RU2097039C1 - Средство для замедления агрегации тромбоцитов - Google Patents
Средство для замедления агрегации тромбоцитов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2097039C1 RU2097039C1 SU5011616/14A SU5011616A RU2097039C1 RU 2097039 C1 RU2097039 C1 RU 2097039C1 SU 5011616/14 A SU5011616/14 A SU 5011616/14A SU 5011616 A SU5011616 A SU 5011616A RU 2097039 C1 RU2097039 C1 RU 2097039C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- platelet
- cicaprost
- derivative
- dimethyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, для замедления агрегации тромбоцитов. Сущность изобретения: средство для замедления агрегации тромбоцитов включает ацетилсалициловую кислоту и карбациклиновое производное простагландина - эпталопрост /(5E)-(16S)-13,14-дидегидро-1a,1b-дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а-карбапростагландин-12/ или цикапрост /(5Е)-(16S)-16,20-диметил-3-окса-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-6а-карбапростагландин-12/, при массовом соотношении ацетилсалициловой кислоты и указанного карбациклинового производного от 1:5•10-6 до 1:1. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к средству для замедления агрегации тромбоцитов, служащему для торможения функции тромбоцитов и для лечения тромбоза, содержащего карбациклиновые производные -цикапрост или эпталопрост и ацетилсалициловую кислоту (в дальнейшем ASS).
При артериальном, и с некоторыми ограничениями также и при венозном тромбогенезе активизация тромбоцитов с последующей агрегацией играет ведущую роль. Такая активация тромбоцитов вызывается посредством стимулов, которые могут иметь место при повреждении стенок сосудов и активности свертывания, как, например, в результате тромбина, коллагена, аденозиндифосфата, адреналина или в результате фактора, активирующего тромбоциты (PAF). Эти стимулы, наряду с агрегацией, одновременно вызывают выделение веществ из тромбоцитов, которые накоплены в так называемых гранулах тромбоцитов. Некоторые из этих веществ, как, например, активатор плазминогена ингибитор-1 (PA1-1), или фактор роста тромбоцит-производных имеют, вероятно, особое значение для патогенеза тромботических (атеросклеротических) заболеваний.
Так, PA1-1 это потенциальный ингибитор активаторов плазминогена, как урокиназа и, благодаря этим свойствам, t-PA тормозит фибринолиз, необходимый для восстановления кровообращения после тромботической закупорки PDgF -это митоген, стимулирующий профилерацию различных типов клеток (особенно, клетки гладких мускул). На основе этого механизма PDgF приписывается ключевая роль в атерогенезе. Торможение не только скопления тромбоцитов, но также и выделение патогенных веществ, таких как PA1, и поэтому PDgF могло бы внести существенный вклад для профилактики тромбоэмболитических и атеросклеротических заболеваний.
Ацетилсалициловая кислота, известная как замедлитель скопления тромбоцитов, это лишь слабый замедлитель для функции тромбоцитов, а также лишь слабое противотромботическое средство. Как замедлитель циклооксигенеза, ацетилсалициловая кислота ингибирует лишь путь активации тромбоцитов, образование тромбоксана. Дополнительно посредством ацетилсалициловой кислоты в эндотелии сосудов ингибируется образование простациклина, естественного замедлителя тромбоцитов. Поэтому терапевтическое действие ацетилсалициловой кислоты для лечения многих тромбоэмболитических форм болезни является недостаточным.
Миметики природного простациклина, такие как названные карбациклин-производные, с недавних пор имеются в распоряжении для клинического применения в оральной форме. Они считаются замедлителями всех основных путей активации тромбоцитов и сильными ингибиторами и противотромботическими средствами. Дополнительно они обладают еще другими свойствами, так, например, способностью к релаксации гладкой мускулатуры сосудов, которые поддерживают их терапевтическое действие при определенных формах заболеваний. При более высоких дозировках на передний план выступает профиль побочного действия, характерный для класса веществ карбациклинов, в результате чего лимитируется применяемая максимальная дозировка и ограничивается полное клиническое использование замедляющего действия функции тромбоцитов и противотромботическое действие.
Теперь неожиданным образом было найдено, что средство для замедления агрегации тромбоцитов, включающее цикапрост и ацетилсалициловую кислоту и эпталопрост и ацетилсалициловую кислоту в различных биологических системах оказывает синергистическое действие или обнаруживает совместные эффекты отдельных биологически активных веществ.
