RU2214200C2

RU2214200C2 - Способ и устройство для ускоренной ортокератологии (варианты)

Info

Publication number: RU2214200C2
Application number: RU2000120376/14A
Authority: RU
Inventors: Рори Х. ОЭФИНГЕР; Дэйл П. ДЕВОРЕ
Original assignee: Иста Фармасьютикэл, Инк.
Priority date: 1998-01-28
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2003-10-20
Also published as: AU758912B2; EP1051655B1; CN1295677A; ATE305624T1; DE69927482D1; WO1999039238A1; KR20010040440A; US20010016731A1; CA2319087A1; JP2002501796A; AU2476199A; US6161544A; EP1051655A1; BR9908342A; EP1051655A4

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам и устройствам для придания роговице формы, необходимой для исправления дефектов рефракции. Способ включает этапы размягчения роговицы с помощью размягчающего агента, приложения шаблона для изменения формы роговицы до желательного кифоза и быстрой стабилизации тканей роговицы так, что роговица сохраняет свою новую конфигурацию. Химический размягчающий агент, такой как глутаровый ангидрид, наносится на роговицу для ее размягчения. К роговице прикладывают шаблон заранее заданных кривизны и конфигурации. К шаблону прикладывают давление. Шаблон удерживают на листе во время действия такого стабилизирующего агента, как источник ультрафиолетового света, расположенный над шаблоном. Ультрафиолетовый свет подают на роговицу. Стабилизирующий агент стабилизирует ткань роговицы так, что роговица сохраняет свою форму после удаления шаблона. 4 с. и 26 з.п. ф-лы, 17 ил.

Description

Существующий уровень техники и раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к ортокератологии, т.е. приданию роговице формы, необходимой для исправления дефектов рефракции, а конкретнее - к ускоренному способу изменения формы тканей роговицы, в котором роговица размягчается, формуется с помощью шаблона и после этого быстро стабилизируется так, чтобы роговица непосредственно сохраняла новую форму.

Миллионы людей во всем мире имеют дефекты рефракции глаза, заставляющие их разыскивать корректирующие очки и/или контактные линзы. Среди наиболее частых рефрактивных дефектов - миопия (неспособность видеть удаленные объекты), гиперметропия (неспособность видеть близкие объекты) и астигматизм (асимметричное искривление роговицы, при котором кривизна в различных плоскостях различна). Каждый из вышеназванных дефектов обычно исправляется посредством корректирующих очков или контактных линз. Корректирующие очки исправляют дефекты рефракции путем изменения с помощью линзы угла падения света до того, как он достигает роговицы. Контактные линзы исправляют дефекты рефракции путем замены переднего неправильного искривления роговицы искривлением, рассчитанным для поддержания эмметропии глаза. Хотя корректирующие очки и контактные линзы высокоэффективны для временного исправления этих проблем, т.е. во время ношения очков или контактных линз, физические дефекты роговицы не исправляются и, таким образом, требуют ношения очков или контактных линз в течение всей жизни. Соответственно, шел постоянный поиск эффективных способов исправления дефектов рефракции глаза путем физического изменения кифоза роговицы так, чтобы корректирующие линзы более не были нужны.

Среди множества решений проблем рефракции глаза существуют хирургические процедуры, при которых роговица видоизменяется хирургически. Несмотря на эффективность, существующие методы хирургической модификации имеют значительные факторы риска и недостатки, в том числе человеческие ошибки, инфекции, длительное время лечения и временную потерю зрения во время восстановления. Кроме того, существуют значительные психологические опасения, связанные с добровольной хирургией глаза. Шансы навсегда повредить глаз в большинстве случаев не перевешивают дискомфорт от ношения очков или контактных линз. По понятным причинам хирургическая модификация роговицы не была воспринята как чисто добровольная процедура.

Получившим признание не использующим хирургическое вмешательство методом физического изменения кифоза роговицы является лазерная фоторефракционная кератэктомия, при которой эксимерный лазер используется для выборочного снятия (абляции) наружных слоев роговицы для получения более сферической кривизны. Этот лазерный способ достиг большого успеха. Однако у этой процедуры существуют определенные недостатки, в том числе временные снижения остроты зрения во время лечения, длительное восстановление зрения, боль, стромальный туман, временная гиперметропия, ночное сияние, гало и инфекционный кератит.

Менее известный нехирургический метод - ортокератология, формирующий общую основу настоящего изобретения, включает в себя использование последовательности прогрессивных контактных линз, предназначенных для постепенного изменения формы роговицы и получения более сферического кифоза. Этот процесс обычно включает в себя пригонку от 3 до 6 пар контактных линз, и оптимальное изменение формы обычно занимает приблизительно от 3 до 6 месяцев. Теоретическим основанием ортокератологии является тот факт, что роговица очень пластична и ее форма может быть физически изменена за некоторое время. Наиболее толстый слой роговицы, известный как строма, сформирован из чередующихся чешуек тонких коллагеновых фибрилл, которые формируют пластичную матрицу ткани. Хотя коллагеновые ткани пластичны, они, к сожалению, обладают еще и памятью формы, и если удерживающие линзы для поддержания желательной формы не носятся круглосуточно, роговица быстро возвращается к исходной форме.

Дополнительные разработки в области ортокератологии дали ускоренные способы ортокератологии, в которых для размягчения роговицы используются химические, ферментные и/или другие агенты. Например, патенты США 3760807, 3776230 и 3831604, выданные на имя Neefe, в совокупности описывают использование таких химикатов, как гидрохлорид пропаракаина, гидрохлорид диклонина, хлор в растворе, подачу на роговицу тепла посредством нагретых шаблонов, подачу тепла в виде ультразвуковой энергии и использование протеолитических ферментов для размягчения роговицы с целью изменения ее формы. Кроме того, каждый из патентов США 4713446, 4851513, 4969912, 5201764 и 5492135, выданных на имя Kelman и DeVore, описывает различные химические агенты для обработки и/или размягчения как натуральных, так и искусственных коллагеновых материалов для офтальмологического использования.

Из различных данных уровня техники в данной области патенты США 5270051 и 5626865, выданные на имя Harris, представляются ближайшими известными заявителю к теме изобретения. Выданные на имя Harris патенты описывают способ ускоренного придания формы роговице путем высвобождения ферментов, таких как гиалуродиназа, в роговицу для ее временного размягчения, с последующей пригонкой роговицы с помощью жесткой контактной линзы, имеющей такую кривизну, которая исправит дефект рефракции. Затем размягченная роговица изменяет форму своей кривизны по форме кривизны контактной линзы, делая глаз эмметропным. Скорость процесса придания формы значительно увеличивается за счет использования размягчающего агента и сокращает период лечения с нескольких месяцев до нескольких дней. После придания формы в течение нескольких дней носится удерживающая контактная линза, пока фермент рассасывается из роговицы, и роговица "отвердевает", сохраняя новую эмметропную конфигурацию.

Хотя размягчение тканей роговицы ускоряет изменение формы роговицы, были достигнуты очень скромные успехи в разработке удачного способа быстрой стабилизации тканей роговицы в их новой конфигурации после изменения формы. Способы, описанные в выданных на имя Harris патентах США 5270051 и 5626865, просто позволяют размягчающему агенту распадаться со временем, после чего может быть удалена линза. Единственным аналогом, известным заявителю в контексте "активной" стабилизации роговицы, является патент США 3760807, выданный на имя Neefe, который описывает способ перорального введения витамина С в качестве средства для ускорения отвердевания роговицы после того, как было прекращено использование размягчающего роговицу агента. Однако ускорение отвердевания роговицы в этом контексте означает возможное уменьшение времени отвердевания на величину от нескольких недель до нескольких дней.

Настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованные способы ускоренной ортокератологии, направленные на быструю стабилизацию тканей роговицы в их новой конфигурации после изменения формы. Успешная разработка быстрого способа стабилизации тканей роговицы дает конечный ключевой шаг к быстрому нехирургическому лечению для альтернативного физического изменения формы роговицы. В контексте настоящего изобретения пациент может рассчитывать на разовое посещение врачебного кабинета, полностью проходя курс лечения за несколько часов, и уходить от врача с полностью измененной формой роговицы без необходимости дальнейшего использования контактных линз или очков.

В общих словах, описанный здесь усовершенствованный способ содержит трехшаговый процесс, состоящий из: 1) размягчения или "дестабилизации" роговицы с помощью химического или ферментного размягчающего агента; 2) приложения шаблона для изменения формы роговицы для получения желательного кифоза; и 3) быстрой стабилизации тканей роговицы с помощью "стабилизирующего агента", который вызывает немедленную инициацию поперечного связывания коллагеновой матрицы. Термин "стабилизирующий агент", используемый здесь, предназначен включать в себя как химические агенты, так и наружную энергию, такую как световая энергия, подаваемую на роговицу. Конкретнее, подразумеваемыми агентами для стабилизации роговицы являются химические взаимно связывающие агенты, облучение ультрафиолетом, тепловое излучение, облучение видимым светом и облучение микроволнами. Предпочтительный способ стабилизации роговицы в настоящий момент содержит экспонирование энергией УФ света в соединении с фотоактиватором или инициализатором. Изобретение дополнительно обеспечивает новое устройство для использования в описанных способах.

В предпочтительном способе кольцевое ступенчатое устройство совмещается с роговицей и прикрепляется к ней с помощью биологического клея для обеспечения доставки размягчающих агентов, шаблона и ультрафиолетового света к роговице. Ступенчатое устройство предпочтительно содержит кольцевую гибкую прокладку на нижнем ободе для предотвращения утечки химикатов, введенных в ступенчатое устройство. Химический размягчающий агент, такой как глутаровый ангидрид, вводится в ступенчатое устройство для размягчения роговицы. Известно, что глутаровый ангидрид дестабилизирует поперечные связи между коллагеновыми фибриллами и действует на ткань роговицы с достаточной степенью размягчения для придания ей формы с минимальным внешним давлением. После обработки химическим размягчителем в ступенчатое устройство вставляется специально сконструированный шаблон определенной кривизны и конфигурации. К шаблону на определенное время (1-10 минут) прикладывается легкое направленное вниз давление для изменения формы роговицы. Затем шаблон удерживается в этом положении, в то время, как источник ультрафиолетового света располагается поверх шаблона внутри ступенчатого устройства. Шаблон предпочтительно изготовляется из прозрачного и не поглощающего ультрафиолет материала, такого как чистый акрил. Ультрафиолетовый свет подается на роговицу в течение определенного времени, за которое ультрафиолетовый свет взаимно связывает коллагеновые фибриллы и стабилизирует ткань роговицы так, что роговица сразу сохраняет свою новую форму. Шаг стабилизации может также использоваться для пациентов, которые уже подверглись долгосрочной ортокератологии для устранения необходимости продолжительного ношения фиксирующего устройства для поддержания формы роговицы.

Соответственно, среди объектов настоящего изобретения фигурируют: обеспечение ускоренного способа ортокератологии, содержащего средство для быстрой стабилизации тканей роговицы после изменения формы; обеспечение такого способа, в котором роговица размягчается с помощью размягчающего агента, который дестабилизирует коллагеновые фибриллы в роговице; обеспечение такого способа, в котором размягченная роговица затем формуется шаблоном, имеющим определенную кривизну и конфигурацию; обеспечение такого способа, в котором роговица стабилизируется путем подачи ультрафиолетового света для поперечного связывания сети коллагеновых фибрилл; обеспечение устройства для реализации способа, содержащего ступенчатое устройство для ограничения участка обработки роговицы и предотвращения утечки обрабатывающих химикатов из этого ограниченного участка; и обеспечение такого ступенчатого устройства, в котором ступенчатое устройство направляет шаблон и энергию света на роговицу.

Прочие объекты, характеристики и преимущества изобретения станут очевидными в ходе их описания в сочетании с сопровождающими иллюстративными чертежами.

Описание чертежей
На чертежах иллюстрируется наилучший предполагаемый на настоящий момент режим реализации настоящего изобретения.

Фиг.1 является видом в разрезе роговицы, подвергаемой лечению в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.2 является видом в перспективе ступенчатого устройства:
Фиг. 2А является видом в разрезе ступенчатого устройства вдоль линии 2А-2А по фиг.2.

Фиг. 2В является видом в разрезе второго выполнения ступенчатого устройства, содержащего прокладку.

Фиг. 2С является видом в разрезе третьего выполнения ступенчатого устройства.

Фиг.3 является видом сбоку губкового узла.

