HUT60140A

HUT60140A - Process for producing combined composition with antithrombotic effect

Info

Publication number: HUT60140A
Application number: HU9201045A
Authority: HU
Inventors: Werner Witt; Berthold Baldus; Bernd Mueller; Claus-Steffen Stuerzebecher; Werner Skuballa
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-10-01
Publication date: 1992-08-28
Also published as: ZA907808B; CS472690A3; DK0420368T3; HU9201045D0; AU6419090A; DE59002185D1; NO921223L; PT95456A; RU2097039C1; IL95849A0; ES2058771T3; IL95849A; AU640692B2; DD299153A5; EP0420368B1; CA2069296C; ATE92325T1; NO921223D0; NZ235521A; CS277650B6

Description

A találmány a vérlemezkék (trombociták) funkciójának gátlására és a trombózis kezelésére szolgáló kombinált készítményre vonatkozik, amely Gicaprost vagy Eptaloprost nevű karbaciklinszármazékot és acetil-szalicilsavat (ÁSS) tartalmaz.

Az artériás trombogenézisnél és bizonyos korlátozásokkal a vénás trombogenézisnél is a vérlemezkék aktiválódásának és ezt követő aggregációjának fontos szerepe van, amit bizonyos ingerek váltanak ki. Ilyenek a véredények falának károsodásakor léphetnek fel, de ilyen ingert okoz például a trombin, a kollagén, az adenozin-difoszfát, az adrenalin, valamint az úgynevezett vérlemezke-aktivaló faktor (PaF) is. Mindezek az ingerek az aggregáció mellett és azzal egyidejűleg bizonyos anyagokat szabadítanak fel.a vérlemezkékből, melyek az úgynevezett trombocita-granulátumokban tárolódnak. Ezen anyagok közül egyeseknek — igy például a plazminogén-aktivátor-inhibitor-l-nek (PAl-1) vagy a piatelet-derived growth-factor-nak (P3GF) valószínűleg különleges jelentőségűk van a trombotikus/ateroszklerotikus megbetegedések patogenézise tekintetében.

így a PAl-1 potens inhibitora a plazminogén-aktivátoroKnak, igy az urokináznak és a t-PA-nak és ezen tulajdonságánál fogva gátolja a trombotikus elzáródás utáni vérátáramlás helyreállításához szükséges fibrinolizist. A PDGF egy mitogén tulajdonságú anyag, ami különféle tipusu sejtek (különösen simaizom-sejtek) proliierációját stimulálja . Ezen mechanizmus • · ·

- 3 alapján a PDGF-nek kulcsszerepet tulajdonítanak az aterogenézisben. A gátlásnak nemcsak a trombociták aggregációjára, hanem a patogén anyagok — így a PAl-1 és a PDGF — felszabadulására is hatása van és hozzájárulhat a tromboembóliás és az atheroszklerotikus megbetegedések megelőzéséhez is.

A trombociták aggregációját gátló anyagként ismert acetil-szalicilsav csak gyenge gátlószere a trombociták funkciójának és igy csak egy gyenge antitrombotikum. Az acetil-szalicilsav ciklooxigenáz-gátlóként csak a trombociták aktiválódásának egyik útját, a tromboxán képződését gátolja. Ezen túlmenően az acetil-szalicilsav gátolja a véredények endotheljében a prosztaciklin képződését ; a nevezett anyag természetes gátlóanyaga a trombocitáknak. Ezért az acetil-szalicilsav terápiás hatásának erőssége sokféle tromboembóliás megbetegedési forma kezelésére nem kielégirö mértékű.