Обе комбинации превосходят, например, противотромботическое действие ацетилсалициловой кислоты и позволяют значительное сокращение дозы для доли карбациклина, способствующего замедлению тромбоцитов, по сравнению с эквипотентной дозировкой отдельно используемого карбациклина (цикапрост, эпталопрост), на коэффициент до 10.
Таким образом, эти комбинации являются более сильными замедлителями тромбоцитов и более сильными противотромботическими средствами, чем ацетилсалициловая кислота с более высокой специфичностью и терапевтическим эффектом по сравнению с цикапростом (эпталопростом) благодаря совместным усилениям их тромбоцитарных действующих компонентов. Благодаря желудочно-протективным свойствам карбациклинов снижаются нежелательные желудочно-кишечные побочные действия, вызванные ацетилсалициловой кислотой.
Изобретение относится, следовательно, к средству для замедления агрегации тромбоцитов из ацетилсалициловой кислоты и цикапроста или эпталопроста, причем карбациклины можно применять также в форме их солей присоединения с физиологически переносимыми основаниями или их клатратов с циклодекстринами, к лекарственному средству с обычными вспомогательными веществами или веществами-носителями для торможения функции тромбоцитов и для лечения тромбоза.
Цикапрост это (5Е)-(16S)-16,20-диметил -3-окса-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-6-α-карба-простагландин 12.
Эпталопрост [(5E)-(16S)-13,14-дидегидро -1a,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19 -тетрадегидро-6а-карбапростагландин-12] и его b-циклодекстринклатрат можно получать по следующей методике.
В смесь из 6,9 г 2-[(E)-(1S,5S,6R,7R) -7-(диметил-трет.-бутилсилилокси)-6-[(3S, 4S) -3-(диметил-трет.бутилсилилокси)-4-метил-нона -1,6-диинил]-бицикло[3.3.0]октан-3-илиден] этан-1-ола (W. Skuballa, E. Schillinger, C.-S. Stuzzebecher, H. Vorbruggen, J. Medicinal Chemistry 29, 313 (1986), описанного здесь как соединение 15а), и 11,5 г триметил-орто -4-бромбутирата добавляют 17,2 мл 50%-ного натрового щелока и 337 мг гидросульфата тетрабутиламмония и перемешивают 16 ч при 22oC в атмосфере аргона. Затем разбавляют при охлаждении ледяной водой 20 мл воды и подкисляют при помощи 10%-ного раствора лимонной кислоты до pH 5. Экстрагируют 3 раза по 300 мл простым эфиром, промывают органическую фазу один раз 200 мл рассола, сушат на сульфате магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с гексаном/простым эфиром (8:2) получают 7,6 г (5Е)-(16S)-13,14-дидегидро-1а, 1б -дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19-тетра -дегидро-6а-карбапростагландин-12-сложный метиловый эфир-11,15-бис-(диметил-трет.-бутиловый эфир) как бесцветное масло.
1R (CHCl3): 2953, 2925, 2859, 2230, 1730, 1250, 838 см-1.
Для расщепления силилового эфира перемешивают 7,25 г вышеописанного бис-силилового эфира 48 ч при 24oC с 600 мл смеси из уксусной кислоты/воды/тетрагидрофурана (65+35+10). Затем выпаривают в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир/гексан (3+2) получают 3,9 г (5E)-(16S)-13,14-дидегидро -1a,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19 -тетрагидро-6а-карбапростагландин-12 -метиловый эфир как бесцветное масло.
1R (CHCl3): 3400 (широкий), 2935, 2865, 2230, 1735 см-1.
Для омыления перемешивают раствор из 3,66 г полученного выше сложного метилового эфира в 35 мл метанола с 35 мл 0,5-молярного натрового щелока 30 мин при 24oC в атмосфере аргона. Затем разбавляют 20 мл воды, подкисляют при помощи 20%-ного раствора лимонной кислоты до pH 2, экстрагируют четыре раза по 100 мл хлористым метиленом, промывают органическую фазу один раз 50 мл рассола, сушат на сульфате натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют с уксусным эфиром на силикагеле. При этом получают 3,4 г заглавного соединения, как бесцветное масло.
1R (CHCl3): 3400 (широкий), 2962, 2940, 2865, 2230, 1722 см-1.
b-циклодекстринклатрат (5E)-(16S)-13,14 -дидегидро-1a,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландин-12.