Фиг. 4 является видом в перспективе шаблона, используемого в способе по настоящему изобретению.

Фиг.5 является видом в разрезе шаблона по линии 5-5 фиг.4.

Фиг.6 является видом в перспективе держателя шаблона для использования в способе по настоящему изобретению.

Фиг.6А является его видом в разрезе по линии 6А-6А фиг.6.

Фиг.7 является видом в перспективе держателя шаблона и рукоятки, которая может быть прикреплена к держателю шаблона.

Фиг.8А является видом в разрезе альтернативной конфигурации шаблона.

Фиг.8В является ее видом снизу, показывающим размеры различных зон периферийных кривых.

Фиг. 8С является видом снизу подобного шаблона, имеющего только одну центрально-периферийную кривую.

Фиг. 8D является видом в разрезе шаблона для лечения пациентов с гиперметропией и сложным гиперметропическим астигматизмом.

Фиг.8Е является видом в разрезе еще одной конфигурации шаблона.

Фиг. 9-14 являются видами в разрезе, показывающими различные стадии способа по настоящему изобретению.

Фиг.15 является микрофотографией разреза роговицы человека.

Фиг. 16 является увеличением микрофотографии, показывающей коллагеновые чешуйки стромы.

Фиг.17 является схематическим рисунком, показывающим разрез роговицы человека.

Описание предпочтительного выполнения
В соответствии с настоящим изобретением предлагается усовершенствованный способ ускоренной ортокератологии. Усовершенствованный способ в целом содержит три отдельных шага: (1) размягчение роговицы так, чтобы форма роговицы могла быть изменена с первой конфигурации на вторую, эмметропную, конфигурацию; (2) изменение формы роговицы путем приложения к роговице шаблона; и (3) стабилизация тканей роговицы таким образом, чтобы они сохранили свою новую конфигурацию.

По фиг.15-17 роговица 10 состоит из пяти отдельных слоев тканей, а именно эпителия, оболочки Боумена, стромы, Десцеметовой оболочки и эндотелия. На фиг. 15 и 17 видно, что самым толстым слоем роговицы 10 является строма 16. Строма состоит из чередующихся чешуек коллагеновой ткани (количеством приблизительно 200-250), плоскости которых параллельны поверхности роговицы. По фиг.16 каждая из чешуек состоит из тонких коллагеновых фибрилл и протеогликанов. Коллагеновые фибриллы чередующихся чешуек расположены под прямым углом друг к другу. Каждая чешуйка пересекает всю роговицу, имея приблизительно 2 мкм в толщину. В описываемых здесь способах в роговицу 10 по месту подаются химические агенты, которые размягчают, ослабляют или "дестабилизируют" структурные компоненты стромы. Слова "размягчать", "ослаблять" и "дестабилизировать" взаимозаменяемы в данном описании и все они предназначены обозначать изменение в тканях роговицы, результатом которого является то, что роговица 10 становится более мягкой и пластичной. Изменение формы роговицы с первой конфигурации на вторую желательную конфигурацию может осуществляться путем последовательного приложения нескольких ортопедических контактных линз, имеющих заранее заданные кривизну и конфигурации, предназначенные для постепенного формирования эмметропной роговицы.

Химические и/или ферментные размягчающие агенты Для целей настоящего изобретения для размягчения тканей роговицы может использоваться любой из множества химических и/или ферментных размягчающих агентов. Как было описано ранее в описании существующего уровня техники, патенты США 3760807, 3776230 и 3831604, выданные на имя Neefe, совместно описывают использование таких химикатов, как гидрохлорид пропаракаина, гидрохлорид диклонина, хлор в растворе и использование протеолитических ферментов для размягчения роговицы для изменения ее формы. Как также описано выше, патенты США, выданные на имя Harris, описывают использование таких ферментов, как гиалуродиназа, для размягчения тканей роговицы. Далее, каждый из патентов США 4713446, 4851513, 4969912, 5201764, 5354336 и 5492135, выданных на имя Kelman и DeVore, описывает различные химические агенты для обработки и/или размягчения как натуральных, так и искусственных коллагеновых материалов для использования в офтальмологии. Рассмотрение во всех этих патентах по отношению к химическим дестабилизирующим агентам включено сюда посредством ссылки. Несмотря на включение сюда, рассмотрения в этих патентах не ограничивают объем термина "дестабилизирующий агент", и приводимые здесь списки не являются ограничивающими.

Несмотря на множественность различных химикатов, которые могут использоваться в качестве дестабилизирующих агентов, к предпочтительным семействам дестабилизирующих агентов относятся ангидриды, кислые хлориды, сульфонилхлориды и сульфокислоты и их сочетания. Последующие списки химикатов следует рассматривать как представителей этих типов химикатов, не являющихся ограничениями.

Пригодными, но не ограничивающими примерами потенциальных ангидридов являются: дихлоруксусный ангидрид; дигликолевый ангидрид; хлордифторуксусный ангидрид; дихлоруксусный ангидрид; уксусный ангидрид; дихлормалеиновый ангидрид; малеиновый ангидрид; уксусный ангидрид; трихлоруксусный ангидрид; хлоруксусный ангидрид; уксусный ангидрид; янтарный-D4 ангидрид; хлоруксусный ангидрид; диметил пирокарбонат; (уксусный ангидрид)-D6; йодуксусный ангидрид; гексафторглутаровый ангидрид; трифторуксусный ангидрид; янтарный ангидрид; 3-хлороглутаровый ангидрид; бромомалеиновый ангидрид; янтарный ангидрид; цитраконовый ангидрид; 2,3-диметилмалеиновый ангидрид; диэтил пирокарбонат; итаконовый ангидрид; цис-1,2-циклобутандикарбоксиловый ангидрид; 3,4-пиридин-дикарбоксиловый ангидрид; глутаровый ангидрид; S-ацетилмеркаптоянтарный ангидрид; 1-циклопентен-1,2-дикарбоксиловый ангидрид; метилянтарный ангидрид; 2-(ацетилтио)янтарный ангидрид; 1,3-циклопентандикарбоксиловый ангидрид; 1,1-бис-(2-гидроксиэтил)-мочевина; 2,2-диметилянтарный ангидрид; 2,2-диметилглутаровый ангидрид; пентафторпропионовый ангидрид; 3-метилглутаровый ангидрид; 3,3-диметилглутаровый ангидрид; (s)-(-)-2-(трифторацетамидо)-янтарный ангидрид; пропионовый ангидрид; тетрабромфталевый ангидрид; цис-аконитовый ангидрид; пропионовый ангидрид; тетрахлорфталевый ангидрид; 6-хлоризатоевый ангидрид; изатоевый ангидрид; гептафтормасляный ангидрид; 5-нитроизатоевый ангидрид; экзо-3,6-эпокси,1,2,3,6-тетрагидрофталевый ангидрид; 4,5-дихлорфталевый ангидрид; 6-нитроизатоевый ангидрид; цис-1,2,3,6-тетрагидрофталевый ангидрид; 3,6-дихлорфталевый ангидрид; фталевый ангидрид; 3-циклогексен-1,2-дикарбоксиловый ангидрид; 3-хлорфталевый ангидрид; фталевый ангидрид; 3,4,5,6-тетрагидрофталевый ангидрид; 3-нитрофталевый ангидрид; 3-гидроксифталевый ангидрид; 3,6-эндоксогексагидрофталевый ангидрид; 4-нитрофталевый ангидрид; 1,2,3,4-циклобутантетракарбоксиловый ангидрид; (+)-диацетил-L-тартаровый ангидрид; 5-хлоризатоевый ангидрид; тетрагидрофуран-2,3,4,5-тетракарбоксиловый диангидрид; цис-1,2-циклогександикарбоксиловый ангидрид; изомасляный ангидрид; 3-метоксифталевый ангидрид; кротоновый ангидрид; масляный ангидрид; 2-бром-5-норборнен-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; (+/-)-транс-1,2-циклогександикарбоксиловый ангидрид; 1,4,5,6,7,7-гексахлор-5-норборнен-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; 3-амино-5-хлор-N-метилизатоевый ангидрид; метакриловый ангидрид; хлорид тримеллитового ангидрида; N-метилизатоевый ангидрид; (+/-)-изобутенилянтарный ангидрид; 1,2,4-бензолтрикарбоксиловый ангидрид; цис-5-норборнен-эндо-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; 1,2-циклогександикарбоксиловый ангидрид; 1-метил-6-нитроизатоевый ангидрид; 3,5-диацетилтетрагидропиран-2,4,6-трион; 3-этил-3-метилглутаровый ангидрид; гомофталевый ангидрид; 4-метил-1,2,3,6-тетрагидрофталевый ангидрид; масляный ангидрид; 4-метилфталевый ангидрид; 5-метил-3А, 4,7,7А-тетрагидрофалевый ангидрид; 2-фуроевый ангидрид; 3,6-диметил-4-циклогексен-1,2-дикарбоксиловый ангидрид; норборнанс-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; 2-ционацетил N-(4-фторфенил) карбамат; эндо-3,6-диметил-3,6-эндоксогексагидрофталевый ангидрид; 3,6-энкозо-3-метилгексагидрофталевый ангидрид; 2-цианацетил-N-фенилкарбамат; 2-метил-8-оксаспиро-(4.5)декан-7,9-дион; (+/-)-гексагидро-4-метилфталевый ангидрид; 3,6-диметилфталевый ангидрид; 8-метил-2-оксаспиро(4.5)декан-1,3-дион; 3,3-тетраметиленглутаровый ангидрид; бицикло(2.2.2)окта-2,5-диен-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; 3-метокси-5-метилгексагидрофталевый ангидрид; 1,2,4,5-бензолтетракарбоксиловый ди-ангидрид; эндобицикло(2.2.2)окт-5-эн-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; триметилуксусный ангидрид; 1,2,4,5-бензолтетракарбоксиловый диангидрид; метил-5-норборнен-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; валериановый ангидрид; 2-цианацетил N-(2,3-дихлорфенил)карбамат; этилендиаминтетрауксусный диангидрид; (S)-(+)-2-метилмасляный ангидрид; 2-фенилглутаровый ангидрид; 1,8-нафталевый ангидрид; изовалериановый ангидрид; 2-бензилянтарный ангидрид; 2,3-нафталевый ангидрид; ди-трет-бутил дикарбонат; 4,7-дигидро-4,7А,7В-триметил-4,7-эпокси-изобензофуран-1,3(7А, 7В)-дион; 4-меркапто-1,8-нафталевый ангидрид; ди-трет-бутил дикарбонат; 3-(трет-бутилдиметилсилиокси) глутаровый; 4-сульфо-1,8-нафталиевый ангидрид; ди-трет-бутил дикарбонат; 4-бром-1,8-нафталиевый ангидрид; 4-амино-1,8-нафталиевый ангидрид; 2-цианацетил N-(P-толил) карбамат; 4-хлор-1,8-нафталиевый ангидрид; 2-фталимидоянтарный ангидрид; 2-цианацетил N-(4-метоксифенил) карбамат; 4-нитро-1,8-нафталиевый ангидрид; 4-амино-3,6-дисульфо-1,8-нафталиевый ангидрид; 2-цианацетил N-(3-метоксифенил) карбамат; 3-нитро-1,8-нафталиевый ангидрид; бицикло(2.2.2)окт-7-ин-2,3,5,6-тетракарбоксиловый диангидрид; гексахлоргексагидро-1,4-метанонафталин-6,7-дикарбоксиловый ангидрид; дифеновый ангидрид; 2-(4-ацетоксифенил)янтарный ангидрид; N-фталоиловый-D1-глутамовый ангидрид; 4-метилфуро(3', 4', 5,6)нафто(2,3-D)(1,3)диоксол-1,3(1Н, 3Н)-дион; карбобензилокси-L-аспартовый ангидрид; карбобензилокси-L-глутамовый ангидрид; 5-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этено-нафталин-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; бицикло(4.2.2)дек-7-ин-9,10-дикарбоксиловый ангидрид; 9-изопропил-3-окаспиро(5.5)ундекан-2,4-дион; 5-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этенонафталин-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; 3-((этоксикарбонил)оксикарбонил))-2,2,5,5-тетраметил-3-пирролин-1-илокси, FR; 1,4,5,8-нафталинтетракарбоксиловый диангидрид; 5-нитро-10-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-2,3-дикарбоксиловый ангидрид; 2-(1-октенил)янтарный ангидрид; бис-2,6-дихлорбензоевый ангидрид; бензоевый ангидрид; 3-метокси-1,2,3,6-тетрагидро-5-(триметилсилиоксо)фталевый ангидрид; 4-бромбензоевый ангидрид; 4-(2-гидроксиэтилтио)-1,8-нафталиевый ангидрид; гексаноевый ангидрид; 3,5-динитробензоил N-(2-хлорфенил)карбамат; и диэтилентриаминпентауксусный диангидрид.