A természetes prosztaciklin mimetikumjai — igy a már említett karbaciklinszármazékok — orálisan beadható formában egy ideje már klinikai alkalmazás céljára rendelkezésre állnak. Ezeket a trombociták aktiválódásának minden lényeges lépcsője tekintetében gátlószerként, erős trombocitagátlóként és antitrombotikumként tartják számon, mindezeken túlmenően az említett származékok még további tulajdonságokkal is rendelkeznek, igy képesek a véredények simaizomszövetének ellazitására (relaxálására), ami bizonyos betegségi formák esetén a terápiás hatásukat támogatja. Nagyobb dózisok alkalmazásé- 4 nál azonban a karbaciklinek vegyületcsaládjára jellemző mellékhatások kerülnek előtérbe, ami behatárolja az alkalmazható legnagyobb dózist és határt szab a trombociták funkciójára gyakorolt gátló hatás, valamint az antitrombotikus hatás teljes mértékű klinikai kihasználásának.

Meglepő módon mármost azt találtuk, hogy a Gicaprostból és acetil-szalicilsavból, valamint az Eptaloprostból és acetil-szalicilsavból álló kombinált készítmények különféle biológiai rendszerekben szinergetikusan hatnak, vagy az egyes hatóanyagok kooperatív jellegű hatásokat mutatnak.

Mindkét kombináció felülmúlja például az acetil-szalicilsav antitrombotikus hatáserősségét és lehetővé teszi a trombocitagátló karbaciklinkomponens dózisának jelentős csökkentését az egymagában alkalmazott karbaciklin (Cicaprost, Eptaloprost) azonos hatást eredményező dózisanoz képest, lü-ig terjedő faktorral.

Ennélfogva az ilyen kombinált készítmények erősebb trombocitagátlók és erősebben antitrombotikus hatású szerek, mint az acetil-szalicilsav, továbbá a Cicaprosthoz/Eptaloprosthoz képest nagyobb specifitással és terápiás szélességgel rendelkeznek a trombocitákra irányuló hatáskomponensek kooperatív felerősödése folytán. A karbaciklinek gyomorkimélo és védő tulajdonságai folytán az acetil-szalicilsav által okozott nem kívánatos gasztrointesztinális mellékhatásom csökkennek.

így tehát a találmány olyan kombinált készítményre vonat

9 kozik, arai acetil-szalicilsavoól és Cicaprostból vagy Eptaloprostból készült és ezen karbaciklineket fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett addiciós sóik vagy ciklodextrin-féleségekkel Készült klatrátjaik formájában is alkalmazhat juk, valamint a szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal készített gyógyszerekre, melyek a trombociták funkciójának gátlására és trombózisok kezelésére szolgálnak.

Az Eptaloprostot [ (5E)-(16S)-lJ,lá—didehidro-la,lb-dihomo-16,2C-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I^ ] és annak 6-ciklodextrin-klatrátját az alábbi elóirat szerint lehet előállítani:

6,9 g 2-[(S) -(IS, 5C,53,7x7)-/-( dimetil-terc-outil-szilil-oxi)-6-[( 3S,4S)-5-(dimetil-terc-butil-szilil-oxi)-4-metil-nona-l,6-diinil]-biciKlo[3.5·0]oktán-3-ilidén]-etán-l-ol [ A. Skuballa, Ξ. Schillinger, G.-S. Stürzebecher, H. Vorbrüggen, J. Medicinái Chemistry 29, 313 (1986) ; itt 15a) vegyületként van ismertetve] és 11,5 g trimetil-orto-4-bróm-butirát elegyéhez hozzáadunk 17,2 ml 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és 33⁷ nig tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, majd az elegyet argonatmoszféra alatt 22 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követően jeges-vizes hűtés közben 20 ml vízzel hígítjuk és 10 A-os citromsav-oldattal 5 pH-értéküre megsavanyitjuk. Ezután az elegyet három ízben, alkalmanként 3co mi eterrel extranaijuk, a szerves fázisokat egyesítjük, egy ízben 200 ml tömény nátrium-klorid-oldattal mossuk, magné zium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuK. A kapott maradékot szilikagélen, hexán- éter (8:2) eleggyel kromatografáljuk és igy színtelen olajos anyag formájában 7,6 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,2O-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I₂-metil-észter-11,15-bisz-(dimetil-terc-butil-éter)-t kapunk. IR (CHÜlj): 2953, 2925, 2859, 2230, 1730, 1250, 838 cm^-1.

