RU2217422C2

RU2217422C2 - Гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения

Info

Publication number: RU2217422C2
Application number: RU2000129678/04A
Authority: RU
Inventors: Норберт Хефген (DE); Норберт Хефген; Уте ЭГЕРЛАНД (DE); Уте Эгерланд; Хильдегард ПОППЕ (DE); Хильдегард ПОППЕ; Дегенхард МАРКС (DE); Дегенхард Маркс; Штефан СЕЛЕНЬИ (DE); Штефан СЕЛЕНЬИ; Томас КРОНБАХ (DE); Томас КРОНБАХ; Эммануэль ПОЛИМЕРОПОУЛОС (DE); Эммануэль Полимеропоулос; Сабине ХЕЕР (DE); Сабине ХЕЕР
Original assignee: Арцнаймиттельверк Дрезден Гмбх
Priority date: 1998-04-28
Filing date: 1999-04-24
Publication date: 2003-11-27
Also published as: CN1321981C; ZA200005540B; CA2270301C; DE19818964A1; CN1699342A; CA2270301A1; HK1066804A1

Abstract

Изобретение относится к новым гидроксииндолам общей формулы 1

где R¹ - С₁-С₁₂-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С₆-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены R⁴; R⁵ - моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена; R² и R³ могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН; R⁴ означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Br, -O-C₁-С₆-алкил, -NO₂; А - или связь, или -(CHOZ)_m, -(С=0)-, причем m=0...3; Z - Н; В - углерод; D - кислород; Е - -(N-Z)-, причем Z имеет приведенное выше значение, а также их физиологические приемлемые соли и изомеры с асимметрическим углеродным атомом в виде D-форм, L-форм и D,L-смесей, а также в случае нескольких асимметрических углеродных атомов диастереомерных формы. Соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 4, что позволяет использовать их в качестве лекарственного средства. Описаны способы получения соединения. 5 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Таблицып

Claims

1. Гидроксииндолы формулы I

где R¹ означает С₁-С₁₂-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С₆-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны, в случае необходимости, могут быть моно- или полизамещены R⁴;

R⁵ означает моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена, или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена;

R², R³ могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН;

R⁴ означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Вr, -O-C₁-С₆-алкил, -NO₂;

А означает или связь, или -(CHOZ)_m, -(С=O)-, причем m=0…3;

Z означает-Н;

В означает углерод;

D означает кислород;

Е означает -(N-Z)-, причем Z имеет приведенное выше значение,

а также их физиологические приемлемые соли и изомеры с асимметрическим углеродным атомом в виде D-форм, L-форм и D,L-смесей, а также в случае нескольких асимметрических углеродных атомов диастереомерные формы.

2. Гидроксииндолы формулы I по п.1, представляющие собой:

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

Na-coль N-(3,5-диxлopпиpидин-4-ил)-2-[1-(4-фтopбeнзил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-гидроксиацетамид;

N-(пиридин-4-ил)-2-[1-(2,6-дифторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(2,6-дифторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

Na-соль N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(3-нитробензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-пропил-5-гидроксииндол-3-ил)-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-изопропил-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-циклопентилметил-5-гидроксииндол-3-ил)-2-оксоацетамид;

N-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-6-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

амид N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-гидрокси-1-(4-метоксибензил)индол-3-карбоновой кислоты.

3. N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]2-оксоацетамид и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что от соединения формулы I, где R² или R³ означают OR⁷, где R⁷ означает алкильную, ацильную группы, отщепляют группу R⁷.

5. Способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы I, где А означает С=O, переводят в соединение I, где А означает СНОН.

6. Гидроксииндолы формулы I по п.1, проявляющие торможение высвобождения ФНОα.

7. Гидроксииндолы формулы I по п.1, проявляющие торможение фосфодиэстеразы 4.

8. Гидроксииндолы формулы I по п.1 для лечения заболеваний, связанных с действием эозинофилов.

9. Гидроксииндолы формулы I по п.1 для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD).

10. Лекарственное средство, ингибирующее фосфодиэстеразу 4 на основе активнодействующего вещества и обычных добавок, отличающееся тем, что в качестве активнодействующего вещества оно содержит соединение по п.1 в эффективном количестве и обычные физиологически приемлемые носители, и/или разбавители, или вспомогательные вещества.

11. Способ получения лекарственного средства по п.10, отличающийся тем, что соединение формулы I по п.1 смешивают с подходящими фармацевтическими носителями, и/или разбавителями, или прочими вспомогательными веществами и перерабатывают в фармацевтический препарат или превращают в терапевтически приемлемую форму.