Пригодными, но не ограничивающими примерами потенциальных кислых хлоридов являются: пропионил хлорид; метакрилоил хлорид; акрилоил хлорид; метоксиацетил хлорид; метакрилоил хлорид; метилоксалил хлорид; гептафтормасляный хлорид; циклопропанкарбонил хлорид; 2,3 дихлорпропионил хлорид; 4,4,4-трифторкротонил хлорид; 3-бромпропионил хлорид; фумарил хлорид; ацетоксиацетил хлорид; (= /-)-2-бромпропионил хлорид; 4,4,4-трифтормасляный хлорид; этил оксалил хлорид; 2-хлорпропионил хлорид; 4-броммасляный хлорид; 3-хлорпропионил хлорид; кротонил хлорид; 4-хлормасляный хлорид; 5-(хлоркарбонил)урацил; этил малонил хлорид; 4-хлормасляный хлорид; 2-тиофенкарбонил хлорид; 3-карбометоксипропионил хлорид; масляный хлорид; 2-фуроил хлорид; 3,3-дихлоропивалоил хлорид; изомасляный хлорид; итаконил хлорид; 2,2-бис(хлорметил)-пропионил хлорид; масляный хлорид; блутарил дихлорид; 5-бромовалерил хлорид; масляный хлорид; 3,3-диметилакрилоил хлорид; 4-морфолинкарбонил хлорид; циклобутанкарбонил хлорид; 5-хлорвалерил хлорид; 5-нитро-2-фуроил хлорид; этил малонил хлорид; 3-хлоропивалоил хлорид; транс-1,2-циклобутандикарбонил дихлорид; гексаноил хлорид; валерил хлорид; адипоил хлорид; гексаноил хлорид; изовалерил хлорид; альфа, альфа-диметилянтарный хлорид; трет-бутилацетил хлорид; триметилацетил хлорид; циклопентанкарбонил хлорид; 2-этилмасляный хлорид; 3,4-дихлор-2,5-тиофендикарбонил хлорид; этилянтарный хлорид; бензоил-D5 хлорид; гидрохлорид никотиноил хлорида; 1-хлоркарбонил-1-метилэтил ацетат; пентафторбензоил хлорид; гидрохлорид изоникотиноил хлорида; метил 4-(хлороформил)бутират; пентахлорбензоил хлорид; 2-тиофенацетил хлорид; 6-бромгексаноил хлорид; 2,3,4,5-тетрафторбензоил хлорид; 2,4-дифторбензоил хлорид; 2,6-дихлорбензоил хлорид; 2,3,6-трифторбензоил хлорид; 3,4-дифторбензоил хлорид; 3,4-дихлорбензоил хлорид; 2,3,4-трифторбензоил хлорид; 3,5-дифторбензоил хлорид; 3-бромбензоил хлорид; 3,4,5-тридобензоил хлорид; 2,3-дифторбензоил хлорид; 2-бромбензоил хлорид; 2,4-дихлор-5-фторбензоил хлорид; 3,5-динитробензоил хлорид; 4-бромбензоил хлорид; 2,4,6-трихлорбензоил хлорид; 2,6-пиридиндикарбонил хлорид; 4-фторбензоил хлорид; 2,6-дифторбензоил хлорид; 2,4-дихлорбензоил хлорид; 2-фторбензоил хлорид; 2,5-дифторбензоил хлорид; 3,4-дихлорбензоил хлорид; 3-фторбензоил хлорид; 2-нитробензоил хлорид; бензоил хлорид; 4-фторбензоил-карбонил-13С хлорид; 2-хлорбензоил хлорид; (s)-(-)-(трифторацетил)пролил хлорид, 01.М раствор в дихлорметане; 3-(фторсульфонил)бензоил хлорид; 4-хлорбензоил хлорид; гидрохлорид 3-(2-фурил)аланил хлорида; 4-(фторсульфонил)бензоил хлорид; 3-хлорбензоил хлорид; диметилмалонил дихлорид; 2-йодбензоил хлорид; бензоил хлорид; 3-метиладипоил хлорид; 4-йодбензоил хлорид; бензоил хлорид; пимелоил хлорид; 4-нитробензоил хлорид; бензоил-карбонил-13С хлорид; циклогексанкарбонил хлорид; 3-нитробензоил хлорид; бензоил хлорид; 4-метил-4-нитрогексаноил хлорид; 4-цианбензоил хлорид; (+/-)-2-хлор-2-фенилацетил хлорид; гептаноил хлорид; 3-цианбензоил хлорид; 4-хлорфеноксиацетил хлорид; перфтороктаноил хлорид; терефталоил хлорид; пара-толуоил хлорид; 2,3,5,6-тетрахлортерефталоил хлорид; изофталоил дихлорид; орто-толуоил хлорид; пентафторфенилацетил хлорид; фталоил хлорид; мета-толуоил хлорид; 4-(трифторметил)бензоил хлорид; 1,4-фенилен бис(хлорформат); фенилацетил хлорид; 2-(трифторметил)бензоил хлорид; 4-(трихлорметокси)бензоил хлорид; феноксиацетил хлорид; 3-(трифторметил)бензоил хлорид; 2-(2,4,5-трихлорфенокси)ацетил хлорид; и М-анисоил хлорид.

Пригодные, но не ограничивающие примеры потенциальных сульфонилхлоридов включают в себя 4-хлорбензолсульфонил хлорид; 4-хлор-3-(хлорсульфонил)-5-нитробензойная кислота; 3-фторсульфонилбензолсульфонил хлорид; 4-хлорбензолсульфонил хлорид; 3-(фторсульфонил)бензоил хлорид; 4-фторсульфонилбензолсульфонил хлорид; 4-амино-6-хлор-1,3-бензолдисульфонил хлорид; 4-(фторсульфонил)бензоил хлорид; O-фторсульфонилбензолсульфонил хлорид; 3-амино-4-хлорбензолсульфонил; 2-хлор-5-(фторсульфонил)-бензойная кислота; пипсил хлорид; бензолсульфонил хлорид; 4-(хлорсульфонил)-фенил изоцианат; 4-нитробензолсульфонил хлорид; бензолсульфонил хлорид; 3,5-динитро-Р-толуенсульфонил хлорид; 3-нитробензолсульфонил хлорид; 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфонил хлорид; 4-(хлорсульфонил)бензойная кислота; 2-нитробензолсульфонил хлорид; 2-нитро-4-(трифторметил)бензолсульфонил хлорид; 3-(хлорсульфонил)-бензойная кислота; метил 2-(хлорсульфонил)бензоат; 8-хинолинсульфонат хлорид; альфа-толуенсульфонил хлорид; 3-(хлорсульфонил)-Р-анизовая кислота; 4-(2,2-дихлорциклопропил)-бензолсульфонил хлорид; Р-толуенсульфонил хлорид; N-ацетилсульфанилил хлорид; 2,4-мезитилендисульфонил хлорид; O-толуенсульфонил хлорид; 2,5-диметокси-4-нитробензолсульфонил хлорид; 2-мезитиленсульфонил хлорид; Р-толуенсульфонил хлорид; 4-диметиламино-3-нитробензолсульфонил хлорид; 6-диазо-5,6-дигидро-5-оксо-1-нафталинсульфонил хлорид; 4-метоксибензолсульфонил хлорид; 2,5-диметилбензолсульфонил хлорид; 2,6-нафталиндисульфонил хлорид; 3,5-дикарбоксибензолсульфонил хлорид; 2,5-диметоксибензолсульфонил хлорид; 2-нафталинсульфонил хлорид; бета-стиренсульфонил хлорид; 5-метилсульфонил-орто-толуенсульфонил хлорид; 1-нафталинсульфонил хлорид; 2,8-дибензофурандисульфонил хлорид; 4-(диметиламино)азобензол-4-сульфонил хлорид; 4-трет-бутилбензолсульфонил хлорид; 4-(4-хлор-5,7-дибром-2-хинолил)-бензолсульфонил фторид; 4-фтор-бутилбензолсульфонил хлорид; 4,4'-бифенилдисульфонил хлорид; 4-(4-хлор-6-нитро-2-хинолил)-бензолсульфонил фторид; (+)-10-камфосульфонил хлорид; 4,4'-оксибис(бензолсульфонил хлорид); 4-хлор-6-фтор-сульфонил-2-(4-нитрофенил)хинолин; (-)-10-камфорсульфонил хлорид; 4-(фенилазо)бензолсульфонил хлорид; 4-хлор-2-фенилхинолин-4',6-дисульфонил фторид; (+/-)-10-камфорсульфонил хлорид; дансил хлорид; 4-хлор-2-фенил-6-хинолинсульфонил фторид; 1-хлор-4-фторсульфонил-2-нафтоил хлорид; 4,4'-метиленбис(бензолсульфонил хлорид); 2,4,6-триизопропилбензолсульфонил хлорид; пентаметилбензолсульфонил хлорид; 2-(хлорсульфонил)антрахинон; 4-хлор-2-М-толил)-6-хинолинульфонил фторид; 4-хлор-6-фторсульфонил-2-(4-этокси-3-метоксифенил)хинолин; 5-(хлорсульфонил)-2-(гексадециклокси)бензойная кислота; 4-хлор-2-({ -толил)-6-хинолинсульфонил фторид; 5,7,7-триметил-2-(1,3,3-триметилбутил)-1-октанссульфонил хлорид; 3-хлорсульфонил-4-гексадециклоксибензойная кислота; 5-бензоилокси-1-(3-хлорсульфонилфенил)-3-метилпиразол; 4-хлоp-2(4-(N, N-диэтиламиносульфонил)-фенил)-6-хинолинсульфонил фторид; 5-(хлорсульфонил)-2-(гексадециклсульфонил)бензойная кислота; 1-гексадекансульфонил хлорид; 2-(4-бензилоксифенил)-4-хлор-6-хинолин-сульфонил фторид; метил 3-хлорсульфонил-4-(гексадецилокси)бензоат; 3-(4-хлорфенилкарбамоил)-4-гидрокси-1-нафталинсульфонил фторид; 4-(гексадецилокси)бензолсульфонил хлорид; 3-нитро-4-(октадециламино)бензолсульфонил хлорид; метил 4-(4-хлор-6-фторсульфонил-2-хинолил)бензоат; 4-(2,5-дихлорфенилазо)-4-фторсульфонил-1-гидрокси-2-нафтанилид; 4-(4-хлор-5,7-диметил-2-хинолил)бензолсульфонил фторид; 5-фторсульфонил-2-(гексадецилокси)бензоил хлорид; этил 4-хлор-2-(4-фторсульфонилфенил)-6-хинолинкарбоксилат; 5-хлорсульфонил-2-(гексадецилсульфонил)бензоил хлорид; оксалил хлорид; ацетил-2-13С хлорид; хлоркарбонилсульфонил хлорид; трихлорацетил хлорид; ацетил-1-13С хлорид; метансульфонил хлорид; дихлорацетил хлорид; ацетил-13С2 хлорид; ацетил-D3 хлорид; бромацетил хлорид; ацетил хлорид; трифторацетил хлорид; хлорацетил хлорид; трихлоракрилоил хлорид; оксалил хлорид; хлорсульфонилацетил хлорид; пентахлорпропионил хлорид; оксалил хлорид; ацетил хлорид; малонил дихлорид; оксалил хлорид; ацетил хлорид; и 2,3-дибромпропионил хлорид.