A szililéter hasítása céljából a fentiekben leírt biszilil-éterből 7,25 g-ot 48 órán át 24 °G-on 680 ml etil-acetát— —víz— tetrahidrofurán (65:35s10) eleggyel Keverjük. Ezután a reaKcióelegyet vákuumban bepároljuK és a maradékot szilikagélen etil-acetát — hexán (3:2) eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 3,9 g (50)-(163) -13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2~nietil-észtert kapunk. IR (CHC1J: 340ü (széles), 2935, 2865, 2230, 1735 cm^-1.

Elszappanositás céljából az előbbiek szerint előállított

3,66 g metil-észter 35 ml metanollal Készített oldatát 35 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal argongáz-atmoszféra alatt 24 °C-on 30 percig keverjük. Ezt követően az elegyet 28 ml vízzel hígítjuk, majd 20 75-os citromsav-oldatral pH = 2 értékűre megsavanyitjuk, négy ízben, alkalmanként luü ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egy alkalommal 50 ml tömény nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oepároljuK. A mara dékot szilikagélen etil-acetáttal kromatograf áljuk. Ilyen módon színtelen olajos anyag formájában 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunK.

IR (CHC1J: 5400 (széles), 2962, 2940, 2865, 2250, 1722 cm^-1.

Az ( 53)-(16S)-15,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-5-oxa-18,13,19,^-tetradehidro-Sa-karbaprosztaglandin-I^ β-ciklodextrin-klatrátja °0 hőmérsékleten 298 ml vízben feloldunk 41,75 E 6-ciklodextrint és ehhez 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 24 ml etanolban oldott 1,5 g ( 5S)-(16S)-15,14-didenidro-la,lb-dihomo16,20-dime ti 1-5-oxa-18 ,18,19,19~tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I^-oldatot. az elegyet 4 órán át 60 °C-on keverjük, majd egy éjjelen át végzett keverés közben lehűlni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot iSűZivatjuk, 50 ml viz - etanol (1:1) eleggyel mossuk, majd 24 órán át 0,1 forr nyomáson és 25 °C hőmérsékleten foszfor-pentaoxid felett szárítjuk. Ilyen módon megkapjuk a fent nevezett karbaciKlin-analóg 6-ciklodextrin-klatrátját (58 g) szabadon folyó kristályos formában. A klatrátban levő karbaciklin-analóg-tartalmat titrálassal meghatározzuk ; ennek értéke : 5»5

A Cicaprostot és a 6-ciklodextrin-klatrátjat az 3P-PS 119,94-9 számú európai szabadalmi leírásban és a -λΌ 87/05294 számú nemzetközi nyilvánosságrahozatali iratban leirt eljárással lehet előállítani.

Sóképzésre az olyan szervetlen és szerves bázisok felel • ··· nek meg, melyeket szakemberek a fiziológiai szempontból elviselhetőnek tartott sók képzésére alkalmasnak tartanak. Példaképpen megnevezzük az alkálifém-hidroxidokat, igy a nátriumés a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, igy a kaicium-hidroxidőt, az ammóniát, továbbá bizonyos aminokat, igy az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amint, az N-metil-glükamint, a morfolint, a trisz-( hidroxi-metil)-metii-amint stb. A klatrátképzéshez előnyös ciklodextrin : a β-ciklodextrin.

az acetil-szalicilsavat és a nevezett karbaciKlineket olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami alatta van a kombinációban levő egyes anyagok szokásosan hasznait mennyiségének, a jelen találmánynak megfelelően alkalmazásra kerülő mennyiségek a trombózis terjedelmétől függenek.

A találmány szerinti kombinált készítményt előnyösen orálisan adjuk be. Az acetil-szalicilsav és a karbaciklin egymáshoz viszonyított súlyaránya 1:5*10 és 1:1 között van, mimellett a karbaciklin mennyisége adagolási egységenként 1 - 100 pg, az acetil-szalicilsavé pedig 1 - 500 mg.

