JP3859093B2

JP3859093B2 - Method for producing antitumor platinum complex carboplatin

Info

Publication number: JP3859093B2
Application number: JP26916996A
Authority: JP
Inventors: 治粉川; 俊隆村田; 健宮本
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1996-09-20
Publication date: 2006-12-20
Anticipated expiration: 2016-09-20
Also published as: JPH1095793A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍性白金錯体であり、医薬品として広く臨床に使われているカルボプラチン錯体（Ｉ）の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
カルボプラチンは睾丸腫瘍、卵巣癌、小細胞肺癌等に適用を持つ抗腫瘍性白金錯体であり、１９７２年に合成され報告されている（アメリカ特許Ｎｏ．４，１４０，７０７、特公昭５６−２９６７６号）。これらに記載の製造法は、シスジクロロジアンミン白金錯体に硝酸銀を反応させて得られる水溶性中間体に、１，１−シクロブタンジカルボン酸塩を反応させ、カルボプラチン錯体を得る方法である。この方法はマロン酸誘導体の白金錯体を合成する一般的な反応である。これは２工程の反応であり、反応の第１段階においては硝酸銀の添加量を厳密に決める必要があり煩雑である。また生成物への銀塩の混入が避けられない。
【０００３】
また、特開昭６３−２３９２９２は硝酸銀を使用しない製造方法をいくつか示している。すなわち、ｐＨ５．９に中和し、調整した１，１−シクロブタンジカルボン酸塩水溶液とシスジクロロジアンミン白金錯体を加熱条件下反応させカルボプラチン錯体（Ｉ）を得ている。この方法は前述の硝酸銀由来の問題点は克服しているが、収率は満足のいくものではなく、実用性に乏しい。また生成物である錯体（Ｉ）に、原料のシスジクロロジアンミン白金錯体が、医薬品として使用するのに無視できない量で混入してくることがあり、医薬品製剤の原薬としての使用には更に精製し、生成物である錯体（Ｉ）の純度を上げる必要がある。
本願発明における原料化合物シスジクロルジアンミン白金錯体はｐＨ６．８９以下の酸性側で安定であり、（例えば、ランダ注インタビューフォーム（日本化薬）７頁、１９９０年）、及び生産物カルボプラチン製剤のｐＨ領域はｐＨ５．０〜６．５の範囲であることが知られている（例えば、パラプラチン注インタビューフォーム（ブリストルマイヤーズ）７頁、１９９０年）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は上記問題点を克服したカルボプラチン錯体（Ｉ）の製造法を開発することにある。すなわち、銀塩及びシスジクロロジアンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）等の不純物を除去するか、医薬品製剤として許容できる程度まで低下させた錯体（Ｉ）を、簡便かつ高収率で製造する。具体的には銀塩を無炎原子吸光法による定量法により検出限界以下の量に、またシスジクロロジアンミン白金を高速液体クロマトグラフィーによる定量により０．１％以下の量にし、医薬品製剤の原薬として使用できる錯体（Ｉ）を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意検討の結果、シスジクロルジアンミン白金錯体と１，１−シクロブタンジカルボン酸を反応する際、ｐＨを７．０〜７．５に調整して反応を行うと予想外に生成物のカルボプラチン錯体の収率が上昇することを見いだした。すなわち、本発明では原料および生産物共に安定なｐＨ領域外であるｐＨ７．０〜７．５を反応条件とすることにより、収率が予想外に高くかつ精製も容易な高純度のものが得ることを見いだしたものである。また、カルボプラチン錯体（Ｉ）の精製にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させることにより、ＣＤＤＰなどの不純物を除去し、ＣＤＤＰの含量が０．１％以下という高純度のカルボプラチン錯体を得ることができた。
この方法は比較的大きなスケールで実施でき、工業化への応用を可能とする。また高純度の錯体（Ｉ）を供給することができ、医薬品製剤の原薬として使用できる。
すなわち、本発明は下記に関するものである。
【０００６】
（１）シスジクロロジアンミン白金錯体とｐＨ７．０〜７．５に調整した１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の溶液を、反応温度を７０〜１００℃の範囲で反応させることを特徴とする下記式（Ｉ）
【化２】

