RU2143427C1 - Способ получения тетразола и его солей - Google Patents
Способ получения тетразола и его солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2143427C1 RU2143427C1 RU97109023A RU97109023A RU2143427C1 RU 2143427 C1 RU2143427 C1 RU 2143427C1 RU 97109023 A RU97109023 A RU 97109023A RU 97109023 A RU97109023 A RU 97109023A RU 2143427 C1 RU2143427 C1 RU 2143427C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrazole
- salt
- synthesis
- butanol
- salts
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, к способу получения тетразола и его солей, который используется в синтезе лекарственных препаратов, например при получении антибиотика "Кефазол". Способ заключается во взаимодействии функционально замещенного нитрила с солью азотистоводородной кислоты в органическом растворителе, с последующим удалением функционального заместителя и выделением целевого продукта известными методами, отличающийся тем, что в качестве функционально замещенного нитрила используют ацетонциангидрин, в качестве соли азотистоводородной кислоты - азид натрия, взаимодействие последних осуществляют при 80 - l05°C и функциональный заместитель удаляют обработкой щелочью с образованием соли тетразола, которую, в случае необходимости, переводят в тетразол. Технический результат - создание удобного способа получения тетразола и его солей на основе доступной многотоннажной сырьевой базы. 1 з.п. ф-лы.
Description
Предлагаемое изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения тетразола, который используется в синтезе лекарственных препаратов, например при получении антибиотика "кефазол".
Известен ряд способов получения тетразола. Тетразольный фрагмент формируется, как правило, при циклоприсоединении азотистоводородной кислоты к нитрилам. Незамещенный тетразол с выходом около 80% образуется при взаимодействии азотистоводородной и синильной кислот в спиртовом растворе (Fester, Beг., 43, 2216 (1910)):
Способ технологически неприемлем, так как оба реагента высокотоксичны, а азотистоводородная кислота является чрезвычайно чувствительным взрывчатым веществом.
Способ технологически неприемлем, так как оба реагента высокотоксичны, а азотистоводородная кислота является чрезвычайно чувствительным взрывчатым веществом.
Тетразол может быть получен окислением 5-алкилтетразолов, полученных из соответствующих нитрилов, до 5-тетразолилкарбоновой кислоты с последующим декарбоксилированием 10-20% азотной кислотой:
Стадии окисления и декарбоксилирования защищены патентами:
Alk= CH3 (патент РФ N 94974 кл. C 07 D 257/04) с приоритетом от 29.05.75;
Alk = (CH3)2N(CH2)2 (патент РФ N 2033993 кл. C 07 D 257/04) с приоритетом от 11.1.88;
выход около 90%.
Стадии окисления и декарбоксилирования защищены патентами:
Alk= CH3 (патент РФ N 94974 кл. C 07 D 257/04) с приоритетом от 29.05.75;
Alk = (CH3)2N(CH2)2 (патент РФ N 2033993 кл. C 07 D 257/04) с приоритетом от 11.1.88;
выход около 90%.
Недостатками способов являются многостадийность и низкий выход целевого продукта. Кроме того, отсутствует промышленное производство алкилтетразолов.
Описано получение тетразола с выходом 70% при диазотировании соответствующего 5-аминопроизводного в присутствии гипофосфита натрия (J.Am. Chem.Soc. 290 (1954)):
Недостатки способа заключаются в опасности, связанной с образованием чрезвычайно опасной промежуточной соли диазотетразола, разлагающейся со взрывом даже в водных растворах.
Недостатки способа заключаются в опасности, связанной с образованием чрезвычайно опасной промежуточной соли диазотетразола, разлагающейся со взрывом даже в водных растворах.
Прототипом предлагаемого технического решения является способ получения тетразола из этилового эфира мононитрила щавелевой кислоты с выходом около 80% (Konnecke, Z.Chem, 1976, Jg.l6, N 2, 53) по следующей схеме:
Указанный выше эфир (функционально замещенный нитрил) обрабатывают пиридиниевой солью азотистоводородной кислоты, что приводит к эоловому эфиру тетразолилкарбоновой кислоты (функционально замещенный тетразол). Обработкой щелочью эфир переводят в калиевую соль тетразолилкарбоновой кислоты; незамещенный тетразол получают последующей обработкой соли хлорной кислотой.
