Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn MoreKeywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn MoreChemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn MoreSearch specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Polynuclear biligand n,o-complexes of palladium (ii) and platinum (ii) with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol, method for production and use thereof as agents having anticancer activity
RU2767457C1
Russia
- Other languages
Russian - Inventor
Внира Рахимовна Ахметова Эльмира Минуровна Бикбулатова Наиль Салаватович Ахмадиев Владимир Анатольевич Дьяконов Лиля Усеиновна Джемилева
Description
translated from Russian
Предлагаемое изобретение относится к области координационной и медицинской химии, в частности, к синтезу новых металлорганических соединений, проявляющих противоопухолевую активность, конкретно, моноядерным билигандным N,O-комплексам палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1):The present invention relates to the field of coordination and medicinal chemistry, in particular, to the synthesis of new organometallic compounds exhibiting antitumor activity, in particular, mononuclear bigand N,O-complexes of palladium(II) and platinum(II) with 1-[(dimethylamino)methyl] -2-naphthol of general formula (1):
N,O-Комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1) проявляют противоопухолевую активность и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств.N,O-Complexes of palladium(II) and platinum(II) with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol of formula (1) exhibit antitumor activity and can be used in medicine as medicines.
Известен способ [
Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).The known method can not be obtained N,O-complexes of palladium(II) and platinum(II) with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol formula (1).
Известен способ [Belli Dell' Amico D., Colalillo M, Via L.D., Dell' Acqua M., Garcia-Argaez A.N., Hyeraci M., Labella L., Marchetti F., Samaritani S. Synthesis and reactivity of cytotoxic platinum(II) complexes of bidentate oximes: a step towards the functionalization of bioactive complexes // Eur. J. Inorg. Chem. 2018, 1589] получения моноядерного монолигандного N,O-комплекса платины(II) (3) реакцией оксима с trans-[PtCl(μ-Cl)(PPh3)]2 при мольном соотношении 1:1. Комплекс (3) проявляет антипролиферативную активность на клеточных линиях HeLa и А2780.There is a method [Belli Dell' Amico D., Colalillo M, Via LD, Dell' Acqua M., Garcia-Argaez AN, Hyeraci M., Labella L., Marchetti F., Samaritani S. Synthesis and reactivity of cytotoxic platinum(II ) complexes of bidentate oximes: a step towards the functionalization of bioactive complexes // Eur. J. Inorg. Chem. 2018, 1589] obtaining a mononuclear monoligand N,O-complex of platinum(II) (3) by the reaction of oxime with trans-[PtCl(μ-Cl)(PPh 3 )] 2 at a molar ratio of 1:1. Complex (3) exhibits antiproliferative activity on HeLa and A2780 cell lines.
Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).The known method can not be obtained N,O-complexes of palladium(II) and platinum(II) with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol formula (1).
Наиболее близким к заявляемому способу (прототип) является способ [Iwata S., Takahashi Н., Ihara A., Hiramatsu K., Adachi J., Kawamorita S., Komiya N., Naota T. Synthesis, structures, and solid-state phosphorescence characteristics of trans-bis(salicylaldiminato)Pt(II) complexes bearing perpendicular N-aryl functionalities // Trans. Met. Chem. 2018, 43, 115] получения транс-бис(салицилальдиминато)Pt(II) комплексов (4) реакцией N-(салицилидин)арилиминов с PtCl2(CH3CN)2 при мольном соотношении 2:1 в среде диметилсульфоксида при 110°С в течение 18 ч.Closest to the claimed method (prototype) is the method [Iwata S., Takahashi N., Ihara A., Hiramatsu K., Adachi J., Kawamorita S., Komiya N., Naota T. Synthesis, structures, and solid-state phosphorescence characteristics of trans-bis(salicylaldiminato)Pt(II) complexes bearing perpendicular N-aryl functionalities // Trans. Met. Chem. 2018, 43, 115] obtaining trans-bis(salicyldiminato)Pt(II) complexes (4) by the reaction of N-(salicylidine)arylimines with PtCl 2 (CH 3 CN) 2 at a molar ratio of 2:1 in a dimethyl sulfoxide medium at 110°С within 18 hours
Изучение противоопухолевой активности данных моноядерных билигандных комплексов платины не проводилось. Известным способом не могут быть получены N,О-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).The antitumor activity of these mononuclear bigand platinum complexes has not been studied. The known method can not be obtained N,O-complexes of palladium(II) and platinum(II) with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol formula (1).