1. példa

Vérlemezkék tekintetében dús emberi plazmát (PÉP) aggregométerben 57 °C hőmérsékleten inkubálunk és az aggregáció kiváltása céljából 5 ng/ml Kollagént adunK hozzá. A kollagén aktivátor hozzáadása előtt 1 perccel az egyes kisér • ··

- 9 leti adagokhoz Gicaprostot, ASS-t vagy ezen két anyag különféle kombinációit pipettázunk hozzá. Az aggregométerben végbemenő aggregációs folyamatot regisztráljuk. A Kollagén hozzáadása után 10 perccel az egyes próbákat 3000 fordulat/perc sebességgel lecentrifugáljuK. A maradékokat ”enzyme linked immunosorbent assay” (ELISa) módszerrel plazminogén-aktivátor-inhibitor-1- (PAI-1)-, valamint radio-immuno-assay” (RIA)-módszerrel ”platelet-derived growth factor (PDGF)-tartalomra nézve vizsgáljuk.

Eredmények:

A Cicaprost egymagában lc^-^ és 10(m=mól) koncentrációban hatástalan és ugyancsak hatástalan vagy gyengén ha-5 -4 -4 tásos az ASÖ JxlO -', 10 és JxlO ivi koncentracióoan. Kombinálva azonban ( lásd : 1. Táblázat) a trombociták aggregációját 42 71 és 91 70-os mértékben gátolják. A PAl-1 tekintetében ezek a gátlási értékek : 36 %, 59- 70 és 64 mig a PDGF felszabadítására nézve : 24 %, 42 % és 55 ^c/°· A Cicaprostból és acetil-szalicilsavból (aSS) álló kombinációk hatása — M.G. Berenbaum (Clin. exp. Immunoi. 28: 1 - 18, I977) meghatározásának megfelelően — szinergetikus.

e · • · · ·

- 10 1. Táblázat;

Aggregáció, PAI-1 és PDGF gátlása

A kollagénnel stimulált emberi trombociták felszabadulása a kontrollreakció %-ában kifejezve (N = 6)

A-os Gátlás

	Aggregáció	PAl-1	PDGF
Cicaprost 10	4 + 3	0+8	1 + 2
10 M	0+3	0+12	3 + 3
	““	““
lű“⁸ iá	95 + 4	72 + 3	81 + 3

10^-7 k	95+3	80+5	81+1
ÁSS 3^10 ·? ki	2+1	6+10	8 + 2

10 k	9+3	10 + 8	26 + 6

3X10“⁴ M	30 + 6	28+4	39 ± 2
10^ M	46+6	27 + 10	47 + 4

Cicaprost 10 Λ1

+ ÁSS 3X10“⁵ M	42^a+ 17	36 + 14	24 + 10
Cicaprost 10 k
+ ÁSS 10⁴ x	71^a+ 12	54^a+ 9	42+8
-9 Cicaprost 10 ^y x
+ ÁSS 3X10^-4 k	91 ^a+ 2	64^a+ 5	55^a+ 6

szignifikáns az

ÁSS és a Cicaprost egyes dózisával szemben ( = 5 Rangsummentest)

2» példa

Narkotizált tengerimalacoknak intravénásán beadott Kollagéninjekcióval ( 40 pg/kg ) reverzibilis trombocitopéniát okozunk. Ezen trombocitopénia oka» hogy a kollagén által stimulált vérlemezkékből aggregátum képződik és ezen vérlemezke-aggregátumok az állat tüdejében embolizálódnak, majd ott megakadnak és igy a vérben levő vérlemezkék számát érzékelhetően csökkentik. azaz trombocitopéniát okoznak. A kontrollkörülmények közötti állandó trombocitopénia (középértékben 40 )«-os csökkenés a vérlemezkék számában a mindenkori alapszinthez viszonyítva) az éren belüli·( intravazális) trombocitaaggregáció mértékéül szolgál.