Указанный выше эфир (функционально замещенный нитрил) обрабатывают пиридиниевой солью азотистоводородной кислоты, что приводит к эоловому эфиру тетразолилкарбоновой кислоты (функционально замещенный тетразол). Обработкой щелочью эфир переводят в калиевую соль тетразолилкарбоновой кислоты; незамещенный тетразол получают последующей обработкой соли хлорной кислотой.
Недостатками способа являются:
сложность технологического оформления, связанная с многостадийностью процесса и необходимостью выделения промежуточных продуктов - этилового эфира и калиевой соли тетразолилкарбоновой кислоты;
использование хлорной кислоты и связанная с этим возможность образования чувствительных к механическим воздействиям перхлоратов металлов,
относительно малая доступность сырья, в частности исходного нитрила и пиридиновой соли азотистоводородной кислоты.
сложность технологического оформления, связанная с многостадийностью процесса и необходимостью выделения промежуточных продуктов - этилового эфира и калиевой соли тетразолилкарбоновой кислоты;
использование хлорной кислоты и связанная с этим возможность образования чувствительных к механическим воздействиям перхлоратов металлов,
относительно малая доступность сырья, в частности исходного нитрила и пиридиновой соли азотистоводородной кислоты.
Задачей предлагаемого изобретения является создание удобного способа получения тетразола и его солей на основе доступной многотоннажной сырьевой базы.
Поставленная задача решается путем использования иного функционально замещенного нитрила и изменения условий проведения процесса, обеспечивающих удаление заместителя при получении незамещенного тетразола.
Сущность изобретения заключается во взаимодействии функционально замещенного нитрила (ацетонциангидрина) с солью азотистоводородной кислоты (азидом натрия) при нагревании в органическом растворителе и обработке полученной реакционной массы раствором щелочи (NaOH или КОН) для удаления функционального заместителя Реакционная масса после этого содержит тетразолят соответствующего щелочного металла, который в случае необходимости может быть выделен, либо, после подкисления, переведен в свободный тетразол. В качестве растворителей могут быть использованы, например, н-бутанол, диметилформамид, диэтилацетамид. Химическая схема выглядит следующим образом;
R1 = H, CH3, C2H5, R2, R3 = CH3, C2H5 (при проведении реакции в н-бутаноле)
R1 = R2, R3 = H, CH3, С2H5 (при проведении реакции в диметилформамиде или диэтилацетамиде).
R1 = H, CH3, C2H5, R2, R3 = CH3, C2H5 (при проведении реакции в н-бутаноле)
R1 = R2, R3 = H, CH3, С2H5 (при проведении реакции в диметилформамиде или диэтилацетамиде).
Взаимодействие ацетонциангидрина с солью азотистоводородной кислоты, по-видимому, приводит к 5-(2-гидроксипропил)тетразолу, выделения которого не требуется. Для получения хорошо растворимой в органических растворителях соли азотистоводородной кислоты в реакционную массу вводят азид натрия и солянокислый ди-или триалкиламин, образующие в результате обменной реакции хлористый натрий и азид соответствующего алкиламмония. При обработке реакционной массы щелочью происходит отщепление заместителя, то есть реализуется неочевидная реакция расщепления C-C связи между функционально замещенным алкилом и углеродным атомом тетразольного цикла при щелочном гидролизе, приводящая к незамещенному тетразолу в виде его соли. Тетразол, при необходимости, выделяют путем подкисления.
Примеры конкретного использования
1. Без выделения соли тетразола с использованием в качестве растворителя н-бутанола.
1. Без выделения соли тетразола с использованием в качестве растворителя н-бутанола.