Растворяют 41,75 г b-циклодекстрина в 298 мл воды при 80oC и закапывают раствор 1,5 г (5E)-(16S)-13,14-дидегидро-1a,1б-дигомо-16,20 -диметил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландин-12 в 24 мл этанола в течение 15 мин. Перемешивают 4 ч при 60oC и затем охлаждают в течение ночи при перемешивании. Осажденное твердое вещество отсасывают, промывают 50 мл смеси из воды-этанола (1:1) и сушат 24 ч при 0,1 торр и при 25oC при помощи пятиокиси фосфора. Получают 38 г свободно текущих кристаллов b-циклодекстрин-клатрата вышеприведенного аналога карбациклина. Содержание карбациклина в клатрате определяют титрованием, и оно составляет 3,3%
Цикапрост и его b-циклодекстринклатрат можно получать в соответствии с описанными в европейском патенте 119949 и в международной неакцептованной заявке WO 87/05294 способами.
Цикапрост и его b-циклодекстринклатрат можно получать в соответствии с описанными в европейском патенте 119949 и в международной неакцептованной заявке WO 87/05294 способами.
Для солеобразования пригодны неорганические и органические основания, которые известны специалисту для образования физиологически переносимых солей. В качестве примеров следует назвать гидроокиси щелочных металлов, как гидроокись натрия и гидроокись калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, как гидроокись кальция, аммиак, амины, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, трис-(гидроксиметил)-метиламин и т.д. Предпочтительным циклодекстрином для образования клатрата является b-циклодекстрин.
Ацетилсалициловая кислота и названные карбациклины вводят в количествах, находящихся ниже количеств, применяемых обычно для отдельных веществ. Количество, применяемое согласно данному изобретению, зависит от объема тромбоза.
Предложенное согласно изобретению средство, назначают преимущественно орально. Ацетилсалициловая кислота и карбациклин находятся в весовом отношении друг к другу как 1:5-10-6 до 1:1, причем единица дозировки карбациклина составляет 1-1000 Mg (микрограмм), а единица дозировки ацетилсалициловой кислоты составляет 1-500 мг.
Пример 1. Человеческую, богатую тромбоцитами плазму (PRP) инкубируют в аграгометре при 37oC и для вызывания агрегации разбавляют 3 NG/мл коллагена. Цикапрост и ASS, а также комбинации обоих веществ прикапывают пипеткой в течение 1 мин перед добавлением активатора коллагена в композицию. Кривая скопления регистрируется в агрегометре. Спустя 10 мин после добавления коллагена пробы центрифугируют при 3000 об/мин, а надосадочную жидкость проверяют посредством энзимсвязующего иммуносорбентного анализа на ее содержание в плазминогенактиватор-ингибиторе-1 (PA1-1), а с помощью радиоиммунного анализа (P1A) на содержание фактора роста производных тромбоцидов.
Результаты
Отдельно неэффективные концентрации 10-10 или 10-9 цикапроста в сочетании с также слабо эффективными или неэффективными концентрациями 3•10-5, 10-4 и 3•10-4 MASS приводят к торможению скопления тромбоцитов порядка 42, 71 и 91% (табл.1). Выбрасывание PA1-1 при одинаковых концентрациях ингибитора замедляется до 36, 54 и 64% высвобождение pDgE замедляется до 24, 42 и 55% Действие цикапрост/A-комбинаций в соответствии с определением М. Беренбаум'а (Chin. eup. Immunol 28:1-18, 1977) является синергистическим.
Отдельно неэффективные концентрации 10-10 или 10-9 цикапроста в сочетании с также слабо эффективными или неэффективными концентрациями 3•10-5, 10-4 и 3•10-4 MASS приводят к торможению скопления тромбоцитов порядка 42, 71 и 91% (табл.1). Выбрасывание PA1-1 при одинаковых концентрациях ингибитора замедляется до 36, 54 и 64% высвобождение pDgE замедляется до 24, 42 и 55% Действие цикапрост/A-комбинаций в соответствии с определением М. Беренбаум'а (Chin. eup. Immunol 28:1-18, 1977) является синергистическим.
Замедление агрегации, а также PA1-1 и PDgF.
В табл.1 представлены результаты освобождения стимулируемых посредством конагена тромбоцитов в контрольной реакции (N 6).
Пример 2. На наркотизированных морских свинках с помощью инъекции поллагена (40 г/кг i.v.) получают обратимые тромбоцитопении. Причина этих тромбоцитопений это образование скопления стимулированных коллагеном кровяных тромбоцитов и эмболизация этих скоплений тромбоцитов в легкое, где они затем останавливаются и таким образом вызывают наблюдаемые спады числа тромбоцитов в крови (тромбоцитопении). Постоянные в условиях контроля тромбоцитопении (в среднем 40% снижений числа тромбоцитов от соответствующего основного уровня) служат мерой внутрисосудистого скопления тромбоцитов.