При изучении цитотоксической активности новых моноядерных билигандных Pd- и Pt-комплексов в качестве препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action // Eur. J. Pharmacol, 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М: Новая Волна, 2005. - 989 с.].When studying the cytotoxic activity of new mononuclear biligand Pd- and Pt-complexes, the reference anticancer drug cisplatin, a complex of platinum(II) chloride-ammonate, was taken as a reference drug, the anticancer activity of which is described in numerous sources [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action // Eur. J. Pharmacol, 2014, 740, 364-378; Mashkovsky M.D. Medicines. - 15th ed. - M: New Wave, 2005. - 989 p.].
Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечно-сосудистую и центрально-нервную системы.Cisplatin has a number of side effects on the digestive, hematopoietic, cardiovascular and central nervous systems.
Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ на основе металл(Pd,Pt)органических соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью.The objective of the invention is to expand the arsenal of biologically active substances based on metal (Pd, Pt) organic compounds with high antitumor activity.
Решение задачи достигается тем, что в качестве металл органических веществ с противораковой активностью используются моноядерные билигандные N,O-комплексы палладия(II) и платины(II) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом общей формулы (1).The solution of the problem is achieved by using mononuclear biligand N,O-complexes of palladium(II) and platinum(II) with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol of the general formula (1) as metal organic substances with anticancer activity.
Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.These compounds and their properties are not described in the literature.
Заявляемые соединения формулы (1) синтезируют взаимодействием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола с ацетатом палладия (для получения соединения 1а), или с тетрахлороплатинатом калия (для получения соединения 1б) при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол : ацетат палладия(II) или при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол : тетрахлороплатинат калия(II) 2:1 в этаноле при температуре 50°С и атмосферном давлении в течение 1-3 ч, предпочтительно 2 ч. Выход N,О-комплексов 1а,b составляет 47-92%.The claimed compounds of formula (1) are synthesized by the interaction of 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol with palladium acetate (to obtain compound 1a), or with potassium tetrachloroplatinate (to obtain compound 1b) at a molar ratio of 1-[(dimethylamino)methyl ]-2-naphthol : palladium (II) acetate or at a molar ratio of 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol : potassium (II) tetrachloroplatinate 2: 1 in ethanol at a temperature of 50 ° C and atmospheric pressure for 1- 3 hours, preferably 2 hours. The yield of N,O-complexes 1a,b is 47-92%.
Реакции протекают по схеме:The reactions proceed according to the scheme:
N,О-Комплекс палладия(II) общей формулы (1а) образуется только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и ацетата палладия(II), взятыми в мольном соотношении 2:1.The N,O-complex of palladium(II) of general formula (1a) is formed only with the participation of 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol and palladium(II) acetate, taken in a molar ratio of 2:1.
N,О-Комплекс платины(II) общей формулы (1b) образуется только с участием 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и тетрахлороплатината калия, взятыми в мольном соотношении 2:1.The N,O-Complex of platinum(II) of general formula (1b) is formed only with the participation of 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol and potassium tetrachloroplatinate, taken in a molar ratio of 2:1.
Методика получения моноядерных N,О-комплексов палладия(II) и платины(И) с 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолом формулы (1).Method for obtaining mononuclear N,O-complexes of palladium(II) and platinum(I) with 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol of the formula (1).