К раствору 92 мл (1 моль) ацетонциангидрина в 250 мл н-бутанола при перемешивании добавляют 65 г (1 моль) азида натрия и (1 моль) солянокислого диалкил- или триалкиламина (алкил = CH3, С2H5), нагревают до 80-90oC и дают выдержку при этой температуре 2 часа, затем добавляют 44-48 г (1.1-1.2 моль) едкого натра в виде 3 5-40% раствора в воде и отгоняют амин и воду в виде азеотропа с н-бутанолом (фракция до 95oC, при необходимости добавляя н-бутанол. Охлаждают до 40-50oC и подкисляют до pH 1-2 концентрированной соляной или 40-60% серной кислотой. Затем отгоняют воду в виде азеотропа с бутанолом (фракция до 95oC), при необходимости добавляя н-бутанол или маточные растворы от кристаллизации тетразола из предыдущего синтеза. Охлаждают до 30-40oC, отфильтровывают неорганические соли и промывают их на фильтре н-бутанолом (2 х 50 мл), маточный и промывные растворы объединяют и отгоняют н-бутанол до объема реакционной массы 150-200 мл, охлаждают до 10-15oC, отфильтровывают выпавший осадок тетразола, промывают на фильтре 50 мл н-бутанола, перекристаллизовывают из 120-150 мл н-бутанола и сушат на воздухе.
Выход: 35-40 г (50-56%), т.пл. 154-156oC, при повторном использовании маточных растворов 40-42 г (около 60% ), т.пл. 154-156oC. Элементный анализ: вычислено для CH2N4%: С 17.15, H 2.88, N 79.98; найдено,%: С 17.25, H 2,96, N 79.85.
2. С выделением соли тетразола и использованием в качестве растворителя диметилформамида или диэтилацетамида.
К раствору 92 мл (1 моль) ацетонциангидрина в 250 мл диметилформамида или диэтилацетамида при перемешивании и комнатной температуре добавляют 65 г (1 моль) азида натрия и (1 моль) солянокислого триалкиламина (алкил = CH3, C2H5, нагревают до 100-105oC и выдерживают при этой температуре 6-8 часов. Затем охлаждают до 40-50oC, добавляют раствор 1моля NaOH или КОН в 60.мл воды, медленно нагревают и отгоняют фракцию 55-80oC (ацетон, амин, вода). По окончании отгонки нагревают до 105-110oC и дают выдержку 1 час. Охлаждают до 15-20oC, отфильтровывают осадок NaCl, отгоняют растворитель под вакуумом (температура куба не должна превышать 100oC).
2а. Для выделения солей тетразола кубовый остаток суспендируют в 100 мл этанола, отфильтровывают, промывают этанолом, сушат на воздухе. Выход натриевой соли 45-50 г, калиевой соли 55-60 г (50-55%). Спектр ПМР (δCH= 8.9 м.д. (D2O).
26. Для получения cвободного тетразола кубовый остаток растворяют в 50 мл воды, нейтрализуют концентрированной соляной или 40-60%) серной кислотой, добавляют 100 мл н-бутанола и отгоняют воду в виде азеотропа с н-бутанолом (фракция до 95oC, при необходимости добавляя н-бутанол, чтобы после отгонки объем реакционной массы составлял 140-180 мл, фильтруют горячим от неорганических солей, охлаждают до 10-15oC, далее обрабатывают как в примере 1. Выход 30-35 г (45-50%), т.пл. 154-156oC.
3. С выделением соли тетразола и использовании в качестве растворителя н-бутанола.
К раствору 92 мл (1 моль) ацетонциангидрина в 250 мл н-бутанола при перемешивании и комнатной температуре добавляют 65 г (1 моль) азида натрия и (1 моль) солянокислого триалкиламина (алкил = CH3, C2H5), нагревают до 100-105oC и выдерживают при этой температуре 6-8 часов. Затем охлаждают до 30-40oC и отфильтровывают осадок NaCI. К маточному раствору добавляют раствор 1моля NaOH или КОН в 60 мл воды и охлаждают суспензию соли тетразола до 20oC. Отфильтровывают осадок и промывают его, суспендируя в этиловом спирте. Отфильтрованный и промытый этанолом осадок сушат на воздухе. Выход натриевой соли 40-45 г, калиевой соли 50-55 г (50-55%). Для выделения свободного тетразола полученную соль (без предварительной сушки) помещают в 150 мл н- бутанола и подкисляют до pH 1-2 концентрированной соляной или 40-60%-ной серной кислотой и отгоняют воду в виде азеотропа с н-бутанолом (фракция до 95oC), при необходимости добавляя н-бутанол, чтобы после отгонки объем реакционной массы составлял 140-180 мл, фильтруют горячим от неорганических солей, охлаждают до 10-15oC, далее обрабатывают как в примере 1. Выход 30-35 г (45-50%), т.пл. 154-156oC.