Пригодными, но не ограничивающими примерами потенциальных сульфокислот являются 4,6-диамино-2-метилтиопиримидин-5-сульфокислота; 4-пиридилгидроксиметансульфокислота; сульфоуксусная кислота, пиридиновый комплекс; 3,3-оксэтанбис(метансульфокислоты) динатриевая соль; 2,5-диметил-3-тиофенсульфокислоты натриевая соль; 2-пиримидинсульфокислота, натриевая соль; трифлат 1-фторпиридина; мес моногидрат; 2-тиофенсульфокислота, натриевая соль; 3-сульфоизоникотиновая кислота, бариевая соль; 3-сульфобензойная кислота; (+/-)-1-гидрокси-2,5-диоксо-3-пирролидин-сульфокислота, мононатриевая соль; (1-метилпиридин 3-сульфонат); 6-ацетамидо-3-пиридинсульфокислота; 5-формил-2-фурансульфокислота; 5-метил-3-пиридинсульфокислота; 4-пиридинэтансульфокислота; 3-пиридинсульфокислота; 2-пиридилгидроксиметансульфокислота; 2-пиридинэтансульфокислота; 3-пиридинсульфокислота, натриевая соль; 3-пиридилгидроксиметансульфокислота; изоникотиновой кислоты 2-(сульфометил)-гидразид, гидрат кальциевой соли; hepes; 1-(2,5-дихлор-4-сульфофенил)-5-пиразолон-3-карбоксиловая кислота; mops (4-морфолинпропансульфокислота); hepes, натриевая соль; 5-оксо-1-(4-сульфофенил)-2-пиразолин-3-карбоксиловая кислота; mops, моногидрат натриевой соли, (4-морфолинпропансульфокислота); pipes (1,4-пиперазинбис-(этансульфокислота)); 5-оксо-1-(4-сульфофенил)-2-пиразолин-3-карбоксиловая кислота, свинцовая соль; mopso, (бета-гирокси-4-морфолин-пропансульфокислота); pipes, моногидрат динатриевой соли; 4-хлор-3-(3-метил-5-оксо-2-пиразолин-1-ил)-бензолсульфокислота; 3-сульфонат 1-аллилпиридина; N(4-амино-S-триазин-2-ил)-сульфаниловая кислота; 4-(3-метил-5-оксо-2-пиразолин-1-ил)-бензолсульфокислота; гидроксид 1-(3-сульфопропил)пиридина; этил 2-сульфобензоат, натриевая соль; 3-(5-имино-3-метил-2-пиразолин-1-ил)бензолсульфокислота; 2-пиридинальдоксим метил метансульфонат; гидроксид 2-метил-1-(3-сульфопропил)пиридина, внутренняя соль; 3-нитробензолсульфонат пиридина; 1-пиперединпропансульфокислота; epps (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин-пропансульфокислота); 3'-сульфонат 2-этил-5-фенилизоксазола; 1-этил-2-метил-3-(3-сульфопропил)-бензимидазол; кислый оранжевый 74; моногидрат 2-этил-5-фенилизоксазола 4'-сульфоната; 4-(5-гидрокси-1-фенил-1,2,3-тризол-4-илозо)-бензолсульфокислота, натриевая соль; тартразин; Р-толуенсульфонат пиридина; Р-толуенсульфонат 1,4-диметилпиридина; кислый желтый 34; метансульфо(4-аминофенил-сульфопропилтиодиазол-2-ин-5-или-дин)гидразид; 4-гидрокси-2-фенил-6-хинолинсульфокислота; mordant красный 19; 4,5-дигидрокси-3-(2-тиазолилазо)-2,7-нафталиндисульфокислота, натриевая соль; пара-толуенсульфат 3-метоксикарбонил-1-метилпиридина; 1-фенил-3-(3-сульфобензамидо)-2-пиразолин-5-он, бариевая соль; N-(4-хлорбензилиденамино)-сульфаниловая кислота, пиридиновая соль; 3-(2-пиридил)-5,6-бис(5-сульфо-2-фурил)-1,2,4-триазин соль Dina/3H20; флавазин L; Р- толуенсульфонат 2-фтор-1-метилпиридина; кислый красный 183; 5-тридецил-1,2-оксатиолан-2,2-диоксид; N-антипиринил-N-метиламинометансульфокислота, моногидрат натриевой соли; кислый желтый 17; 4-((4-хлорбензилиден)-3-метил-1-(4-сульфофенил)-2-пиразолин-5-он; Reatcie синий 4; Cibacron бриллиантовый желтый 3GP; 2-(3-сульфобензоил) пиридин 2-пиридил-гидразон дигидрат; кислый желтый 40; 2-5,6-бикс-4-сульфофенил-1,2,4-триазин-3-ил-4-сульфофенил пиpидин/3NA/Ind. Grad.; 4(1-бензил-5-оксо-2-пиразолин-3-илкарбомоил)бензолсульфокислота, бариевая соль; (бис)(цианоэтил)аминобензилиден)-оксо-сульфофенил-пиразолин-карбоксиловая кислота, NA; ди-Р-толуенсульфонат 1,1'-этилендипиридина; метансульфонат 2,6-диамино-3-(4-(2-диэтиламиноэтокси)-фенилазо)пиридина; кислый желтый 76; мероцианин 540; Palatine быстрый желтый Bln; кислый желтый 25; 1-гексадекансульфо(фтор-фенил)(сульфопропил)тиадиазол-2-илиден)гидразид; 3-(2-пиридил)-5,6-дифенил-1,2,4-триазин-Р, Р'-дисульфокислота, 1-NA XH20; 2-гексадецилтио-5-сульфобензойная кислота, пиридиновая соль; реакционный синий 2; 5-фенил-3-(4-фенил-2-пиридил)-1,2,4-триазин-Р, Р'-дисульфокислота, 2NA соль; транс-4-(4-дибутиламино)стирил)-1-(3-сульфопропил)пир Oh/внутренняя соль Н20; Р-толуенсульфонат 1-октадецилпиридина; кислый желтый 29; 4-(5-оксо-3-пентадецил-2-пиразолин-1-ил)бензолсульфокислота, натриевая соль; прямой оранжевый 31; Sephadex-Sp-C-50, ионообменная смола; 4-(4-(2-гексадецилоксифенил)-5-оксо-2-пиразолин-1-ил)бензолсульфокислый натрий; кислый желтый 42; карбокси-гексадецилоксибензолсульфо метил-сульфофенил-тиадиазолинилиденгидраз; 2,4-бис(5,6(4-сульфофенил)-1,2,4-триазин-3-ил)пиридин 4NA соль Н20; кислый оранжевый 63; реакционный синий 15; Sephadex-Sp-C-25, ионообменная смола; 8-хинолинсульфокислота; 8-этокси-5-хинолинсульфокислота, гидрат натриевой соли; 2-меркаптобензотиазол-5-сульфокислота, натриевая соль; моногидрат 8-гидроксихинолин-5-сульфокислоты; 8-этокси-5-хинолинсульфокислота; бензотиазол-2,5-дисульфокислота; N-(метилсульфонилокси)-фталамид; 6-метокси-3-(3-сульфопропил)-3Н-бензотиазолин-2-он гидразон; 2-бензофурансульфокислота; 1,3-диоксо-2-изоиндоленэтансульфокислота, калиевая соль; 4-сульфо-1,8-нафталиевый ангидрид, калиевая соль, Tech.; 2-метилтио-5-бензотиазолсульфокислота; индол-3-ацетальдегид натриевое бисульфитное добавочное соединение; 8-бром-2-дибензофурансульфокислота, натриевая соль; 2-метилтиобензимидазолсульфокислота; метил сульфат 3-метил-2-метилтио-6-нитро-5-сульфобензотиазола; 8-(хлорртуть)-2-дибензофурансульфокислота, натриевая соль; 2-(3-метил-2-бензотиазолиниден)-1-гидразинсульфокислота; 8-сульфо-2,4-хинолиндикарбоксиловая кислота; 8-нитро-2-дибензофурансульфокислота; 8-гидрокси-7-йод-5-хинолинсульфокислота; 6-норхармансульфокислота; 4-амино-3,б-дисульфо-1,8-нафталиевого ангидрида дикалиевая соль; харман-N-сульфокислота; индигокармин, сертифицированный; 4-дибензофурансульфокислота, моногидрат натриевой соли; 4-(2-бензимидазолил)-бензолсульфокислота; индиготрисульфонат калия; 2-дибензофурансульфокислота; Lucifer желтый СН, дикалиевая соль; индиготетрасульфонат калия; 2-дибензофурансульфокислота, натриевая соль; Lucifer желтый СН; 7-анилин-1-нафтол-3-сульфокислота; 2,8-дибензофурандисульфокислота, динатриевая соль; хармин-N-сульфокислота, натриевая соль; пара-толуенсульфонат 2,3-диметил-6-нитробензотиазола; 4,6-дибензофурандисульфокислота; гидроксид 3-(3-сульфооксипропил)-2,5,6-триметилбензотиазола, внутренняя соль; Р-толуенсульфонат 3-метил-2-(метилтио) бензотиазола; 2,8-дибензофурандисульфокислота, динатриевая соль; гидроксид 1-этил-2-метил-3-(3-сульфооксипропил)-бензимидазола, внутренняя соль; (1-метил-2-фенил-6-сульфо-4(1Н)-хинолиден)гидразид метансульфокислоты; 2-сульфотиантрен-5,5,10,10-тетраоксид, натриевая соль; 4-(4-хинолилазо)бензолсульфокислота; и 2-(метилтио)бензотиазол этил Р-толуенсульфонат. Все вышеперечисленные химикаты выпускаются фирмой Aldrich Chemical Company (Милуоки, Висконсин).

Вероятно, что из всего вышеперечисленного, предпочтительные процессы будут использовать для размягчения роговицы простой ангидрид, т.е. глутаровый ангидрид, янтарный ангидрид или малеиновый ангидрид, поскольку каждый из этих ангидридов гидролизуется в практически безвредные соединения.

Устройство для нанесения химических агентов на роговицу
Поскольку желательно ограничить химическое воздействие только тканями 10 роговицы глаза, для ограничения распространения жидких обрабатывающих растворов, которые будут целенаправлено наноситься на роговицу, было разработано ступенчатое устройство, в целом обозначаемое ссылочной позицией 12. По фиг. 2А и фиг.2B ступенчатое устройство 12 имеет предпочтительно цилиндрическую форму с верхним и нижним концами 14, 16 соответственно, и предпочтительно производится из пластика путем литьевого формования. Однако ступенчатое устройство 12 может также выполняться из металла или стекловолокна, либо из любого другого пригодного материала. Ступенчатое устройство 12 предпочтительно имеет от 1,5 до 2,0 дюймов в высоту между верхним и нижним концами 14, 16, а его внешний диаметр у нижнего конца 16 находится в пределах 10-15 мм.

Как отметят специалисты, внешний диаметр нижнего конца в целом соответствует диаметру наружной лимбической зоны 17 роговицы 10, на которой размещается при использовании ступенчатое устройство 12. При этом оно размещается таким образом, чтобы ступенчатое устройство окружало обрабатываемую область роговицы. Боковая стенка 18 ступенчатого устройства 12 предпочтительно имеет толщину 0,5-2,0 мм. Идея заключается в том, что ступенчатое устройство располагается прямо на лимбической зоне для предотвращения утечки лекарственных растворов за пределы обрабатываемой поверхности роговицы 10 (см. фиг.9). Ступенчатое устройство 12 дополнительно содержит кольцевую эластомерную прокладку 20 (фиг. 2B), которая располагается вокруг нижнего конца 16 ступенчатого устройства 12. Эта эластомерная прокладка 20 может быть выполнена из различных непористых эластомерных материалов, таких как синтетические и натуральные резины, непористые пены, губка с закрытыми ячейками и т.д. Обращенная вниз часть 22 прокладки 20 при размещении состыкуется с поверхностью лимбической зоны 17 роговицы 10, формируя кольцевое уплотнение с поверхностью роговицы 10. Предполагается, что нижние края 24 нижнего конца 16 ступенчатого устройства 12 могут быть слегка наклонены вовнутрь для лучшего совпадения с изогнутой поверхностью роговицы 10. Подобным же образом, обращенные вниз поверхности 22 прокладки 20 могут быть также наклонены внутрь для обеспечения лучшего совпадения с поверхностью роговицы.

Ступенчатое устройство будет использоваться для подачи лекарства к роговице 10, а также для направления и размещения шаблонов в ходе изменения формы. Все лекарства или растворы, используемые в способах, подаются внутрь ступенчатого устройства 12 после его размещения на роговице 10, при котором соединение прокладки 20 с поверхностью роговицы предотвращает утечку раствора из внутренней части устройства 12. Для жесткого закрепления ступенчатого устройства 12 на роговице 10, а также для предотвращения его вращения на обращенной вниз части 22 прокладки 20 может использоваться биологический герметик или клей (не показан) для приклеивания прокладки 20 к лимбической зоне 17 роговицы 10. В этом контексте приемлем любой известный в настоящее время биологический герметик или клей. Когда ступенчатое устройство 12 установлено на месте, прокладка 20 образует уплотнение и предотвращает утечку растворов, подаваемых в центр ступенчатого устройства. Таким образом, растворы и лекарства подаются только на центральную часть роговицы 10, форму которой следует изменить.