で表わされるカルボプラチンの製造法。
【０００７】
（２）シスジクロロジアンミン白金錯体１モルに対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の使用量が１〜４モルである（１）に記載の方法。
【０００８】
（３）シスジクロロジアンミン白金錯体が０．０５〜０．３モル／リットルの反応濃度で反応させる（１）に記載の方法。
【０００９】
（４）錯体（Ｉ）を含む粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、２５〜５０℃で撹拌し精製する（１）に記載の方法。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において、１，１−シクロブタンジカルボン酸は塩の形で用いても良く、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウム塩等を示す。
また、１，１−シクロブタンジカルボン酸塩又はその塩の水溶液のｐＨ７．０〜７．５への調整は通常アルカリ物質で行われ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属の水溶液で行われる。
カルボプラチン錯体（Ｉ）の製造方法は、原料化合物シスジクロロジアンミン白金錯体（ＣＤＤＰ）１モルに対し、１，１−シクロブタンジカルボン酸又はその塩の使用量は１〜４モル程度でよい。また、反応する水溶液全体に対するシスジクロロジアンミン白金錯体の濃度は０．０５〜０．３モル／リットル程度にするのが好ましい。更に、その反応条件は前記したようにｐＨ７〜７．５の範囲が良く、反応温度を７０〜１００℃に保ち、３０分〜２時間程度攪拌して行われる。
【００１１】
カルボプラチン錯体は反応が終了し、冷却すると徐々に折出してくるが、この溶液中には未反応物を含め、不純物が含まれている。これら不純物を精製して除くには、反応液の溶媒を除々したペースト状濃縮物に対し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによる洗浄除去でなされる。実際には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで懸濁し、室温（２０〜５０℃程度）３０分〜２時間攪拌し、この懸濁液をろ過・除去することにより行われる。精製効率を上げるには、この工程を繰り返すことにより達成される。
【００１２】
次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の例に限定されるものではない。
【００１３】
【実施例】
２Ｌの４つ口フラスコに、撹拌機、温度計、冷却管を取り付けた。この反応器に、２８．８３ｇの１，１−シクロブタンジカルボン酸と水８００ｍｌを加え、撹拌し溶解させた。これに撹拌のもとで、２規定の水酸化ナトリウムを２００ｍｌを添加することにより、溶液のｐＨを７．２に調整した。これを９０℃に加熱撹拌した。そして３０．００ｇのシスジクロロジアンミン白金を加え１時間、加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、０．２μｍのメンブレンフィルターでこれを濾過した。濾液の溶媒を減圧下溜去し、灰色のペースト状になるまで濃縮した。これに２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、水浴中室温で１時間、反応混合物が分散懸濁するよう、激しく撹拌した。この懸濁液を濾過することにより、生成物の混合物を分離し、吸引濾過のもと、１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１００ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾燥した。３００ｍｌのナス型フラスコに、得られた固体と水１００ｍｌを加え懸濁液とし、室温で３０分撹拌し、この後氷浴中で冷却した。この懸濁液を濾過することにより、生成物を単離した。吸引濾過のもと、５０ｍｌの冷水、５０ｍｌのメタノールで洗浄し、減圧乾燥した。
【００１４】
【表１】

