RU2036899C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2036899C1 RU2036899C1 SU5037460A RU2036899C1 RU 2036899 C1 RU2036899 C1 RU 2036899C1 SU 5037460 A SU5037460 A SU 5037460A RU 2036899 C1 RU2036899 C1 RU 2036899C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzhydrol
- technical
- diphenhydramine
- chloroform
- product
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Продукт гидрохлорид b -диметиламиноэтилового эфира бензгидрола, т.пл. 168 - 169°С. Реагент 1: бензгидрилхлорид. Реагент 2: b -диметиламиноэтанол. Условия реакции: при кипении, в среде хлороформа.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения гидрохлорида β-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола, димедрола (1).
Известные способы получения I основаны на взаимодействии бензгидрола (II, R OH), либо бензгидрилгалогенида (II, R Hal) с N,N-диметиламиноэтанолом (III, R ОН), либо с β -диметиламиноэтилгалогенидом (III, R1 Hal), гидрохлоридом или основанием
H2)2-N(CH
В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Х (СССР) димедрол должен соответствовать II показателям качества, таким как описание, растворимость, подлинность, т. пл. 166-170оС, количественное определение, прозрачность раствора, кислотность, сульфаты, потеря в массе при высушивании, сульфатная зола, тяжелые металлы. В известных технических решениях качество 1 определяется температурой плавления, другие показатели не приводятся.
H2)2-N(CH
В соответствии с требованиями Государственной фармакопеи Х (СССР) димедрол должен соответствовать II показателям качества, таким как описание, растворимость, подлинность, т. пл. 166-170оС, количественное определение, прозрачность раствора, кислотность, сульфаты, потеря в массе при высушивании, сульфатная зола, тяжелые металлы. В известных технических решениях качество 1 определяется температурой плавления, другие показатели не приводятся.
Высокое качество 1 (т.пл. 168-169оС) достигается при взаимодействии II (R OH) c III (R1 OH) в присутствии толуолсульфокислоты [1] либо при получении I через тозилатное производное II (т.пл. 166-170оС) [2] либо при перегонке полученного основания димедрола в глубоком вакууме при высокой температуре с последующим превращением его в гидрохлорид [3,4,5] а также восстановлением соответствующих N,N-диметиламидов LiAIH4 [6] или тиоамидов Ni/Re [7]
Недостатками этих способов является использование в больших количествах дефицитной толуолсульфокислоты, перегонка в глубоком вакууме основания димедрола, использование водорода и пирофорных катализаторов.
Недостатками этих способов является использование в больших количествах дефицитной толуолсульфокислоты, перегонка в глубоком вакууме основания димедрола, использование водорода и пирофорных катализаторов.
Наибольший интерес для промышленной реализации представляют способы, основанные на взаимодействии бензгидрилхлорида (II, R-Cl) c β -диметиламиноэтанолом [8-12] Эти способы в технологическом исполнении проще, т.к. в результате реакции сразу образуется гидрохлорид β -диметиламиноэтилового эфира бензгидрола (1), который переводят в фармакопейный продукт перекристаллизацией или переосаждением [8,9,10,11] что менее трудоемко, чем вакуумная перегонка основания димедрола и последующий перевод его в соль [4,5] Процесс проводят в полярных или неполярных растворителях [9,11,12] в смеси растворителей [8,9] либо без растворителя [10]
Однако недостатками этих способов является низкое качество технического (т. пл. 160-161оС [10]) и перекристаллизованного продукта 1 (159-164оС) [9] многостадийность [11]
В качестве прототипа выбран способ получения 1 взаимодействием бензгидрилхлорида с β -диметиламиноэтанолом в присутствии третичного амина в молярном соотношении 1,5: 1:1 при температуре 125оС в течение 1 ч, затем при 150-155оС в течение 5 ч, с последующим добавлением растворителя метилизобутилкетона и выделением 1 известными приемами. Выход после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт гептан составляет 71% т.пл. (165-167оС) [8]
Недостатками способа являются низкие качество и выход целевого продукта, использование избытка бензгидрилхлорида и дорогостоящего дефицитного растворителя, усложнение технологического процесса за счет необходимости последующей регенерации смеси растворителей, используемых для кристаллизации.
Однако недостатками этих способов является низкое качество технического (т. пл. 160-161оС [10]) и перекристаллизованного продукта 1 (159-164оС) [9] многостадийность [11]
В качестве прототипа выбран способ получения 1 взаимодействием бензгидрилхлорида с β -диметиламиноэтанолом в присутствии третичного амина в молярном соотношении 1,5: 1:1 при температуре 125оС в течение 1 ч, затем при 150-155оС в течение 5 ч, с последующим добавлением растворителя метилизобутилкетона и выделением 1 известными приемами. Выход после перекристаллизации из смеси изопропиловый спирт гептан составляет 71% т.пл. (165-167оС) [8]
Недостатками способа являются низкие качество и выход целевого продукта, использование избытка бензгидрилхлорида и дорогостоящего дефицитного растворителя, усложнение технологического процесса за счет необходимости последующей регенерации смеси растворителей, используемых для кристаллизации.
