20053448B (en) 2005-02-25
ES2225670T3 (es) 2005-03-16
US20080058733A1 (en) 2008-03-06
UA72271C2 (en) 2005-02-15
CN1192057C (zh) 2005-03-09
YU18102A (sh) 2004-11-25
EP1243259B1 (de) 2004-07-28
ZA200202253B (en) 2002-10-10
ATE271857T1 (de) 2004-08-15
JP3579676B2 (ja) 2004-10-20
NO20021388D0 (no) 2002-03-20
SK3902002A3 (en) 2002-10-08
IL148704A0 (en) 2002-09-12
CA2378487A1 (en) 2002-09-22
EP1243259A1 (de) 2002-09-25
IS6272A (is) 2002-09-22
BR0200879A (pt) 2003-03-11
HRP20020241A2 (en) 2002-12-31
BG106455A (en) 2002-10-31
JP2002315823A (ja) 2002-10-29
IS2500B (is) 2009-03-15
HRP20020241B1 (en) 2005-06-30
EE200200154A (et) 2002-12-16
BG65475B1 (bg) 2008-09-30
HU0201042D0 (ru) 2002-05-29
DE10114247A1 (de) 2002-10-10
NZ517921A (en) 2003-08-29
US20020150549A1 (en) 2002-10-17
MD20020072A (en) 2002-11-30
HUP0201042A2 (hu) 2003-02-28
IL148704A (en) 2007-09-20
MD2380C2 (ru) 2004-08-31
SK286300B6 (en) 2008-07-07
PL352921A1 (en) 2002-09-23
DE50200680D1 (de) 2004-09-02
AU2755802A (en) 2002-09-26
CA2378487C (en) 2008-08-26
AU772291B2 (en) 2004-04-22
NO20021388L (no) 2002-09-23
PT1243259E (pt) 2004-11-30
SA02230034B1 (ar) 2006-12-05
MD2380B2 (en) 2004-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2229896C2 (ru) Комбинация антибиотика/антибиотиков с полимерами
CA2438346C (en) Polymer composite comprising a continuous release antibiotic
EP1100479B2 (de) Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer aktivität und verfahren zu ihrer herstellung
US20200230295A1 (en) High strength porous materials for controlled release
Zhang et al. Hydrophilic poly (ethylene glycol) coating on PDLLA/BCP bone scaffold for drug delivery and cell culture
Delaviz et al. Infection resistant biomaterials
US20190091375A1 (en) Crystallization Inhibitor Compositions for Implantable Urological Devices
EP0985413A1 (de) Medizinprodukte mit retardierter pharmakologischer Aktivität und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110322