Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины, в частности цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), которую используют в медицине в качестве противоопухолевых лекарственных средств II и III поколений [1]
Описано несколько способов получения этого соединения [1-3] Они основаны на взаимодействии изопропиламина и трихлороамминплатината (II) калия: K[Pt(NH3)Cl3] + i-C3H7NH2 цис-[Pt(NH3)(i-C3H7NH2)Cl2] + KCl. Реакционную смесь выдерживают в течение нескольких суток при 0oC, затем образовавшийся осадок отфильтровывают. Выход первой фракции составляет 34% неочищенный продукт подвергают двойной перекристаллизации, в результате выход основного продукта составляет 7,3% по отношению к исходному K[Pt(NH3)Cl3]
Наиболее близким к заявляемому является способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) взаимодействием трихлороамминплатината (II) натрия с изопропиламином в концентрированных хлоридных средах [3] К концентрированному раствору натриевой соли Косса, полученной из 1,125 г (3 ммоля) калийной соли Косса, добавляли 0,706 г хлорида изопропиламмония (7,5 ммолей) и постепенно при перемешивании приливали 1,9 мл 4M гидроксида натрия (7,5 ммолей). Выпадение осадка заканчивалось через 25 мин при 24oC. Осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством воды, спирта, эфира. Выход составлял 74% от исходного K[Pt(NH3)Cl3] Исходя из K2[PtCl4] полная схема включает следующие стадии с указанием выхода для каждой стадии:
Недостатком этого способа, как и предыдущего является низкий выход основного продукта, 42% пересчитанный по отношению к исходной соли K2[PtCl4] Синтез ведут исходя из цис-[Pt(NH3)2Cl2] который получается с выходом 84% из K2[PtCl4] [4] В качестве промежуточных соединений при синтезе K[PtNH3Cl3] применяют комплексы платины (II) K2[PtCl4] [Pt(NH3)4]Cl2 и их двойную соль, которые не дают вклад в образование основного продукта.The invention relates to methods for producing pure platinum compounds, in particular cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (II), which is used in medicine as antitumor drugs of the II and III generations [1]
Several methods for the preparation of this compound have been described [1-3]. They are based on the interaction of potassium isopropylamine and potassium trichloroammineplatinate (II): K [Pt (NH 3 ) Cl 3 ] + iC 3 H 7 NH 2 cis- [Pt (NH 3 ) (iC 3 H 7 NH 2 ) Cl 2 ] + KCl. The reaction mixture was kept for several days at 0 o C, then the precipitate formed was filtered off. The yield of the first fraction is 34%; the crude product is subjected to double recrystallization; as a result, the yield of the main product is 7.3% with respect to the initial K [Pt (NH 3 ) Cl 3 ]
Closest to the claimed is a method for producing cis-dichloroammine isopropylamine platinum (II) by the interaction of sodium trichloroammine plate (II) with isopropylamine in concentrated chloride media [3] To a concentrated solution of Koss sodium salt, obtained from 1.125 g (3 mmole) Koss potassium salt, 0.7 was added isopropylammonium chloride (7.5 mmol) and 1.9 ml of 4M sodium hydroxide (7.5 mmol) were gradually added with stirring. The precipitation ended after 25 minutes at 24 o C. The precipitate was filtered off, washed with a small amount of water, alcohol, ether. The yield was 74% of the original K [Pt (NH 3 ) Cl 3 ] Based on K 2 [PtCl 4 ], the complete scheme includes the following steps indicating the yield for each step:
The disadvantage of this method, as well as the previous one, is the low yield of the main product, 42% recalculated relative to the starting salt K 2 [PtCl 4 ]. The synthesis is carried out on the basis of cis- [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ] which is obtained in 84% yield K 2 [PtCl 4 ] [4] Platinum (II) complexes K 2 [PtCl 4 ] [Pt (NH 3 ) 4 ] Cl 2 and their double salt are used as intermediates in the synthesis of K [PtNH 3 Cl 3 ] do not contribute to the formation of the main product.
