RU2041878C1

RU2041878C1 - N,n-диалкиламидофтор-о-(транс-2-замещенные циклоалкил)фосфаты

Info

Publication number: RU2041878C1
Application number: RU93039145A
Authority: RU
Inventors: Сергей Владимирович Садовников; Андрей Владимирович Соснов; Евгений Александрович Фокин; Константин Александрович Аникиенко; Евгений Александрович Бычихин; Игорь Анатольевич Львов
Original assignee: Сергей Владимирович Садовников; Андрей Владимирович Соснов; Евгений Александрович Фокин; Константин Александрович Аникиенко; Евгений Александрович Бычихин; Игорь Анатольевич Львов
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1993-07-30
Publication date: 1995-08-20

Abstract

Использование: в медицине, как соединения, обладающие антибутирилхолинэстеразной активностью. Сущность изобретения: продукт ф-лы I, где n, m 1,2; X радикалы ф-лы II IX и R, R₁ R₂ R₃ R₄ -низший алкил. Б.Ф. C₁₁H₂₅FJN₂O₂P Структура ф-л I IX: RR′N-P(O)(F)-OCH-CH(X)-(CH₂)₂-(CH₂)_n

-NR₂R₃ (VI)

Description

Изобретение относится к классу фосфор- органических соединений, в частности к N, N-диалкиламидофтор-0-(транс-2-замещенным циклоалкил)фосфатам, и может быть использовано в качестве селективных специфических ингибиторов холинэстераз, а именно бутирилхолинэстеразы (БХЭ).

Известны необратимые специфические ингибиторы БХЭ, относящиеся к производным тиофосфорной кислоты, наиболее эффективными из которых являются 0,0-диалкил-S-[2-(N-метил-N-циклогексиламино)этил]фосфаты и их иодметилаты.

Недостатком этих соединений является невысокая селективность известных ингибиторов, так как соотношение констант скорости ингибирования БХЭ и ацетилхолинэстеразы (АХЭ) равно 30-730, что не удовлетворяет требованиям, предъявляемым к селективным ингибиторам. Предлагаемое изобретение устраняет указанный недостаток.

Сущность изобретения состоит в использовании N,N-диалкиламидофтор-0-[транс-2-замещенных циклоалкил]фосфатов

N-

CH₂)_n
X -N

-N

-

R₃; -

где R, R₁, R₂, R₃, R₄ низший алкил,
n, m=1, 2. в качестве селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы.

Синтез эфиров осуществляют путем смешивания бензольного раствора N,N-диалкиламидодифторфосфата, взятого в избытке с суспензией транс-2-замещенного циклоалканолята натрия в бензоле, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают с целью удаления растворителя, после чего остаток перегоняют.

Четвертичные аммониевые производные получают взаимодействием бензольных растворов синтезированных N,N-диалкиламидофтор-0-(транс-2-заме- щенных циклоалкил)фосфатов с галогеналканами. Выпавший осадок отфильтровывают, многократно промывают бензолом и высушивают в вакууме.

Состав, чистота и строение синтезированных соединений доказывается данными элементного анализа, ЯМР (³¹Р, ¹⁹F, ¹Н), ИК-спектров и тонкослойной хроматографией.

П р и м е р 1. В 100 мл бензола растворяют 0,11 моль диэтиламидодифторфосфата и при перемешивании добавляют суспензию 0,1 моль транс-2-пиперидиноциклогексанолята натрия в 100 мл бензола. Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель упаривают, остаток перегоняют. Получают 0,072 моль транс-2-пиперидиноциклогексилового эфира диэтиламидофторфосфорной кислоты (соединение 6 табл. 1, 2, 3). Выход 72%
Четвертичные аммониевые производные были получены при взаимодействии свободных оснований с иодметаном.

П р и м е р 2. К раствору 0,015 моль транс-2-диметиламиноциклогексилового эфира диэтиламидофторфосфорной кислоты в 30 мл бензола прибавляют 0,03 моль иодметана. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают тремя порциями по 100 мл бензола, затем высушивают в вакууме. Получают 0,014 моль N,N,N-триметил-N-(транс-2-диметиламидофторфосфорилок- сициклогексил)аммоний иодида (соединение 1 табл. 1, 2, 3). Выход 93%
В табл. 1 приведены данные, характеризующие антиферментативную активность ряда синтезированных соединений, в табл. 2 некоторые физико-химические свойства, а в табл. 3 данные элементного анализа.

Данные элементного анализа показывают качественное и количественное содержание элементов C, H, F, N, J, P в полученных соединениях. Точность анализа составляет 0,1%
ИК-спектры свидетельствуют о наличии следующих связей в соединениях: P=O 1280-1290 см^-1 P-N 1038-1045 см^-1 P-O-C 1008-1020 см^-1 P-F 847-864 см^-1
В ИК-спектрах свободных оснований присутствует полоса Больмана 2780-2800 см^-1, которая подтверждает наличие в этих соединениях третичной амино-группы.

Данные тонкослойной хроматографии свидетельствуют об индивидуальности веществ.

Данные ЯМР (³¹Р, ¹⁹F, ¹H) подтверждают соответствие структуры веществ предлагаемой структуре.

Таким образом, использование новых заявленных соединений в качестве ингибиторов БХЭ позволит увеличить соотношение констант скоростей ингибирования К(БХЭ)/К(АХЭ) от 30-730 до 900 раз и более.

Claims

N,N-ДИАЛКИЛАМИДОФТОР-О-(ТРАНС-2-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКИЛ)ФОСФАТЫ N,N-Диалкиламидофтор-0-(транс-2-замещенные циклоалкил)фосфаты общей формулы

m,n 1, 2;
R, R₁, R₂, R₃, R₄ низший алкил,
обладающие избирательной антибутирилхолинэстеразной активностью.