Хотя предпочтительное выполнение ступенчатого устройства 12 цилиндрическое, предполагается также, что альтернативное ступенчатое устройство 12А может иметь больший диаметр у верхнего конца 14, где внешний диаметр находится в пределах 15-35 мм (см. фиг.2C).

Также предполагается, что ступенчатое устройство 12 содержит внешние метки 26 (фиг. 2), которые позволяют правильно совместить угловое положение ступенчатого устройства 12 по отношению к глазу, а также правильное угловое положение шаблона в ступенчатом устройстве для коррекции астигматических дефектов.

Удаление растворов из ступенчатого устройства
Поскольку ступенчатое устройство 12 будет эффективно удерживать внутри себя все лекарственные растворы, необходимо будет выборочно удалять растворы в ходе процедуры. Например, будет необходимо промывать роговицу 10 различными буферными растворами и наносить другие лекарственные растворы в другие моменты в ходе процедуры. С этой целью заявители разработали простое губковое абсорбирующее устройство (фиг.3), в целом обозначаемое ссылочной позицией 28, содержащее плоский диск 30, имеющий рукояточную часть 32, выходящую наружу от его верхней части. Диск 30 имеет наружный диаметр, позволяющий вставлять диск 32 внутрь ступенчатого устройства 12. Абсорбирующий губчатый материал 34 приклеен к нижней части диска 30 так, чтобы губчатый материал 34 соприкасался с поверхностью роговицы 10 для впитывания любого раствора внутри ступенчатого устройства 12 (см. также фиг.12).

Изменение формы
После того как роговица 10 обработана химическим размягчающим агентом, в ступенчатое устройство вставляется шаблон, в целом обозначаемый ссылочной позицией 36, определенной кривизны и конфигурации (см. фиг.4-5 и 11-12). По фиг.4-5 шаблон 36 имеет предпочтительно цилиндрическую форму с шаблонной поверхностью, в целом обозначаемой ссылочной позицией 38, которая будет контактировать с передней поверхностью роговицы 10, и далее имеет противоположную тыльную поверхность 40. Шаблон 36 может быть выполнен из любого из множества материалов, в том числе металла, стекла, пластика, кварца или эпоксидных материалов. С учетом предпочтительных материалов для изготовления, и как будет описано ниже в Примере 1, настоящий предпочтительный способ для стабилизации роговицы 10 после изменения ее формы выполняется посредством облучения УФ светом. Таким образом предпочтительно, чтобы шаблон 36 выполнялся из пропускающего ультрафиолет пластика, такого как полиметил метакрилат. Этот пластик может сначала формоваться в виде шаблона, а затем поверхность 38 шаблона вырезается до определенной формы на токарном станке.

Поверхности 38 шаблона придается определенная геометрическая конфигурация, которая, будучи приложенной к поверхности роговицы 10, должна изменить форму роговицы до эмметропной конфигурации. Специфика геометрической кривизны различных частей поверхности 38 шаблона будут обсуждены ниже. Поверхность 38 шаблона может формироваться любым из множества известных способов изготовления оптических линз, таких как вырезание на токарном станке, отливка или фрезерование, в зависимости от материала, из которого изготовлен шаблон 36.

Тыльная поверхность 49 шаблона 36 предпочтительно снабжается ключом 42 так, чтобы шаблон 36 мог быть правильно ориентирован на поверхности роговицы 10 вращением. Вращение шаблона 36 может выполняться держателем, обозначаемым в целом ссылочной позицией 44, с комплементарным фиксатором 46 на своем конце (фиг.6 и 6А). Конкретнее, держатель 44 имеет полую цилиндрическую часть 48 корпуса, которая должна вставляться в ступенчатое устройство для соединения с расположенным там шаблоном 36. Фиксатор 46 расположен на дистальном конце части корпуса. На проксимальном конце части 48 корпуса находится головка 50 увеличенного диаметра, имеющая рифленую наружную поверхность 52, которая может легко захватываться и вращаться хирургом. Головка также является полой, обеспечивая сквозное отверстие в держателе 44. На фиг.7 держатель 44 показан вместе с концом светового стержня 54, который будет использоваться для подачи света сквозь шаблон 36. Один конец световода 54 снабжен частью 56 уменьшенного диаметра, которая входит в открытый конец головки 50 держателя 44. Световод 54 удерживается в соединении с держателем 44 посредством установочного винта 58, который проходит через головку 50 и входит в часть 56 уменьшенного диаметра световода 54.

После того, как шаблон 36 сориентирован в ступенчатом устройстве 12, к шаблону 36 прилагается направленное вниз давление в течение определенного времени (1-10 минут) для изменения формы размягченной роговицы 10. Предпочтительно давление подается путем нажатия вниз на держатель 44, соединенный с шаблоном 36 (см. фиг.12).

Конфигурации шаблона
Для лечения различных рефракционных дефектов глаза могут использоваться различные типы конфигураций шаблона. Ниже заявители обсуждают различные конфигурации шаблона, которые могут быть использованы в данном процессе.

А. Остаточный астигматизм (внутренний астигматизм)
Внутренний астигматизм является астигматизмом в оптической системе глаз, отличающийся от измеренного на поверхности роговицы. Пациент с внутренним астигматизмом потребует применения шаблона с тороидальной центральной кривой. Когда наблюдаемый рефракционный астигматизм равен роговичному астигматизму на заданном меридиане, внутренний астигматизм равен нулю. Это говорит о том, что общий астигматизм глаза зависит от тороидальности роговицы. Сферизация роговицы с помощью шаблона по настоящему изобретению приведет к нулевому рефракционному астигматизму.

Если рефракционный астигматизм отличается по величине, но имеет то же направление, что и тороидальность роговицы, разница представляет собой внутренний астигматизм. Существует два случая. При одном роговичный астигматизм больше рефракционного астигматизма, когда надо использовать двухторовый шаблон, более крутая кривизна которого совмещается с более крутым роговичным меридианом. Конечным оптическим результатом была бы эмметропия с тороидальной роговицей (ось роговичного астигматизма до и после процедуры одинакова). Другим случаем является роговичный астигматизм меньшей величины, чем рефракционный астигматизм по тому же меридиану. Шаблон для исправления этого случая будет иметь двухторовую центральную кривую. Ось шаблонной коррекции астигматизма 90 градусов от оси рефракционного астигматизма. Шаблон будет иметь тороидальную преломляющую способность, равную разности преломляющих способностей рефракционного и роговичного астигматизма. Конечным оптическим результатом будет эмметропный глаз с тороидальной роговицей.

Пример А
- роговичный K's 44/46 при 90 (s диоптрий роговичного астигматизма)
- наблюдаемая рефракция -300= -100•180 (1 диоптрия рефракционного астигматизма)
- тороидальность шаблона -100•180
Пример Б
- роговичный K's 44/45 при 90 (1 диоптрия астигматизма)
- наблюдаемая рефракция -300=-200•180 (2 диоптрии астигматизма)
- тороидальность шаблона -100•90
Фундаментальной для специалистов является зрительная оптика. Определяемый формулами результирующий внутренний астигматизм будет исправлен с помощью двухторового шаблона, имеющего ось коррекции миопии с осью остаточного миопического астигматизма.

Когда ось роговичного астигматизма и ось наблюдаемой рефракции не проходят вдоль одного и того же меридиана, ось и преломляющая способность нового двухторового шаблона могут определяться путем применения известных из уровня техники формул зрительной оптики.

Сферический шаблон по величине наблюдаемой рефракции является более плоским, чем роговичный астигматический меридиан. Шаблону следует иметь преломляющую способность, равную преломляющей способности плоского роговичного астигматического меридиана с преломляющей способностью вдоль этого меридиана. Этот способ работает только тогда, когда нет остаточного астигматизма.

Если остаточный астигматизм существует, используется двухторовый шаблон, имеющий ось минусового цилиндра на одной оси с осью остаточного астигматизма. Разность в преломляющей способности между двухторовыми кривыми равна величине остаточного астигматизма. Сферический компонент шаблона определяется ранее описанным способом.

Б. Сферические кривые основания для конструкции шаблона
Сферический шаблон является более плоским, чем плоский роговичный астигматический меридиан, на величину наблюдаемой рефракции вдоль этого плоского меридиана. Базовая кривая шаблона должна иметь преломляющую способность, равную преломляющей способности плоского роговичного астигматического меридиана минус преломляющая способность вдоль этого меридиана. Этот способ работает только тогда, когда нет остаточного астигматизма.

(1) Простая миопия
а) наблюдаемая рефракция -300 sph,
б) преломляющая способность роговицы 44 sph,
в) 44-3=41 диоптрия = преломляющая способность базовой кривой шаблона.

(2) Простой астигматизм
а) pl=-100•180,
б) 43/44 при преломляющей способности роговицы 90,
в) 44 (преломляющая способность плоской роговицы) - плоскость (0) = 44 диоптрии = преломляющая способность основания шаблона. Шаблон совмещается с плоским роговичным меридианом.

(3) Сложный миопический астигматизм
а) -200 =-100•10,
б) 43/44 при преломляющей способности роговицы 90,
в) 44-43=1 диоптрия = преломляющая способность базовой кривой шаблона.

В. Конфигурация базовой кривой шаблона для гиперметропии, сложного гиперметропического астигматизма и пресбиопии рассчитывается с помощью тех же формул.

Базовая кривая шаблона является более крутой, чем плоский роговичный меридиан, на величину наблюдаемой рефракции вдоль этого плоского роговичного меридиана. Базовая кривая может быть сферической или асферической либо двухторовой, а диаметр оптической зоны будет варьироваться в зависимости от величины требуемой коррекции преломляющей способности. Среднепериферийная кривая будет более плоской, предпочтительно асферической, но может быть сферической, и в целом будет более плоской и широкой с увеличением отношения центральной преломляющей способности к преломляющей способности роговицы. Это говорит о том, что чем больше гиперметропическая коррекция рефракции, тем более крутой является центральная базовая кривая, и тем более плоской становится среднепериферийная кривая.

Концепция шаблона (для всех рефракционных дефектов) заключается в изменении конфигурации заданного количества квадратных мм площади поверхности роговицы путем уплощения оптической зоны (при миопиях) и смещением ткани в стороны в карман рельефной зоны без изменения общей площади поверхности роговицы.

Общей конфигурацией является гладкая сферическая оптическая зона (в случае, если для остаточного астигматизма не требуется двухторовая кривая) с рельефной зоной, которая постепенно уплощается до естественной кривизны периферии роговицы.

Размеры шаблона
На фиг.5 и фиг.8С показана конфигурация 36 шаблона общего типа, который будет использоваться в процессах по настоящему изобретению. Шаблон 36, в частности, пригоден для лечения миопической роговицы, когда объектом является уплощение центральной части роговицы 10. С учетом этого поверхность 38 шаблона содержит центральную искривленную зону 60, одну среднепериферийную (рельефную) кривую 62 и большую базовую кривую 64. Ширина центральной кривой 60 составляет приблизительно 4 мм, а ширина среднепериферийной (рельефной) кривой 62 - от 1 до 1,5 мм, сферически или асферически. Конфигурация базовой кривой в целом обсуждалась выше. Среднепериферийная кривая 62 на 2-15 диоптрий круче, чем центральная базовая кривая 60 для миопических коррекций. Чем больше отношение базовая кривая/k (чем больше миопия), тем более крутой и широкой является среднепериферийная (рельефная) кривая 62. То же справедливо при гиперметропии, где чем больше отношение базовая кривая/k, тем более плоской и широкой является среднепериферийная кривая 62. Среднепериферийная кривая 62 в гиперметропических шаблонах на 2-15 диоптрий более плоская, чем центральная базовая кривая 60.

Тип и величина роговичного астигматизма будут влиять на ширину и кривизну среднепериферийной (рельефной) кривой 62 в этой и, вероятно, во всех конструкциях шаблона. Большие величины сложного гиперметропического астигматизма (СГА) потребуют более плоских и широких среднепериферийных кривых, а большие величины СМА потребуют более крутых и более широких рельефных среднепериферийных кривых. Малые степени общего роговичного астигматизма и малые сферические эмметропии потребуют меньшей разницы кривизны между центральной базовой кривой и среднепериферийной рельефной кривой. Асферические среднепериферийные кривые будут оптимальными для использования при астигматических роговицах с конструкциями шаблона с обратной геометрией. Если в шаблоне используется наружная периферийная кривая, она должна иметь ширину приблизительно 0,25-2,0 мм. Кривизна периферийной кривой приблизительно совпадает с кривизной роговицы.