Полная схема предлагаемого способа включает следующие стадии, промежуточные продукты в которых не выделяются из реакционных систем
Из сравнения схем синтеза предлагаемый способ имеет следующие отличия от прототипа. Повышение выхода основного продукта на 5% в пересчете на исходную соль K2[PtCl4] Уменьшение числа стадий с 5 до 1 в предлагаемом способе. Уменьшение в 2 раза количества оборотной платины в синтезе основного продукта.The complete scheme of the proposed method includes the following stages, in which intermediate products do not stand out from the reaction systems
From comparing synthesis schemes, the proposed method has the following differences from the prototype. An increase in the yield of the main product by 5% in terms of the starting salt K 2 [PtCl 4 ] A decrease in the number of stages from 5 to 1 in the proposed method. A 2-fold decrease in the amount of recycled platinum in the synthesis of the main product.
Возможность проведения синтеза цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) в оксалатных средах при различных значениях pH основана на оптимизации концентрационных, температурных условий, на идентификации побочных процессов щелочного гидролиза и образования полиядерных хелатных комплексов и минимизации вкладов в выход основного продукта в оптимальных условиях. The possibility of synthesizing cis-dichloroammisinopropylamineplatinum (II) in oxalate media at various pH values is based on optimization of concentration and temperature conditions, identification of side processes of alkaline hydrolysis and formation of polynuclear chelate complexes and minimization of contributions to the yield of the main product under optimal conditions.
Цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученный таким способом, не содержит примеси цис-дихлородиамминплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и выход достигает 47% от теоретически возможного. По сравнению с известными предлагаемый способ обладает следующими преимуществами: а) повышается выход основного продукта до 47% (в сравнении 42%), б) уменьшается количество операций и время синтеза, в) отсутствует необходимость введения дополнительного количества комплексов платины(II). The cis-dichloroammisinopropylamine platinum (II) obtained in this way does not contain an impurity of cis-dichlorodiammineplatinum (II), cis-dichlorodiisopropylamineplatinum (II) and the yield reaches 47% of the theoretically possible. Compared with the known, the proposed method has the following advantages: a) the yield of the main product is increased to 47% (compared to 42%), b) the number of operations and the synthesis time are reduced, c) there is no need to introduce an additional amount of platinum (II) complexes.
Пример. 3 г K2[PtCl4] (7,23•10-3 моля) и 5,1 г K2C2O4•H2O (27,69•10-3 моля) и 0,771 г (NH4)2C2O4 (5,43•10-3 моля) растворяют в 24 мл воды и нагревают при 60oC в течение 30 мин поддерживают pH=6,5 добавлением гидроксида натрия (5,79•10-3 моля) до оранжевой окраски раствора. Раствор охлаждают до 25oC и добавляют изопропиламин (14,1•10-3 моля) и выдерживают реакционную смесь в течение 2 ч (не допуская потемнения раствора). Затем добавляют 24 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживают в течение 40 мин. Выпавший светло-желтый осадок цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Общее количество выделенного комплекса составляет 1,163 г. что соответствует 47% от теоретического выхода.Example. 3 g K 2 [PtCl 4 ] (7.23 • 10 -3 mol) and 5.1 g K 2 C 2 O 4 • H 2 O (27.69 • 10 -3 mol) and 0.771 g (NH 4 ) 2 C 2 O 4 (5.43 • 10 -3 mol) is dissolved in 24 ml of water and heated at 60 o C for 30 min; maintain pH = 6.5 by adding sodium hydroxide (5.79 • 10 -3 mol) to orange coloring solution. The solution is cooled to 25 o C and isopropylamine (14.1 • 10 -3 mol) is added and the reaction mixture is kept for 2 hours (avoiding darkening of the solution). Then add 24 ml of concentrated hydrochloric acid and incubate for 40 minutes. The precipitated light yellow precipitate of cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (II) is filtered off, washed with alcohol and dried. The total amount of the isolated complex is 1.163 g, which corresponds to 47% of the theoretical yield.
По данным химического и рентгенографического анализов, в продукте не обнаружены примеси цис-[Pt(NH3)2Cl2] цис-[Pt(i-C3H7NH2)2Cl2] и KCl.According to chemical and radiographic analyzes, no impurities of cis- [Pt (NH 3 ) 2 Cl 2 ] cis- [Pt (iC 3 H 7 NH 2 ) 2 Cl 2 ] and KCl were found in the product.