Результаты представлены в табл.2.
Лишь неэффективная доза 1 нг/кг/мин. i.v. цикапроста в сочетании со слабо замедляющей дозой 0,5 мг/кг i.v. ASS приводит к торможению тромбоцитопении 34% заметна против контроля, и соответствующая разовая доза обоих биологически активных веществ (табл.2). Этот эффект достигается обычно только лишь в результате дозировки, превышающей трехкратную дозу цикапроста.
В табл.2 замедление индуцированной коллагеном тромбоцитопении на морских свинках (средние величины ± SEM).
Пример 3. На наркотизированных морских свинках предварительно устанавливают брыжечную петлю и поддерживают при соблюдении температурного режима посредством раствора поваренной соли. При ультрамикроскопическом контроле стенка сосуда брыжечной артериолы (020-50 м) повреждается серией электрических импульсов. В результате последующего нокального применения увеличивающихся концентраций ADP (аденосиндифосфатного) раствора определяется тромбогенная ADP-концентрация, при которой образуется закупоривающийся белый тромб на предварительно поврежденном месте артериолы. Эта тромбогенная ADP-концентрация производит специфический для сосуда и воспроизводимый тромб в соответствующей артериоле.
Результаты представлены в табл.3.
ASS 10 мг-кг (внутривенно) не изменяет тромбогенную ADP-концентрацию (табл.3). Цикапрост в количестве 10 нг/кг/мин внутривенно также не оказывает заметного воздействия в этой дозировке. Комбинация таких не эффективных на этой модели тромбоза доз цикапроста и ASS приводит к заметному повышению тромбогенной ADP-концентрации на 1,27 + 0,54 1 cg M/ 30,9-кратная исходная концентрация. Такое противотромботическое действие комбинации не может быть достигнуто лишь посредством одной ASS и в результате применения разовой дозы одного цикапроста и только лишь 10-кратная дозировка (100 нг/кг/мин) внутривенно дает повышение на 1,32 ± 0,2 1 cg M A P 5.
Действие цикапроста, ASS и комбинации цикапроста + ASS на развитие закупоривающих белых тромбов на предварительно поврежденных брыжеечных артериолах морской свинки (средняя величина + S EM/) показано в табл.3.
Действия цикапроста, ASS и комбинации цикапрост + ASS на образование тромба в сонных артериях морской свинки, предварительно поврежденных давлением + холодом (половина и четверть содержания гемоглобина (Hb) в тромбе/) представлена в табл.4.
Пример 4. На наркотизированных морских свинках тщательно препарируется кусок наружной левой сонной артерии длиной 2 см и натягивается на небольшую металлическую пластинку. После этого стенка сосуда по длине 1 см на три минуты отягощается тяжелым, весом 200 г, стальным штемпелем, охлажденным до -15oC. Таким образом, это ведет к массивному локальному повреждению стенки сосуда на большой артерии и к развитию красного тромба на поврежденном месте. Через 3 ч после повреждения этот поврежденный сегмент и одинаковый по длине кусок контралатеральной артерии извлекают, промывают и помещают в гемоглобина-тест-реагент. Через 24 ч определяют содержание гемоглобина в обоих сегментах. Из разности этих содержаний гемоглобина рассчитывают затем нетто-содержание гемоглобина в красном тромбе в качестве величины размера тромба.
ASS 5 мг/кг i.v. не оказывает значимого влияния на образование тромба в сонной артерии морской свинки (табл.4). Цикапрост также не в значительной эффективной дозировке 0,3 нг/кг/мин внутривенно приводит в сочетании с ASS к заметному противотромботическому действию; содержание гемоглобина в тромбе сокращается на 85% по сравнению с контролем 8,6 моль (в среднем) на 1,3 мк/моль.
Claims (4)
1. Средство для замедления агрегации тромбоцитов, включающее ацетилсалициловую кислоту и аналог простагландина, отличающееся тем, что в качестве аналога простагландина оно содержит карбациклиновое производное - (5Е)-(16S)-13,14 дидегидро-1а, 16-дигомо-16,20- диметил-3-окса-18,18,19,19 тетрадегидро-6а- карбапростагландин-12 или (5Е)-(16S)-16,20- диметил-3-окса-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-6а-карбапростагландин-12 при массовом соотношении ацетилсалициловой кислоты и указанного карбациклинового производного от 1 5 • 10- 6 до 1 1.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что ацетилсалициловая кислота и карбациклиновое производное представлены в раздельных дозиметрических единицах.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что ацетилсалициловая кислота и карбациклиновое производное представлены в одной дозиметрической единице.