Пример 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола и 5 мл этанола, затем добавляют 0.11 г (0.5 ммоль) ацетата палладия(И) и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси CHCl3-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют кристаллы моноядерного N,O-комплекса (1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}палладия(II) (1а) с выходом 89%.Example 1. 0.2 g (1 mmol) of 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol and 5 ml of ethanol are loaded into a glass reactor mounted on a magnetic stirrer, then 0.11 g (0.5 mmol) of palladium(I) acetate are added and stirred at 50°C for 2 h, the solvent is evaporated, the resulting powder is washed with water, dried and recrystallized from a mixture of CHCl 3 -EtOH (1:1) at -15°C, crystals of the mononuclear N,O-complex (1-[ (dimethylamino)methyl]-2-naphthol}palladium(II) (1a) in 89% yield.
Пример 2. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, загружают 0.2 г (1 ммоль) 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтола в 5 мл этанола, затем добавляют 0.21 г (0.5 ммоль) тетрахлороплатината(II) калия растворенного в 5 мл воды и перемешивают при 50°С в течение 2 ч, растворитель упаривают, полученный порошок промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из смеси CHCl3-EtOH (1:1) при -15°С, выделяют кристаллы моноядерного N,О-комплекса {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}платины(II) (1b) с выходом 52%.Example 2. 0.2 g (1 mmol) of 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol in 5 ml of ethanol is loaded into a glass reactor mounted on a magnetic stirrer, then 0.21 g (0.5 mmol) of dissolved potassium tetrachloroplatinate (II) is added in 5 ml of water and stirred at 50°C for 2 h, the solvent is evaporated, the resulting powder is washed with water, dried and recrystallized from a mixture of CHCl 3 -EtOH (1:1) at -15°C, crystals of mononuclear N,O- {1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol}platinum(II) complex (1b) in 52% yield.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.Other examples supporting the method are shown in Table 1.
Все опыты проводили при мольном соотношении 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол: соль палладия(II) или платины(II), равном 2:1, в этаноле при 50°С.All experiments were carried out at a molar ratio of 1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol:salt of palladium(II) or platinum(II) equal to 2:1 in ethanol at 50°C.
Спектральные характеристики соединений (1а,b).Spectral characteristics of compounds (1а,b).
N,O-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}палладия(II) (1а).N,O-Complex of {1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol}palladium(II) (1a).
Желтые кристаллы. Т.пл. 222-224°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 1). Спектр ЯМР 1H (CDCl3, 400 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 2.75 (с, 12Н; (CH3)2N); 3.65 (с, 4Н, CH2N); 7.08-7.76 (с, 12Н, HAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 100.6 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 48.25 (CH3)2N); 57.06 (CH2N); 116.88, 119.50, 121.02, 124.44, 126.28, 127.07, 128.96, 129.82, 134.21 (CAr), 165.71 (С-ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 588, 747, 818, 844, 979, 1024, 1246, 1590, 1615. УФ-спектр (CHCl3, λmax, нм): 280.92, 291.56, 321.29, 406.22. MALDI TOF/TOF: m/z (%): 506.0835 [М]+, М (mass calculated) 506.1186. C26H28N2O2Pd.Yellow crystals. So pl. 222-224°C. The structure of the compound was proven by X-ray diffraction analysis (Fig. 1). 1H NMR spectrum (CDCl 3 , 400 Hz), δ, ppm (J, Hz): 2.75 (s, 12Н; (CH 3 ) 2 N); 3.65 (s, 4H, CH 2 N); 7.08-7.76 (s, 12H, H Ar ). 13С NMR spectrum (CDCl 3 , 100.6 Hz), δ, ppm (J, Hz): 48.25 (CH 3 ) 2 N); 57.06 ( CH2N ); 116.88, 119.50, 121.02, 124.44, 126.28, 127.07, 128.96, 129.82, 134.21 ( CAr ), 165.71 (C-OH). IR spectrum, ν, cm -1 : 588, 747, 818, 844, 979, 1024, 1246, 1590, 1615. UV spectrum (CHCl 3 , λ max , nm): 280.92, 291.56, 321.29, 406.22. MALDI TOF/TOF: m/z (%): 506.0835 [M]+, M (mass calculated) 506.1186. C 26 H 28 N 2 O 2 Pd.