На фиг.8А и фиг.8B показан шаблон 36А, включающий в себя несколько среднепериферийных кривых. Ширина центральной кривой 66 находится в пределах приблизительно 4-9 мм. Конфигурация центральной кривизны основания в целом обсуждалась выше. Первая среднепериферийная рельефная кривая 68 (самая близкая к центру кривая) имеет диаметр от 0,3 мм до 4,0 мм. Эта кривая на 3-9 диоптрий круче, чем центральная оптическая зона 66. Вторая среднепериферийная рельефная кривая 70 имеет ширину 0,3-1,5 мм и является более плоской, чем первая рельефная кривая 68. Если используется наружная периферийная кривая 72, она должна иметь ширину приблизительно от 0,25 мм до 1,0 мм. Эта периферийная кривая 72 ближе к совмещению с роговицей, чем первая среднепериферийная рельефная кривая. Функция периферийной кривой 72 состоит в блокировании структурного вытекания роговицы за пределы периферии шаблона 36А.

На фиг.8D проиллюстрирован шаблон 36Б для использования при лечении гиперметропического и сложного гиперметропического астигматизма. Шаблон 36Б сначала делится на две зоны, центральную оптическую зону 74 и среднепериферийную зону, в целом обозначаемую ссылочной позицией 76. Среднепериферийная зона делится на три участка разной кривизны, а именно переходную зону 78, апекс 80 среднепериферийной кривизны 76 и часть 82 наружной кривой. В целом, центральная оптическая зона 74 круче, чем кривизна роговицы (сферическая, асферическая или двухторовая). Переходная зона 78 является более плоской, чем оптическая зона 74, но не такой плоской, как зона 80 апекса. Апекс 80 среднепериферийной кривизны 76 давит на поверхность роговицы и может перемещаться от центра или к центру зоны 76 кривизны. Наружная кривая 82 круче, чем кривая 80 апексного участка и более совмещается с поверхностью роговицы 10.

На фиг.8E проиллюстрирована еще одна конфигурация 36В шаблона для использования при лечении миопии или смешанного миопического астигматизма. Поверхность 38 шаблона снабжена центральной оптической искривленной зоной 84, а среднепериферийная рельефная зона в целом обозначена ссылочной позицией 86. Центральная оптическая искривленная зона 84 может быть сферической, асферической или двухторовой, и имеет диаметр приблизительно 6,0-10 мм, при оптимальном диаметре 7 мм. Рельефная зона 86 предпочтительно делится на три участка, а именно на внутреннюю часть 88, апексную часть 90 и наружную периферийную часть 92. Среднепериферийная рельефная зона 86 является вогнутой поверхностью приблизительно 1,5-3,0 мм шириной с переменным расположением апекса на кривой 86. Внутренняя часть 88 среднепериферийной рельефной кривой 86 предпочтительно является более плоской, чем оптическая зона 84 (сферическая или асферическая). Апексная часть 90 рельефной кривой 86 имеет ширину приблизительно 0,3-0,4 мм, а ее апекс может быть сдвинут к центру или от центра рельефной кривой 86. Наружная периферийная часть 92 рельефной кривой 86 имеет ширину приблизительно 0,25-1,5 мм и может быть круче, чем оптическая зона 84, и также круче, чем кривизна роговицы под шаблоном 36 в этом месте. Радиус кривизны каждой из частей среднепериферийной рельефной зоны 86 отклонен от линии взгляда. Предпочтительное выполнение шаблона 36В не будет иметь наружной периферийной искривленной зоны 92.

Вся вышеописанная информация о шаблоне является общей информацией, известной из уровня техники пригонки ортокератологических контактных линз. Эта информация была дана в качестве объяснения различных шаблонов, используемых в ходе описываемых процессов, и не направлена на ограничение объема изобретения каким-либо конкретным типом или конструкцией структуры шаблона, поскольку множество различных конструкций шаблона будут давать одинаковый эффект придания тканям роговицы формы кривизны шаблона для изменения рефракционной оптической силы глаза.

Стабилизация роговицы после изменения формы
Последним и самым ключевым шагом процесса является стабилизация тканей роговицы после изменения формы роговицы до новой, "эмметропной" конфигурации. В целях настоящего описания заявитель приспособил термин "стабилизирующий агент" в качестве средства для обозначения всех потенциальных агентов для стабилизации коллагеновой матрицы глаза. Среди описываемых ниже стабилизирующих агентов находятся химические стабилизирующие агенты, энергия света, в том числе ультрафиолетовый и видимый свет, тепловое излучение, микроволновая энергия и радиоволны.

Поперечное связывание с помощью УФ света
Хорошо известно, что облучение ультрафиолетом и UVC эффективно при поперечном связывании коллагена. (См. патенты США 4969912, 5201764, 5219895, 5354336 и 5492135, выданные на имя Kelman и DeVore, в отношении УФ поперечного связывания коллагеновых материалов). Хотя точный механизм не очень хорошо понятен, предполагается, что UVC действует первично на тирозиновые остатки в коллагеновой молекуле. Соответственно, полимеризация или поперечное связывание видоизмененных тканей роговицы может выполняться просто путем облучения роговицы коротковолновым УФ светом (например, 254 нм). Однако скорость полимеризации непрактична для использования из-за потенциального повреждения тканей роговицы, вызванного долговременным облучением УФ светом. Скорость полимеризации может быть значительно увеличена путем применения к роговице подходящих окислительно-восстановительных инициаторов
до облучения УФ светом. Без такого инициатора УФ полимеризация займет по меньшей мере 10 минут.

Пригодными, но не ограничивающими примерами некоторых инициаторов являются персульфат натрия, тиосульфат натрия, тетрагидрат хлорида железа, бисульфат натрия и окисляющие ферменты, такие как пероксидаза или катехол оксидаза.

Пригодной дозировкой химического инициатора является такая дозировка, которая значительно способствует полимеризации роговичной матрицы в пределах от приблизительно 30 секунд до приблизительно нескольких минут, предпочтительно приблизительно от 30 секунд до 1 минуты, но которая недостаточна для вызова окислительного повреждения тканей роговицы.

Полимеризация посредством УФ облучения может выполняться в диапазоне коротких волн с помощью стандартного источника излучения с длиной волны 254 нм мощностью приблизительно от 4 до 12 ватт. Обычно полимеризация происходит в промежутке между приблизительно 30 секундами и приблизительно двумя минутами, предпочтительнее не дольше 1 минуты, с расстояния приблизительно от 1,5 до 5 см. Поскольку избыточная УФ экспозиция начнет деполимеризацию коллагеновых полимеров и вызовет повреждение глаза, важно ограничить УФ облучение короткими периодами времени. При 254 нм глубина проникновения весьма ограничена.

Хотя рассмотрено коротковолновое УФ излучение в диапазоне 254 нм, следует понимать, что другие длины волн также были бы пригодны в зависимости от применения подходящего фотоинициатора, подобранного для определенной длины волны. В приводимых ниже экспериментах УФ облучение проводилось без использования фильтра, тем самым обеспечивалось УФ облучение в широком диапазоне длин волн. Фильтры обеспечат более конкретную длину волны, которая будет подобрана для подходящего фотохимического или окислительно-восстановительного инициатора. Фильтры уменьшают также повышение температуры в месте облучения. Персульфат натрия, приведенный в качестве предпочтительного инициатора в Примере 1, проявляет максимальное поглощение при 254 нм, но оказывается эффективным и при гораздо больших длинах волн. Для максимальной эффективности предпочтительно подбирать длину волны УФ излучения для специфического окислительно-восстановительного или фотохимического инициатора.

Гамма-облучение
Полимеризация, или поперечное связывание может выполняться также с помощью гамма-облучения от 0,5 до 2,5 Мрад. Однако избыточная экспозиция гамма-излучением также будет деполимеризовывать коллагеновые полимеры.

Химическое поперечное связывание
Существует множество потенциальных химических "стабилизирующих" агентов для использования в химическом поперечном связывании коллагеновой матрицы.

Исторически метод коллагенового поперечного связывания использует глутаральдегид. Глутаральдегид и другие альдегиды, такие как глиоксал, акролеин, ацетальдегид, бутиральдегид, пропиональдегид и формальдегид создают боковые мостики между полипептидными цепями и между коллагеновыми волокнами. Другими пригодными, но не ограничивающими поперечными линкерами являются периодаты, ацил азиды, эфиры Denacol®, т.е. сорбитоловый полиглицидиловый эфир, полиглицероловый полиглицидиловый эфир, пентаэритритоловый полиглицидиловый эфир, диглицероловый полиглицидиловый эфир, триглицидил трис изоцианурат и глицероловый полиглицидиловый эфир, бифункциональные ациляционные агенты, в том числе ангидриды, кислые хлориды и сульфонилхлориды, например, 1,2,3,4-циклобутантетракарбоксиловый диангидрид, тетрагидрофуран-2,3,4,5-тетракарбоксиловый диангидрид, 1,2,4,5-бензолтетракарбоксиловый диангидрид, этилендиаминтетрауксусный диангидрид, бицикло(2,2,2)окт-7-ин-2,3,5,6-тетракарбоксиловый диангидрид, глутарил дихлорид, адипоил хлорид, 3-метиладипоил хлорид, пимелоил хлорид, терефталоил хлорид, изофталоил дихлорид, фталоил дихлорид, 1,4-фенилен бис(хлорформат), 2,4-мезитилендисульфонил хлорид, 2,6-нафталиндисульфонил хлорид, малонил дихлорид, а также пригодны гомобифункциональные аминовые перекрестно-реактивные поперечные линкеры, такие как гомобифункциональные имидоэстеры и гомобифункциональный-N-гидроксисукцинимидил.

Таким образом для стабилизации (первичной или повторной) тканей роговицы осуществляют подачу на роговицу химического поперечно-связывающего агента, эффективного для поперечного связывания между коллагеновыми фибриллами стромы роговицы.

К сожалению, многие из этих агентов оказывают на ткани побочные воздействия, поэтому их использование должно аккуратно контролироваться и направляться в конкретное место.

Тепловое излучение
Тепло является еще одним возможным средством поперечного связывания или "стабилизации" тканей роговицы после изменения формы. В целом известно, что применение тепла ускоряет метаболизм ткани и поможет стабилизировать ткань быстрее, чем без применения тепла. Лазерная тепловая кератопластика (ЛТК) является использованием тепла, выработанного в специфических точках стромы роговицы за счет поглощения света лазера для модификации структуры и механических свойств стромального коллагена. Обычно при ЛТК лазер направляется на определенное пятно глаза. Когда пятно поглощает свет и нагревается до приблизительно 55-60 градусов Цельсия, коллаген будет сжиматься. Кольца пятен используются для стягивания тканей для создания изменения в кифозе роговицы. В качестве последнего шага настоящего способа видоизмененная роговица может быть подвергнута облучению светом лазера, при котором ткани роговицы будут нагреты и стабилизированы в новой эмметропной конфигурации. Параметры обработки на данном этапе разработки являются чисто теоретическими.

Микроволновая энергия
Микроволновая энергия также в настоящий момент исследуется в качестве средства лечения миопии. Это лечение называется микроволновой термокератопластикой и ранее описано в работах D.X. Pang, B.S. Trembly, L.R. Bartholomew, P. J. Hoopes, D.G. Campbell, Microwave Thermokeratoplasty, Investigational Ophtalmology and Visual Science, 36:s988, 1995, и D.X. Pang, B.S. Trembly, L. R. Bartholomew, P.J. Hoopes, Microwave Thermokeratoplasty: Reshaping Corneal Contour (Corneal Microwave-TKP), Accepted for Publication, International Journal of Hyperkeratoplasty, (1998). См. также патент США 4881543, выданный на имя Trembly, озаглавленный "Комбинированное микроволновое нагревание и поверхностное охлаждение роговицы" (1989), и патент США 5618284, выданный на имя Sand, озаглавленный "Устройство обработки коллагена", (1997). Представляется, что механизм поперечного связывания действует через создание тепла в конкретных местах стромы. Как описано выше для случая теплового излучения, в целом известно, что применение тепла ускоряет метаболизм ткани и поможет стабилизировать ткань быстрее, чем без применения тепла. Предполагается, что микроволновая энергия может использоваться для вырабатывания тепла в строме для стабилизации тканей роговицы после размягчения и придания формы шаблоном, как описано в настоящем изобретении. В качестве конечного шага настоящего способа видоизмененная роговица может быть подвергнута воздействию микроволновой энергии, при котором ткани роговицы будут нагреваться либо в конкретных местах, либо по всей роговице, и стабилизироваться в новой эмметропной конфигурации. Параметры обработки на данном этапе разработки являются чисто теоретическими.