4. Средство по п.2 или 3, отличающееся тем, что оно содержит дозиметрическую единицу карбациклинового производного в количестве 1 1000 мкг и дозиметрическую едицицу ацетилсалициловой кислоты в количестве 1 500 мг.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP3933027.3 | 1989-09-29 | ||
| DE3933027A DE3933027A1 (de) | 1989-09-29 | 1989-09-29 | Kombinationspraeparat mit antithrombotischer wirkung |
| PCT/DE1990/000750 WO1991004740A1 (de) | 1989-09-29 | 1990-10-01 | Kombinationspräparat mit antithrombotischer wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2097039C1 true RU2097039C1 (ru) | 1997-11-27 |
Family
ID=6390758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5011616/14A RU2097039C1 (ru) | 1989-09-29 | 1990-10-01 | Средство для замедления агрегации тромбоцитов |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093325A (ru) |
| EP (1) | EP0420368B1 (ru) |
| JP (1) | JP3040463B2 (ru) |
| AT (1) | ATE92325T1 (ru) |
| CA (1) | CA2069296C (ru) |
| CS (1) | CS277650B6 (ru) |
| DD (1) | DD299153A5 (ru) |
| DE (2) | DE3933027A1 (ru) |
| DK (1) | DK0420368T3 (ru) |
| ES (1) | ES2058771T3 (ru) |
| HU (1) | HUT60140A (ru) |
| IE (1) | IE903503A1 (ru) |
| IL (1) | IL95849A (ru) |
| NO (1) | NO921223L (ru) |
| NZ (1) | NZ235521A (ru) |
| PT (1) | PT95456B (ru) |
| RU (1) | RU2097039C1 (ru) |
| WO (1) | WO1991004740A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA907808B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040180865A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-09-16 | Jeffry W. Kreamer | Aspirin and vitamin and/or trace element compositions for the amelioration and treatment of vascular disease |
| US5830837A (en) * | 1994-11-22 | 1998-11-03 | Novo Nordisk A/S | Amylase variants |
| US5709541A (en) * | 1995-06-26 | 1998-01-20 | Selas Corporation Of America | Method and apparatus for reducing NOx emissions in a gas burner |
| US6010911A (en) * | 1997-04-30 | 2000-01-04 | Medtronic, Inc. | Apparatus for performing a heparin-independent high sensitivity platelet function evaluation technique |
| EP1596858A1 (en) * | 2003-02-14 | 2005-11-23 | Medical Research Council | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
| WO2005116623A2 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-08 | Medtronic, Inc. | Point of care heparin determination system |
| DK2026651T3 (da) * | 2006-03-08 | 2013-07-08 | Cortria Corp | Kombinationsterapi med ikke-selektive COX-inhibitorer til forebyggelse af COX-relaterede maveskader |
| US20130040898A1 (en) * | 2010-04-29 | 2013-02-14 | Pär Johansson | Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof |
| WO2014164886A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Allergan, Inc. | Prostanoid receptor agonist compounds and their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3524051A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-01-15 | Hoechst Ag | Kombinationspraeparate aus hemmstoffen der thrombozytenaggregation und deren verwendung |
-
1989
- 1989-09-29 DE DE3933027A patent/DE3933027A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-28 ZA ZA907808A patent/ZA907808B/xx unknown
- 1990-09-28 CS CS904726A patent/CS277650B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 IL IL9584990A patent/IL95849A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 PT PT95456A patent/PT95456B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 AT AT90250248T patent/ATE92325T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 DD DD90344337A patent/DD299153A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 JP JP2513226A patent/JP3040463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-01 DE DE9090250248T patent/DE59002185D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-01 ES ES90250248T patent/ES2058771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-01 RU SU5011616/14A patent/RU2097039C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 US US07/591,108 patent/US5093325A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-01 HU HU9201045A patent/HUT60140A/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 EP EP90250248A patent/EP0420368B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-01 WO PCT/DE1990/000750 patent/WO1991004740A1/de active Application Filing