Eredmények:

Az 1 ng/kg/perc iv. beadott Cicaprost-dózis egymagában hatástalan, a 0,5 mg/kg iv. beadott ÁSS csak gyengén hatásos, ugyanakkor ezek kombinációja 54 %-os trombocitopénia-gátlást eredményez, ami szignifikáns mind a kontrollértékhez, mind a kétféle hatóanyag külön-külön történő alkalmazásakor észlelt értékekhez képest ( lásd: 2. Táblázat). Ilyen mértékű hatást egyébként csak háromszor nagyobb Gicaprost-dózissal érünk el.

- 12 • · * ··· ··· ·· · · · · ·· · · ·

2. Táblázat

Kollagénnel indukált trombocitopénia gátlása tengerimalacokon (középértékek + SEaá) .

	N	Trombocitopénia-gátlás
Kontrollok	8	2 + 6

Cicaprost	1 ng/kg/perc	6	8	+ 5ⁿ*^s
	5 ng/kg/perc	6	56	+
ÁSS	0,5 mg/kg	8	17	± 3^a
ÁSS	0,5 mg/kg +
Cicaprost	1 ng/kg/perc	8	54	+ 5^a’^b

^a szignifikáns a xontrolloknoz képest (t-teszt, p <[O,Ü5 ) szignifikáns az ASS/Cicaprost kombinációhoz képest ( p <0,01 ) ^ű*^s* nem szignifikáns • <

- 13 3« példa

Narkotizált tengerimalacon kipreparálunk egy bélfodor-kacsot és azt temperált nátrium-klorid-oldattal szuperfundáljuk. Az egyik mezenteriális arteriola (bélfodor-kisartéria) ( 0 2U-5O pm) érfalát intavitális mikroszkópos ellenőrzés közben egy sorozat elektromos inpulzussal károsítjuk. Ezt kővetően növekedő koncentrációban lokálisan alkalmazott ADP ( adenozin-dif oszfát)-oldattal meghatározzuk azt a trombogén ADP-koncentrációt, melynél az arteriola károsított helyén okkludáló (elzáródást okozó) vériemézke-trombus képződik, Ez a trombogén ADP-koncentráció véredénv-specifikusan és reprodukálhatóan trombusokat okoz az illető ártériólakban.

Eredmények:

Az aSS 10 mg/kg iv. dózisban nem változtatja meg a trombogén ADP-koncentrációt (lásd : 3· Táblázat). A Cicaprost 10 ng/kg/perc dózisban beadva szignifikánsan nem hatásos. A hatástalan dózisok kombinációja azonban a trombogén ADP-koncentrációt szignifikánsan megnöveli, nevezetesen 1,2'7 + 0,54 logpiv! értékre ( = a kiindulási koncentráció 30,9-szerese). A kombináció ilyen mértékű antitrombotikus hatását egyedül aSS-sel nem lehet elérni és Cicaprosttal egymagában csak tízszeres dózissal érhető el (100 ng/kg/perc iv. ; növekedés 1,52+ 0,2 logpivi ADP, N = 5 ) .

3. Táblázat

A Cicaprost, az ÁSS és a Cicaprost + ÁSS kombináció hatása tengerimalac előzetesen károsított mezenteriális arterioláin okkludaló vérlemezke-trombusok kialakulására (középértéx +_ SS/í) .

Trombogén ADP-koncentráciÓK

N Kiindulási érték Növekedés

				[plvlj		[logplvi]
Cicaprost	10	ng/kg/perc	5	84,6 + 54,9	+	,,-n.s. 0,36 +	o,59
	50	ng/kg/perc	5	79,8 + 29,6	+	l,02^a +	0,20
	100	ng/kg/perc	5	64,6 _± 25,7	+	l,52^a +	0,20
ÁSS		10 mg/kg	5	26,1 + 15,9	+	0,06ⁿ'^S,+	0,15
Cicaprost + ÁSS	10	ng/kg/pe re 10 mg/Kg	5	15,8 + 6,7	+	l_j2?a,b *	0,54-

szignifikáns a kontrollokhoz képest (t-teszt, p 0,05) szignifikáns az aSS/Cicaprost egymagában adagolt dózisához képest ( p<0,05)

n. s.