ＣＤＤＰ：シスジクロロジアンミン白金錯体
残留銀量は無炎原子吸光法により分析。残留ＣＤＤＰ量は高速液体クロマトグラフィーにより分析。
【００１５】
【表２】

【００１６】
【発明の効果】
本発明によるカルボプラチンの製造方法は収率が高く得られ、また生産物は不純物が非常に少く高純度のものが得られた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a carboplatin complex (I), which is an antitumor platinum complex and is widely used clinically as a pharmaceutical.
[0002]
[Prior art]
Carboplatin is an antitumor platinum complex that has application to testicular tumors, ovarian cancer, small cell lung cancer, etc., and was synthesized and reported in 1972 (US Patent No. 4,140,707, Japanese Patent Publication No. 56-29676). ). The production methods described in these are methods for obtaining a carboplatin complex by reacting a water-soluble intermediate obtained by reacting silver nitrate with a cisdichlorodiammine platinum complex with 1,1-cyclobutanedicarboxylate. This method is a general reaction for synthesizing a platinum complex of a malonic acid derivative. This is a two-step reaction, and in the first stage of the reaction, it is necessary to strictly determine the amount of silver nitrate added, which is complicated. In addition, it is inevitable that silver salt is mixed into the product.
[0003]
Japanese Unexamined Patent Publication No. 63-239292 shows several production methods that do not use silver nitrate. That is, the carboplatin complex (I) is obtained by reacting the adjusted 1,1-cyclobutanedicarboxylate aqueous solution with cis-dichlorodiammine platinum complex under heating conditions after neutralization to pH 5.9. This method overcomes the above-mentioned problems derived from silver nitrate, but the yield is not satisfactory and the practicality is poor. In addition, the complex (I), which is the product, may contain a raw material cisdichlorodiammine platinum complex in a non-negligible amount for use as a pharmaceutical product. In addition, it is necessary to increase the purity of the product complex (I).
The raw material compound cis dichlorodiammine platinum complex in the present invention is stable on the acidic side at pH 6.89 or less (for example, Randa Injection Interview Form (Nippon Kayaku) page 7, 1990), and the pH of the product carboplatin preparation The region is known to be in the range of pH 5.0 to 6.5 (eg, Paraplatin Injection Interview Form (Bristol Myers), page 7, 1990).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to develop a process for producing a carboplatin complex (I) that overcomes the above-mentioned problems. That is, the complex (I) in which impurities such as silver salt and cisdichlorodiammine platinum complex (CDDP) are removed or reduced to an acceptable level as a pharmaceutical preparation is easily produced in a high yield. The amount below the detection limit by a quantitative method using specific flameless atomic absorption spectrometry silver salt to also cis-dichloro-diammine platinum to an amount of 0.1% or less by quantification by HPLC, drug pharmaceutical formulations It is providing the complex (I) which can be used as.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above problems, the present inventors have intensively studied and adjusted the pH to 7.0 to 7.5 when reacting the cisdichlorodiammine platinum complex with 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid. It was found that the yield of the product carboplatin complex increased unexpectedly when the reaction was carried out. That is, in the present invention, by using pH 7.0 to 7.5, which is outside the stable pH range for both the raw material and the product, as a reaction condition, a high-purity product having an unexpectedly high yield and easy purification can be obtained. I found out. For purification of carboplatin complex (I), impurities such as CDDP are removed by suspending in N, N-dimethylformamide to obtain a high purity carboplatin complex having a CDDP content of 0.1% or less. I was able to.
This method can be carried out on a relatively large scale and can be applied to industrialization. In addition, high-purity complex (I) can be supplied and used as a drug substance for pharmaceutical preparations.
That is, the present invention relates to the following.
[0006]
(1) A reaction solution of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid or a salt thereof adjusted to pH 7.0 to 7.5 with a cisdichlorodiammine platinum complex is reacted in a reaction temperature range of 70 to 100 ° C. Formula (I)
[Chemical 2]