- 1990-10-01 DK DK90250248.3T patent/DK0420368T3/da active
- 1990-10-01 IE IE350390A patent/IE903503A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 NZ NZ235521A patent/NZ235521A/xx unknown
- 1990-10-01 CA CA002069296A patent/CA2069296C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-27 NO NO92921223A patent/NO921223L/no unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР, заявка, 0208962, кл. A 61 K 31/62, 1987. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS472690A3 (en) | 1992-08-12 |
| WO1991004740A1 (de) | 1991-04-18 |
| ATE92325T1 (de) | 1993-08-15 |
| CS277650B6 (en) | 1993-03-17 |
| IL95849A0 (en) | 1991-06-30 |
| CA2069296C (en) | 2002-04-23 |
| NO921223D0 (no) | 1992-03-27 |
| US5093325A (en) | 1992-03-03 |
| IL95849A (en) | 1995-03-30 |
| NO921223L (no) | 1992-03-27 |
| HUT60140A (en) | 1992-08-28 |
| DD299153A5 (de) | 1992-04-02 |
| EP0420368B1 (de) | 1993-08-04 |
| JPH05500805A (ja) | 1993-02-18 |
| ES2058771T3 (es) | 1994-11-01 |
| PT95456A (pt) | 1991-08-14 |
| IE903503A1 (en) | 1991-04-10 |
| AU640692B2 (en) | 1993-09-02 |
| CA2069296A1 (en) | 1991-03-30 |
| HU9201045D0 (en) | 1992-06-29 |
| DE3933027A1 (de) | 1991-04-11 |
| DE59002185D1 (de) | 1993-09-09 |
| DK0420368T3 (da) | 1993-11-15 |
| EP0420368A1 (de) | 1991-04-03 |
| JP3040463B2 (ja) | 2000-05-15 |
| ZA907808B (en) | 1992-01-29 |
| AU6419090A (en) | 1991-04-28 |
| NZ235521A (en) | 1993-03-26 |
| PT95456B (pt) | 1997-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Taniuchi et al. | Biochemical and pharmacological characterization of YM-60828, a newly synthesized and orally active inhibitor of human factor Xa | |
| RU2097039C1 (ru) | Средство для замедления агрегации тромбоцитов | |
| AU728826B2 (en) | Compositions for treating and preventing arterial thrombosis and use of a factor Xa inhibitor on its own and/or combined with a platelet antiaggregating agent | |
| HUP0401053A2 (hu) | Oxibenzamid-származékok mint Xa faktor inhibitorok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH06502307A (ja) | 血液凝固タンパク質のアンタゴニストおよびその利用方法 | |
| JPH04504710A (ja) | 抗血栓組成物 | |
| US5817309A (en) | Antidote for hirudin and synthetic thrombin inhibitors and method of use | |
| JPH0733336B2 (ja) | Ｌａｃｉと硫酸化ポリサッカライドとの組み合わせ抗凝固剤 | |
| Mammen | Perspectives for the future | |
| Rodeghiero et al. | Fibrinopeptide A changes during remission induction treatment with L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia: evidence for activation of blood coagulation | |
| Hara et al. | Anticoagulant activity of sulfatide and its anti-thrombotic effect in rabbit | |
| US5223486A (en) | Inhibition of cancer procoagulant | |
| Honn et al. | A review of prostaglandins and the treatment of tumor metastasis | |
| Ito et al. | Role of activated platelets in endotoxin-induced DIC in rats | |
| JPH07507769A (ja) | Ｘ因子のグリコシル化媒介による阻害 | |
| Shirakura et al. | Antithrombotic effects of KW-3635, a thromboxane A2-receptor antagonist, in guinea pigs | |
| Hampton | Trends in the development of antithrombotic agents | |
| Hauptmann et al. | Synthetic inhibitors of serine proteinases XVI. Influence of 3-and 4-amidinobenzyl derivatives on the formation and action of thrombin | |
| Nalbandian et al. | A proposed comprehensive pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura with implicit novel tests and therapies | |
| Fredrich et al. | A new animal model of venous thrombosis in rats with low flow conditions in the venous blood stream | |
| IE59338B1 (en) | Prostacyclins, their analogues or prostaglandins and thromboxane antagonists for the treatment of thrombotic and thrombo-embolic syndromes | |
| Motoyama et al. | TFC-612, a prostaglandin E1 derivative, enhances fibrinolytic activity in rats | |
| BOLTON | Disseminated intravascular coagulation | |
| Esquivel et al. | Microvascular Surgery: Coagulation, Fibrinolysis, and Principles for Antithrombotic Therapy | |
| JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031002 |