nem szignifikáns

- 15 4. példa

Narkotizált tengerimalacokon a baloldali külső fejverőér 2 cm hosszúságú darabját gondosan szabaddá preparáljuk és egy kis fémlemezkére ráhúzzuk. Ezt követően az említett ér falát 1 cm hosszban károsítjuk olymódon, hogy 5 percig egy 200 g súlyú és -15 °C-ra lehűtött acéldarabbal megterhelve nyomás alá helyezzük. így az egyik nagy artérián egy masszív lokális véredényfal-károsodás jön létre és a károsodás helyén egy vörös szinü trombus alakul ki, ami az idővel növekszik. Három órával a fenti károsítás után kivesszük a károsodott szegmentumot és az ellenkező oldali artériából egy azonos hosszúságú darabot, ezeket átötlitjük, majd hemoglobin-teszt-reagensbe helyezzük. 24 óra múlva mind a két szegmentum hemoglobin-tartalmát meghatározzuk és ezen adatok különbségéből a vörös trombus nettó hemoglobin-tartalmát kiszámítjuk, amit a trombus nagyságának mértékeként tekintünk.

Eredmények:

Az ASS-nek 5 mg/kg iv. dózisban nincs szignifikáns befolyása a tengerimalac fejverőerében végbemenő trombusképzödésre (lásd : 4. Táblázat). A Cicaprost ugyancsak nem szignifikánsan hatásos dózisban — ami 0,5 ng/kg/perc — de ^SS-el kombinálva szignifikáns antitrombotikus hatást eredményez : a trombus nemoglooin-tartalma a kontrollokhoz képest 85 %-al csökken, 8,6 pmól értékről (középérték) 1,5 pmól értékre.

• 4 · ·« «· ·· • · · · ··· · ♦ · · · 4 · · ««« ·♦ ···♦ ·· ···

4. Táblázat

Cicaprost, aSS és Cicaprost + ÁSS kombináció hatása tengerimalacok nyomással + hideggel előzetesen károsított fejverőerében bekövetkező trombusképződésre (a trombus-hemoglobixi [Hb]-tartalom felezett és negyedelt értékei).

	N	Trombus médián	Hb-tartalom Q 25 /	[⁴mól] Q 75
Kontrollok	50	8,6	5,7 /	12,1

Cicaprost	0,5	ng/kg/perc	10	l₂,₄n.s.	8,0	/	25,0
	1,0	ng/kg/perc	10	l,9^a	0,2	/	5,8
	3,o	ng/kg/perc	11	ü^a	—0 , 4	/	0,7
Λ C.C		5 mg/kg	10	_3>4n.s.	-0,1	/	15,8
Cicaprost	o,3	ng/kg/perc
+ ÁSS 5	mg/kg	10	l,₅ ^a*^b	-1,2	/	5,1

szignifikáns a kontrollomhoz Képest (

7o Rangsammentest”)

n. s.

nem szignifimáns szignifikáns a Cicaprosthoz Képest

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK:

1. Kombinált készítmény a trombociták funkciójának gát- lására és a trombózis kezelésére, amely acetil-szalicilsavat és Cicaprost vagy Eptaloprost nevű karbaciklinszármazékot tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle- mezve, hogy az acetil-szalicilsav és a karbaciklinszármazék elkülönített adagolási egységekben van.
3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemez- ve, hogy az acetil-szalicilsav és a karbaciklinszármazék egyetlen adagolási egységben van.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemez- ve, hogy az acetil-szalicilsav és a karbaciklinszármazék egymáshoz viszonyított súlyaránya 1:5-10^-^ és 1:1 között van.
5· Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a karbaciklinszármazékból adagolási egységenként 1 - 100 pg-ot és az acetil-szalicilsavból adagolási egységenként 1 - 30^ mg-ot tartalmaz.
6. Acetil-szalicilsavból és a Cicaprost vagy az Eptalo- prost nevű, karbaciklinszármazékból a szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal készült kombinált készítmények alkalmazása olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely a trombociták funkciójának gátlására és trombózis kezelésére szolgál.