N,О-Комплекс {1-[(диметиламино)метил]-2-нафтол}платины(II) (1b).N,O-Complex of {1-[(dimethylamino)methyl]-2-naphthol}platinum(II) (1b).
Оранжевые кристаллы. Т.пл. 150-152°С. Структура соединения доказана методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 2). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, 400 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 2.75 (с, 12Н; (CH3)2N); 3.65 (с, 4Н, CH2N); 7.09 - 7.76 (с, 12Н, HAr). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, 100.6 Hz), δ, м. д. (J, Гц): 48.25 (CH3)2N); 57.08 (CH2N); 116.84, 119.49, 121.00, 124.45, 126.27, 127.08, 128.96, 129.82, 134.23 (CAr), 165.77 (С-ОН). ИК спектр, ν, см-1: 304, 340, 483, 610, 733, 843, 1011, 1270, 1377, 1462, 1568. УФ-спектр (CHCl3, λmax, нм): 279.64, 292.94, 320.11, 644.52. MALDI TOF/TOF: m/z (%):595.1375 [М]+, М (mass calculated) 595.1799. C26H28N2O2Pt.orange crystals. So pl. 150-152°C. The structure of the compound was proven by X-ray diffraction analysis (Fig. 2). 1Н NMR spectrum (CDCl 3 , 400 Hz), δ, ppm (J, Hz): 2.75 ( s , 12Н; (CH 3 ) 2 N); 3.65 (s, 4H, CH 2 N); 7.09 - 7.76 (s, 12Н, H Ar ). 13С NMR spectrum (CDCl 3 , 100.6 Hz), δ, ppm (J, Hz): 48.25 (CH 3 ) 2 N); 57.08 (CH2N); 116.84, 119.49, 121.00, 124.45, 126.27, 127.08, 128.96, 129.82, 134.23 ( CAr ), 165.77 (C-OH). IR spectrum, ν, cm -1 : 304, 340, 483, 610, 733, 843, 1011, 1270, 1377, 1462, 1568. UV spectrum (CHCl 3 , λ max , nm): 279.64, 292.94, 320.11, 644.52. MALDI TOF/TOF: m/z (%):595.1375 [M]+, M (mass calculated) 595.1799. C 26 H 28 N 2 O 2 Pt.
Оценка противоопухолевой активности соединений формулы (1а,b) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали цисплатин.Evaluation of the antitumor activity of the compounds of formula (1a,b) was carried out by flow cytometry in relation to three cell lines: Jurkat, K562 and U937. Cisplatin was used as a reference drug.
В целом значение ингибирующей концентрации IC50 для соединения (1а,b), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD, варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение IC50 для культур Jurcat, K562, U937 демонстрирует соединение 1а. Активность соединения (1b) превышает более чем в 139 раз препарат сравнения Цисплатин в отношении клеточной линии K562 и U937, и в 90 раз в отношении клеточной линии Jurkat (Таблица 2).In general, the inhibitory IC 50 value for compound (1a,b) obtained by exposure to the above cell lines followed by cell staining with 7AAD dye varies depending on the cell culture. The lowest IC 50 value for Jurcat, K562, U937 cultures is demonstrated by compound 1a. The activity of compound (1b) exceeds more than 139 times the reference drug Cisplatin against the K562 and U937 cell lines, and 90 times against the Jurkat cell line (Table 2).
Таким образом, соединения (1а,b) являются более активными цитостатиками, чем цисплатин, причем моноядерный билигандный комплекс платины 1а проявляет большую цитотоксическую активность, чем комплекс 1b.Thus, compounds (1a,b) are more active cytostatics than cisplatin, and the platinum mononuclear bigand complex 1a exhibits greater cytotoxic activity than complex 1b.
Claims (6)
Hide Dependent
translated from Russian