Подача тепла через шаблон
Еще одним возможным методом подачи тепла к роговице был бы прямой контакт с шаблоном. В этом отношении шаблон может снабжаться управляемым нагревательным элементом для нагрева шаблона до определенной температуры. Такой нагрев может выполняться электрическими элементами или потоком нагретой жидкости через шаблон.

Радиоволны
Также дополнительно предполагается, что радиочастотная энергия может использоваться для вырабатывания тепла в строме для стабилизации тканей роговицы после размягчения и придания формы шаблоном, как описано в настоящем изобретении. В качестве конечного шага настоящего способа видоизмененная роговица может быть подвергнута воздействию радиочастотной (РЧ) энергии, при котором ткани роговицы нагреются либо в конкретных точках, либо по всей роговице, и стабилизируются в новой эмметропной конфигурации. Параметры обработки на данном этапе разработки являются чисто теоретическими. См. патент США 5638384, выданный на имя Gough et al., озаглавленный "Многоантенное устройство отсечения", (1997), описывающий использование РЧ-энергии в методах хирургического отсечения.

Видимый свет
Также возможно осуществлять поперечное связывание коллагена с помощью видимого света. Однако этот способ потребует фотохимический инициатор для переноса фотоэнергии в химическую реакцию свободного радикала. Пригодными, но не ограничивающими фотохимическими красящими инициаторами являются феносафранин, метиловый красный, бромфеноловый синий, кроцеин скарлет, феноловый красный, алциановый синий, бенгальский розовый, метиленовый синий, лазурь А, толуидиновый синий, эозин Y, синий Эванса, метиленовый зеленый, аметистовый фиолетовый, люмазин, тионин, ксантоптерин, 2,3,5-трифенил-тетразол Cl, акридиновый красный, акридиновый оранжевый, профлавин, розазурин, лазурь В, зеленый Биндшедлера, примулин, акридиновый желтый, нейтральный красный, эритрозин, флюоресцеин, индооксин и малахитовый зеленый. Из всех этих хромофоров наилучшими для использования с роговицей представляются флюоресцеин, эозин, индооксин и бенгальский розовый. Отметим, что время воздействия для этих хромофоров является избыточным, и поэтому использование этих химикатов реально может быть непрактичным. Однако использование тестируется на предмет оптимальных временных характеристик.

Представляется, что окислительно-восстановительные инициаторы будут действовать гораздо быстрее. Пригодными, но не ограничивающими окислительно-восстановительными инициаторами являются дифениламин, эриоглауцин А, 2,2'-диперидил железный ион и N-фенилантраниловая кислота.

Стабилизация видимым светом после дестабилизации с помощью сульфокислотного хромофора
Альтернативный метод изменения формы роговицы может содержать дестабилизацию роговицы сульфокислотным красителем с последующим изменением формы роговицы и стабилизацию роговицы путем воздействия видимым светом конкретной длины волны, соответствующей максимуму поглощения хромофора, прикрепленного к аминам, реагирующим в процессе размягчения.

Пригодными, но не ограничивающими сульфокислотными красителями являются: lucifer желтый vs, прямой желтый 8, 2,2'-азинобис(3-этилбензотиазолин-6-сульфокислота), 4,5-дигидрокси-3-(4-сульфо-1-нафтилазо)27-нафталиндисульфокислота, 2-дибензофурансульфокислота, р-толуенсульфонат 1-(2-гидроксиэтил)хинолина, бриллиантовый сульфафлавин, тиазиновый красный r, пирогаллоловый красный, папавериновая сульфокислота, прямой желтый 27, нафтилазоксин а, 1-этил-2-ундецил-5-бензамидазолсульфокислота, хехст 2495, 8-гидрокси-7-(4-сульфо-1-нафтилазо)-5-хинолинсульфокислота, 3-гидрокси-4(2-гидрокси-4-сульфо-1-нафтилазо)-2-нафталинкарбоксиловая кислота, 1-гексадекансульфо (метил-сульфо-бензотиазолинилиден)гидразид, сульфобромфталеин натрия гидрат, примулин, сульфородамин g, 8-гидрокси-5-(1-нафтилазо)-2-нафтиаленсульфокислота, пара-толуенсульфонат 2-метилтио-3-фенилбензотиазола, 2-(m-аминофенил)-1-додецилбензимидазол-5-сульфокислота, 8-(4-гидрокси-1-нафтилазо)-2-нафталинсульфонат 2-(4-бромбензил)изотиотиоурония, (гексадецилметилсульфамоил)бензолсульфо (ме-сульфо-бз-тиазолинилиден)гидразид, мероцианин 540, быстрый сульфоновый черный f, 2-(3-амино-3-метилпентил)-1-октадецил-5-бензимидазолсульфокислота, сульфородамин b, 3,6-бис-(4-сульфо-1-нафтилазо)-4,5-ди-о-2,7-нафтиалендисульфокислота, медная фталоцианин-3,4', 4'', 4'''-тетрасульфокислота, 1-гексадеканессульфокислота, 4-(гексадецилсульфамоил)бензолсульфокислота, никелевая фталоцианинтетрасульфокислота, азокармин g, сульфородамин 101 гидрат, 6,6'-(1,1'-бифенил-4,4'-диилбисазо) бис(4-амино-5-гидрокси-13-нафталинди so3h2ona соль), азокармин b, карбоксигексадецилоксибензолсульфокислота, 1-гексадеканессульфокислота, тиазоловый желтый g, карбокси-гексадецилсульфонилбензолсульфокислота, 1-гексадеканессульфокислота, хлоразол азурин, 3-метил-2-бензотиазолинон азин, метилтимоловый синий, реактивный синий 15, ацетамидогексадецилсульфонилбензолсульфокислота, оуэнсов синий, прямой желтый 29 и индоциановый зеленый.

ПРИМЕР 1
Предпочтительная методология
(1) Приложить ступенчатое устройство 12 к глазу (фиг.9);
(2) Предварительно обработать роговицу (10 - показана сплошной линией) с помощью 0,02 М буферного раствора (94) двунатриевого фосфата, рН 8,5 в течение 1 минуты (фиг.9);
(3) Удалить избыточный буфер (94) с помощью губочного устройства (28) (см. фиг.10);
(4) Обработать роговицу (10) раствором, содержащим 5-50 мг глутарового ангидрида, растворенного непосредственно перед применением в 1 мл 0.02М двунатриевого фосфата, рН 8,5. Предпочтительная концентрация глутарового ангидрида составляет 1-30 мг на 1 мл двунатриевого фосфата;
(5) Удалить раствор ангидрида с помощью губочного устройства;
(6) Поместить формовочный шаблон (36) в ступенчатое устройство 12, повернуть в желательное положение с помощью держателя 44 и приложить подходящее давление для достижения желательного кифоза роговицы (10) (см. фиг.12) (начальная форма роговицы показана теперь пунктиром, а новая вторая конфигурация показана сплошной линией);
(7) Удерживая шаблон 36 на месте, промывают роговицу мягко щелочным буферным раствором до повторной стабилизации роговицы, при этом буферный раствор может содержать химический фотоактиватор, помогающий при стабилизации ткани роговицы. Для персульфата натрия предпочтительно использовать от 0,1М до 0,5М персульфата натрия в 0,02М фосфатного буфера рН 8,0. Предпочтительная концентрация персульфата натрия составляет от 0,2М до 0,4М;
(8) Продолжая удерживать шаблон 36 на месте, подвергнуть поверхность роговицы УФ облучению в диапазоне 250-390 нм. Предпочтительно используется установка EFOS Novacure, устанавливаемая на 3000 мВт/кв.см на 10-120 секунд, предпочтительно на 30-60 секунд. Световая направляющая 96 EFOS размещается внутри ступенчатого устройства 12 на расстоянии 0,25-3,0 дюйма от роговицы, оптимально 0,25-1,0 дюйма. Экспозиция может варьироваться от 2500 мВт • 120 секунд до 4500 мВт • 45 секунд, предпочтительно от 2500 мВт • 75 секунд до 4500 мВт • 30 секунд (фиг.13);
(9) После УФ экспонирования роговица обильно промывается 0,02М фосфатным буфером при рН 7,2; и
(10) Затем шаблон 36 и ступенчатое устройство 12 удаляются с глаза, и глаз исследуется с помощью щелевой лампы и способов топографии роговицы для определения степени изменения кривизны и для определения того, необходимо ли дополнительное изменение формы (фиг.14). Исходная кривизна роговицы показана на фиг.14 пунктирной линией, в то время как новая "эмметропная" конфигурация показана сплошной линией.

Стабилизация для долгосрочных ортокератологических пациентов
Одним из прогнозируемых преимуществ процесса стабилизации является то, что он может использоваться для стабилизации роговиц пациентов, подвергшихся долгосрочной ортокератологии. Процедуры стабилизации устранят необходимость в продолжении ношения удерживающих линз для поддержания формы роговицы. Хотя может оказаться возможным просто использовать для этих пациентов шаг стабилизации, представляется, что роговицу придется дестабилизировать перед тем, как она будет заново стабилизирована для принятия новой конфигурации. В этом способе глаз будет дестабилизироваться с помощью вышеописанного способа. Поскольку глаз уже предварительно подвергся изменению формы, будет необходимо очень небольшое изменение формы глаза до правильной конфигурации. Тем не менее, для поддержания правильной формы в ходе процесса стабилизации будет использоваться шаблон. Когда шаблон размещен на месте, глаз будет обработан фотоинициатором и подвергнут воздействию УФ света для стабилизации роговицы в новой конфигурации.

ЭКСПЕРИМЕНТ 1
Эксперименты проводились с помощью энуклеированных глаз свиньи. Оценки глаз до обработки и после обработки выполнялись посредством осмотра с помощью щелевой лампы и посредством выполнения К-считываний. В контрольной части эксперимента несколько свиных глаз обрабатывались только с помощью контактных линз. Над контрольными глазами не выполнялось ни дестабилизации, ни стабилизации. Как и ожидалось, и как было определено посредством осмотра с помощью щелевой лампы и посредством выполнения К-считываний, в кривизне роговицы не происходило изменений. Во второй части эксперимента контактные линзы применялись для двух глаз без дестабилизации, с последующей обработкой раствором персульфата натрия (фотохимический инициатор) и экспонированием в УФ свете с помощью источника ультрафиолетового света Ultracure 100SS Plus производства фирмы EFOS, Уильямсвил, штат Нью-Йорк. Дозировка света равнялась приблизительно 1500 мВт в течение приблизительно 30 секунд (широкий диапазон длин волн 25-390 нм). Измерения двух глаз до обработки дали 36,75/37,5. После обработки измерения дали 43/41,5 и 40,5/44. Глаза были чистыми, и выступ, созданный контактной линзой был видимым спустя 1 час. В третьей части эксперимента глаз обрабатывался фосфатным буфером рН 8,76 в течение 1 минуты с последующим воздействием 10 мг/мл глутарового ангидрида в фосфатном буфере в течение 1 минуты для дестабилизации роговицы. Прикладывалась контактная линза. Затем глаз промывался фосфатным буфером, рН 7,2, для удаления остаточной глутаровой кислоты, а затем смачивался фосфатным буфером (0,02М), рН 8,0, содержащим 0,3М персульфата натрия. УФ свет подавался на 20 секунд, линза удалялась, и глаз снова промывался фосфатным буфером, рН 7,2. Измерения глаза до обработки дали 36,75/37,5. Свиной глаз был исследован после обработки глутаровым ангидридом, и измерения дали 40,5/39,0. После УФ обработки измерения были слишком большими для считывания и скорее всего искаженными. Выемки и выступы, созданные линзой, наблюдались непосредственно после обработки и спустя 1 час после обработки. Результаты показали определенные изменения кривизны и весьма очевидные выступы, созданные линзой.