A method for producing carboplatin represented by:
[0007]
(2) The method according to (1), wherein the amount of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid or a salt thereof used is 1 to 4 mol with respect to 1 mol of cisdichlorodiammine platinum complex.
[0008]
(3) The method according to (1), wherein the cisdichlorodiammine platinum complex is reacted at a reaction concentration of 0.05 to 0.3 mol / liter.
[0009]
(4) The method according to (1), wherein the crude product containing the complex (I) is suspended in N, N-dimethylformamide and purified by stirring at 25 to 50 ° C.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid may be used in the form of a salt, and specifically indicates sodium, potassium, calcium salts and the like.
The adjustment of the aqueous solution of 1,1-cyclobutanedicarboxylate or a salt thereof to pH 7.0 to 7.5 is usually carried out with an alkaline substance, preferably an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Performed in aqueous solution.
In the method for producing the carboplatin complex (I), the amount of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid or a salt thereof used may be about 1 to 4 moles with respect to 1 mole of the raw material compound cisdichlorodiammine platinum complex (CDDP). Moreover, it is preferable that the density | concentration of the cis dichloro diamine amine complex with respect to the whole aqueous solution to react shall be about 0.05-0.3 mol / liter. Further, as described above, the reaction conditions are preferably in the range of pH 7 to 7.5, and the reaction temperature is maintained at 70 to 100 ° C., and stirring is performed for about 30 minutes to 2 hours.
[0011]
The carboplatin complex finishes reaction and gradually breaks out when cooled, but this solution contains impurities including unreacted substances. In order to remove these impurities by purification, the pasty concentrate from which the solvent of the reaction solution has been removed is washed and removed with N, N-dimethylformamide. Actually, it is carried out by suspending with N, N-dimethylformamide, stirring at room temperature (about 20 to 50 ° C.) for 30 minutes to 2 hours, and filtering and removing this suspension. Increasing the purification efficiency is achieved by repeating this step.
[0012]
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to the following examples, unless the summary is exceeded.
[0013]
【Example】
A stirrer, thermometer, and condenser were attached to a 2 L four-necked flask. To this reactor, 28.83 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and 800 ml of water were added and stirred to dissolve. Under stirring, 200 ml of 2N sodium hydroxide was added to adjust the pH of the solution to 7.2. This was heated and stirred at 90 ° C. Then, 30.00 g of cisdichlorodiammine platinum was added, and the mixture was heated and stirred for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and then filtered through a 0.2 μm membrane filter. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure and concentrated to a gray paste. 200 ml of N, N-dimethylformamide was added thereto, and the mixture was vigorously stirred so that the reaction mixture was dispersed and suspended in a water bath at room temperature for 1 hour. The suspension was filtered to separate the product mixture, washed with 100 ml of N, N-dimethylformamide and 100 ml of methanol under suction filtration, and dried under reduced pressure. The obtained solid and 100 ml of water were added to a 300 ml eggplant-shaped flask to form a suspension, stirred at room temperature for 30 minutes, and then cooled in an ice bath. The product was isolated by filtering the suspension. Under suction filtration, it was washed with 50 ml of cold water and 50 ml of methanol and dried under reduced pressure.
[0014]
[Table 1]

CDDP: The amount of residual silver in the cisdichlorodiammine platinum complex was analyzed by flameless atomic absorption spectrometry. The amount of residual CDDP was analyzed by high performance liquid chromatography.
[0015]
[Table 2]

[0016]
【The invention's effect】
The method for producing carboplatin according to the present invention has a high yield, and the product has a very low impurity content and a high purity.

Claims

Formula (I)

A solution of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid or a salt thereof prepared by neutralizing with cisdichlorodiammine platinum complex and pH 7.0 to 7.5 and water, using water as a solvent. A production method comprising reacting at a reaction temperature in the range of 70 to 100 ° C.

The production method according to claim 1, wherein the amount of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid or a salt thereof used is 1 to 4 moles per mole of cisdichlorodiammine platinum complex.

The process according to claim 1, wherein the cisdichlorodiammine platinum complex is reacted at a concentration of 0.05 to 0.3 mol / liter.

The production method according to claim 1, wherein the product carboplatin is suspended in N, N-dimethylformamide, stirred at 20 to 50 ° C and purified.