Claims (2)
1. Способ получения тетразола и его солей взаимодействием функционально замещенного нитрила с солью азотистоводородной кислоты в органическом растворителе с последующим удалением функционального заместителя и выделением целевого продукта известными методами, отличающийся тем, что в качестве функционально замещенного нитрила используют ацетонциангидрин, в качестве соли азотистоводородной кислоты - азид натрия, взаимодействие последних осуществляют при 80 - 105oС, и функциональный заместитель удаляют обработкой щелочью с образованием соли тетразола, которую, в случае необходимости, переводят в тетразол.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют н-бутанол, диметилформамид, диэтилацетамид.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97109023A RU2143427C1 (ru) | 1997-06-04 | 1997-06-04 | Способ получения тетразола и его солей |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97109023A RU2143427C1 (ru) | 1997-06-04 | 1997-06-04 | Способ получения тетразола и его солей |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97109023A RU97109023A (ru) | 1999-05-10 |
RU2143427C1 true RU2143427C1 (ru) | 1999-12-27 |
Family
ID=20193569
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97109023A RU2143427C1 (ru) | 1997-06-04 | 1997-06-04 | Способ получения тетразола и его солей |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2143427C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2674964C1 (ru) * | 2018-03-12 | 2018-12-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Калиевая соль 1,1-динитро-1-(4-нитро-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метана и способ ее получения |
-
1997
- 1997-06-04 RU RU97109023A patent/RU2143427C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J. Am Chem Soc., 290, 1954. * |
L. Chem., 1976, v.16, N 2, 53. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2674964C1 (ru) * | 2018-03-12 | 2018-12-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" (РХТУ им. Д.И. Менделеева) | Калиевая соль 1,1-динитро-1-(4-нитро-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1Н-пиразол-1-ил)метана и способ ее получения |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2954276C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
WO2009088025A1 (ja) | フェニルトリアゾリノン類の製造法 | |
JPH08134055A (ja) | 3−o−置換アスコルビン酸の製造方法 | |
RU2143427C1 (ru) | Способ получения тетразола и его солей | |
JP5390800B2 (ja) | トルイジン化合物の製造方法 | |
RU2307828C1 (ru) | Способ получения этилендиамин-n,n`-дипропионовой кислоты дигидрохлорида | |
RU2744834C2 (ru) | Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот | |
US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
US6939972B2 (en) | Process for producing 4-dimethyl amino pyridine (4-DMAP) | |
JP2000344735A (ja) | 4−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドの製造方法 | |
JPH0421674A (ja) | 2―クロロ―5―(アミノメチル)チアゾールの製造方法 | |
US3689502A (en) | Preparation of n-(2-alkylthioethyl) nitroimidazoles | |
US5512679A (en) | Process for the preparation of 2-aryl-ethane-sulphonic acids | |
RU2118313C1 (ru) | Способ получения 1-(1-аминоэтил)адамантана гидрохлорида | |
JP4913589B2 (ja) | 1,2−ベンズイソキサゾール−3−メタンスルホンアミドのワンポット製造法 | |
GB2548301B (en) | Method for producing nitrogen-containing pentafluorosulfanylbenzene compound | |
RU2162843C2 (ru) | Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона | |
US3452096A (en) | Process for the separation of isomers of dichloroaniline | |
US4334087A (en) | Process for preparing α-ketocarboxylic acids | |
CN117865906A (zh) | 一种新型氟偕二硝基呋咱类含能化合物及其制备方法和应用 | |
US3132184A (en) | Purification of 1, 6-dinitronaphthalene and products therefrom | |
JP2002155058A (ja) | 1位置換ヒダントイン類の製造方法 | |
EP1466910A1 (en) | Process for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine | |
JP2783370B2 (ja) | 第三アミン・三酸化硫黄錯体の製造方法 | |
JPH04164076A (ja) | 2―アミノチアゾールの製造方法 |