ЭКСПЕРИМЕНТ 2
Второе множество экспериментов также использовало энуклеированные свиные глаза. Для выполнения топографической съемки глаз до и после обработки использовалась топографическая система EYESYS. В дополнение для обработки УФ светом использовалась Ultracure 100SS Plus. В контрольной части эксперимента глаз исследовался с помощью щелевой лампы и с помощью системы EYESYS. Перед применением УФ света не подавалось ни глутарового ангидрида, ни персульфата натрия. Однако для симуляции полной обработки подавались буферы. Оценка с помощью EYESYS показала, что характеристики поверхности после обработки остались такими же, как до обработки. Во второй части эксперимента второй свиной глаз исследовался с помощью щелевой лампы и EYESYS. Топографические профили распечатывались. Затем глаз смачивался в фосфатном буфере при рН 8,5 в течение 2 минут. Глутаровый ангидрид с концентрацией 10 мг/мл приготавливался в спиртовом растворе и немедленно подавался на глаз. Контактная линза накладывалась на глаз и удерживалась на месте в течение 1 минуты. Затем глаз смачивался в растворе персульфата натрия (0,3М персульфата натрия в буфере с рН 8,5), при удерживании линзы на месте.

После нескольких одноминутных смачиваний в растворе персульфата натрия глаз в течение приблизительно 30 секунд подвергался воздействию УФ света. Затем линза удалялась, и глаз промывался фосфатным буфером, рН 7,2. Затем глаз исследовался посредством щелевой лампы и EYESYS. Исследование с помощью щелевой лампы показало, что в глазу появилось некоторое помутнение (возможно, из-за спиртового раствора, содержащего глутаровый ангидрид). Исследование с помощью EYESYS продемонстрировало, что топография глаза изменилась. В третьей части эксперимента третий глаз обрабатывался так же, как описано выше, за исключением того, что глутаровый ангидрид подавался в фосфатном буфере, рН 8,5, в попытке предотвратить помутнение, наблюдавшееся при использовании спирта. Исследование с помощью щелевой лампы показало гораздо меньшее помутнение роговицы. Исследования с помощью EYESYS продемонстрировали появление топографических изменений по форме кривизны применявшейся контактной линзы. Эксперименты показали, что описанные методы могут изменять форму кифоза роговицы.

ЭКСПЕРИМЕНТ 3
Третье множество экспериментов проводилось над живым кроликом. Были доступны и топографическая система EYESYS, и EFOS Ultracure 100SS. Глаза ролика исследовались посредством щелевой лампы и EYESYS. Топографические профили распечатывались. Контрольный глаз был оставлен необработанным. Экспериментальный глаз был обработан 0,02М фосфатным буфером, рН 8,5, и обработан глутаровым ангидридом концентрацией 20 мг/мл в фосфатном буфере рН 8,5, после чего налагалась контактная линза. Затем глаз промывался 0,02М фосфатным буфером, рН 8,5, для удаления остаточной глутаровой кислоты, смачивался буфером, содержащим 0,3М персульфата натрия, и экспонировался в УФ свете два раза по 30 секунд с контактной линзой на месте. И контрольный, и обработанный глаз исследовались с помощью щелевой лампы и EYESYS. Топографические профили распечатывались. Обработанный глаз показал очевидное изменение топографии поверхности. Исследование с помощью щелевой лампы показало некоторое затуманивание роговицы, которое прояснялось приблизительно через час. Эксперимент на живом животном показал, что кифоз роговицы у живого субъекта может быть изменен с помощью описанных методов.

Поэтому можно видеть, что настоящее изобретение обеспечивает уникальный и эффективный способ быстрой модификации кифоза роговицы без методов хирургического вмешательства. Трехшаговый процесс дестабилизации, изменения формы и повторной стабилизации позволит исправлять рефракционные зрительные дефекты потенциальных пациентов в течение нескольких часов, без восстановительного периода, вместо продолжительных и зачастую болезненных процедур, существующих в настоящий момент. Уникальный способ стабилизации роговицы значительно уменьшает время лечения и стабилизирует роговицу в исправленной эмметропной конфигурации, что устранит необходимость в удерживающих линзах или любых других корректирующих линзах, используемых с этой целью. Как указано выше, предполагается, что уникальные аспекты способа заключены в трех уникальных шагах - дестабилизации, изменении формы и стабилизации - и в устройстве, используемом для реализации способа. В уровне техники не предусмотрено простое, нехирургическое, неинвазивное и быстрое лечение рефракционных дефектов глаз, и предполагается, что настоящее изобретение решило эти проблемы уровня техники. По этой причине предполагается, что настоящее изобретение представляет значительный прогресс уровня техники, который имеет значительную коммерческую ценность.

Хотя здесь показана и описана определенная конкретная структура, реализующая изобретение, специалистам будет очевидно, что различные модификации и перестановки частей могут быть сделаны без отхода от существа и объема базовой изобретательской концепции, и что они не ограничиваются частными формами, показанными или описанными здесь, кроме тех случаев, которые обозначены в прилагаемой формуле изобретения.

Claims

1. Способ исправления рефракционных дефектов глаза, содержащий следующие шаги: дестабилизацию ткани роговицы глаза так, что форма кифоза роговицы может быть изменена с первой конфигурации на вторую, желательную конфигурацию; изменение формы размягченной роговицы с первой конфигурации на вторую, желательную конфигурацию путем приложения к роговице шаблона и приложения к нему давления, при этом упомянутый шаблон имеет заранее заданные кривизну и конфигурацию, которые взаимодействуют с кифозом роговицы; и повторную стабилизацию тканей роговицы в то время, как кифоз роговицы находится в упомянутой второй, желательной конфигурации.

2. Способ по п.1, в котором упомянутый шаг дестабилизации тканей роговицы содержит подачу на роговицу размягчающего агента, эффективного для дестабилизации поперечного связывания между коллагеновыми фибриллами стромы роговицы.

3. Способ по п.2, в котором упомянутый размягчающий агент выбирается из группы, состоящей из ангидридов, кислых хлоридов, сульфонилхлоридов, сульфокислот и их сочетаний.

4. Способ по п.1, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит воздействие на ткани роговицы световой энергией.

5. Способ по п.1, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит нагревание тканей роговицы.

6. Способ по п.5, в котором нагревание тканей роговицы содержит нагревание посредством лазерной термокератопластики.

7. Способ по п.1, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит подачу на роговицу химического поперечно-связывающего агента, эффективного для поперечного связывания между коллагеновыми фибриллами стромы роговицы.

8. Способ по п.1, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит воздействие на ткани роговицы микроволновой энергией.

9. Способ по п.4, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит воздействие на ткани роговицы энергией видимого света.

10. Способ по п.4, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит воздействие на ткани роговицы энергией ультрафиолетового света.

11. Способ по п.4, содержащий шаг приложения к глазу фотоинициирующего химиката для быстрого инициирования поперечного связывания коллагеновой матрицы.

12. Способ по п.1, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит воздействие на ткани роговицы энергией ультрафиолетового света.

13. Способ по п.12, содержащий шаг подачи к глазу фотохимического инициатора для быстрого инициирования поперечного связывания коллагеновой матрицы.

14. Способ по п.2, в котором упомянутый шаг подачи упомянутого химического размягчающего агента содержит шаги размещения нижнего обода кольцевого ступенчатого устройства на поверхности роговицы так, чтобы это ступенчатое устройство окружало обрабатываемую область роговицы, и подачу химического размягчающего агента внутрь этого ступенчатого устройства.

15. Способ по п.14, в котором шаг изменения формы роговицы содержит размещение шаблона внутри ступенчатого устройства и приложение направленного вниз давления в течение заранее заданного периода времени.

16. Способ по п.15, в котором упомянутый шаблон изготавливается из прозрачного и пропускающего ультрафиолетовый свет материала, а упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит размещение источника ультрафиолетового света внутри ступенчатого устройства поверх шаблона и подачу энергии к источнику света в течение заранее заданного периода времени, за счет чего ультрафиолетовый свет проходит сквозь шаблон к тканям роговицы.

17. Способ по п. 14, в котором упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит размещение источника ультрафиолетового света внутри ступенчатого устройства и подачу энергии к источнику света в течение заранее заданного периода времени, за счет чего ультрафиолетовый свет направляется на ткани роговицы.

18. Способ по п.16, содержащий шаг подачи фотохимического активирующего агента на роговицу до воздействия на роговицу упомянутой дозой ультрафиолетового света.

19. Способ по п.17, содержащий шаг подачи фотохимического активирующего агента на роговицу до воздействия на роговицу упомянутой дозой ультрафиолетового света.

20. Способ исправления рефракционных дефектов глаза, содержащий следующие шаги: размещение нижнего обода кольцевого ступенчатого устройства на поверхности роговицы так, чтобы это ступенчатое устройство окружало обрабатываемую область роговицы; подачу химического размягчающего агента внутрь ступенчатого устройства, причем упомянутый химический размягчающий агент эффективен для дестабилизации поперечного связывания между коллагеновыми фибриллами стромы роговицы так, что форма кифоза роговицы может быть изменена с первой конфигурации на вторую, желательную конфигурацию; изменение формы размягченной роговицы с первой конфигурации на вторую, желательную конфигурацию путем приложения к роговице шаблона, при этом упомянутый шаблон имеет заранее заданные кривизну и конфигурацию, которые взаимодействуют с кифозом роговицы, причем упомянутый шаблон размещается внутри ступенчатого устройства, а затем прилагается направленное вниз давление в течение заранее заданного периода времени для достижения упомянутого изменения формы; и повторную стабилизацию тканей роговицы в то время, как кифоз роговицы находится в упомянутой второй, желательной конфигурации, путем воздействия на ткани роговицы заданной дозой ультрафиолетового света.

21. Способ по п.20, в котором упомянутый шаблон изготавливается из прозрачного и пропускающего ультрафиолетовый свет материала, а упомянутый шаг повторной стабилизации тканей роговицы содержит размещение источника ультрафиолетового света внутри ступенчатого устройства поверх шаблона и подачу энергии к источнику света в течение заранее заданного периода времени, за счет чего ультрафиолетовый свет проходит сквозь шаблон к тканям роговицы.

22. Способ исправления рефракционных дефектов глаза, содержащий следующие шаги: изменение формы роговицы с первой конфигурации на вторую, желательную конфигурацию путем последовательного приложения нескольких ортопедических контактных линз, имеющих заранее заданные кривизну и конфигурации, предназначенные для постепенного формирования эмметропной роговицы; и повторную стабилизацию тканей роговицы в то время, как кифоз роговицы находится в упомянутой второй, желательной конфигурации, путем воздействия на ткани роговицы заданной дозой ультрафиолетового света.

23. Способ по п.22, в котором упомянутый шаг стабилизации тканей роговицы содержит размещение нижнего обода кольцевого ступенчатого устройства на поверхности роговицы так, чтобы это ступенчатое устройство окружало обрабатываемую область роговицы, размещение источника ультрафиолетового света внутри ступенчатого устройства и подачу энергии к источнику света в течение заранее заданного периода времени, за счет чего ультрафиолетовый свет направляется на ткани роговицы.

24. Способ по п. 22, содержащий шаг промывания роговицы мягкощелочным буферным раствором до повторной стабилизации роговицы.

25. Способ по п.24, в котором упомянутый щелочной буферный раствор содержит химический фотоактиватор, помогающий при стабилизации ткани роговицы.

26. Ступенчатое устройство для использования при обработке тканей роговицы глаза, содержащее практически цилиндрическую трубку, имеющую части верхнего и нижнего ободьев, причем упомянутая часть нижнего обода может размещаться на глазе так, чтобы окружать обрабатываемый участок роговицы.

27. Ступенчатое устройство по п.26, в котором часть нижнего обода скошена внутрь на заданный угол так, чтобы совмещаться с искривленной поверхностью глаза.

28. Ступенчатое устройство по п.26, содержащее далее гибкую прокладку на части нижнего обода трубки, причем упомянутая прокладка формирует гибкое водонепроницаемое уплотнение между частью нижнего обода трубки и поверхностью глаза так, чтобы предотвращать утечку из-под нижнего обода растворов, подаваемых внутрь ступенчатого устройства.

29. Ступенчатое устройство по п. 26, в котором наружная поверхность трубки содержит ориентационные метки, помогающие при правильном расположении ступенчатого устройство на глазе.

30. Ступенчатое устройство по п.26, в котором упомянутая часть нижнего обода имеет наружный диаметр 10-15 мм.