С целью повышения выхода и улучшения качества предложен способ получения 1 взаимодействием бензгидрилхлорида и β-диметиламиноэтанола при нагревании в среде хлороформа, при этом смесь исходных реагентов в эквимолярном соотношении предварительно выдерживают при кипении с последующей отгонкой хлороформа и затем повышают температуру реакционной массы до 150-160оС.
Отличием от прототипа является проведение процесса при эквимоляpном соотношении реагентов в хлороформе при кипении с последующей его отгонкой.
Предлагаемое решение позволяет получать технический продукт с выходом 91,4-93,8% т.пл. 163-165оС и фармакопейный с выходом 77,8-78,7% т.пл. 167-169оС.
Соотношения реагентов подобраны экспериментально и совпадают с известными техническими решениями [10,11]
Использование вместо хлороформа других растворителей, таких как хлорбензол, толуол, бензол, приводит к получению технического продукта с низким выходом и неудовлетворительного качества (примеры 3-5). Для лучшего понимания сущности изобретения предлагаются следующие примеры конкретного исполнения.
Использование вместо хлороформа других растворителей, таких как хлорбензол, толуол, бензол, приводит к получению технического продукта с низким выходом и неудовлетворительного качества (примеры 3-5). Для лучшего понимания сущности изобретения предлагаются следующие примеры конкретного исполнения.
П р и м е р 1. а) Получение бензгидрилхлорида.
В колбу помещают 116 г (110,6 г в 100% исчислении, 0,6 моль) бензгидрола, 200 мл толуола. К раствору добавляют 1,2 г катализатора ТЭБАХ и 155,0 мл концентрированной соляной кислоты.
Нагревают массу при перемешивании до 55оС и выдерживают при 55-65оС 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного, органический слой промывают водой, получают 375 мл бесцветного раствора (367,6 г) с содержанием бензгидрилхлорида 36,87% Растворитель отгоняют под вакуумом, получают технический бензгидрилхлорид (140 г), вязкая жидкость с желтоватым оттенком, с массовой долей основного вещества 94,37% что соответствует выходу 96,4% Технический продукт перегоняют под вакуумом, получают 124 г бензгидрилхлорида, т.пл. 19-20оС, т.кип. 139-140оС/4 мм рт.ст. массовая доля основного вещества 97,0% выход с учетом содержания 89% от теоретического.
б) Получение технического димедрола.
В колбу помещают 20,9 г (20,3 г в 100% исчислении, 0,1 моль) перегнанного бензгидрилхлорида, полученного, как описано выше, приливают 8,0 мл хлороформа, затем нагревают до кипения и прикапывают к реакционной массе заранее приготовленную смесь 10 мл (8,9 г в 100% исчислении, 0,1 моль) β -диметиламиноэтанола и 15 мл (22,5 г) хлороформа. Реакционную массу нагревают до кипения и кипятят 1 ч. По окончании выдержки отгоняют хлороформ, поднимая постепенно температуру реакционной массы до 155оС, и выдерживают при 150-160оС и перемешивании 1 ч. Отогнанный хлороформ можно использовать на следующей операции получения технического димедрола. После выдержки отключают нагрев, сливают в реакционную массу 50 мл хлорбензола, перемешивают при самоохлаждении до 15оС и выдерживают при 10-15оС 3 ч. После фильтрации образовавшейся суспензии пасту промывают сначала хлорбензолом, затем ацетоном.
Получают 27,4 г технического димедрола в виде белого со слабым кремоватым оттенком порошка, т.пл. 164-165оС. Выход 93,8% в расчете на исходный бензгидрилхлорид.
в) Получение фармакопейного димедрола.
В колбу загружают 50 мл изопропилового спирта, нагревают его до 45оС и присыпают при перемешивании 45-55оС 23,75 г сухого технического димедрола. По окончании растворения димедрола в колбу присыпают 1,2 г осветляющего угля, перемешивают массу и отфильтровывают от угля в приемную колбу, в которую загружен предварительно 1,0 мл 30%-ного раствора хлористого водорода в абсолютированном изопропиловом спирте. После фильтрации рН раствора 3,5 рН (должен быть 3,0-4,0). Кристаллизацию проводят при 10-20оС за 3-4 ч. Осадок отфильтровывают и хорошо отжимают, пасту промывают на фильтре ацетоном, сушат. Получают 19,71 г фармакопейного димедрола, что составляет 83% от теоретического в расчете на технический димедрол, т.пл. 168-169оС, описание белый мелкокристаллический порошок без запаха; "растворимость" очень легко растворим в воде, легко растворим в 95%-ном спирте и хлороформе, очень мало растворим в эфире и бензоле; подлинность положительная; прозрачность раствора соответствует этанолу 5; кислотность (кислый на метиловый красный) соответствует; сульфаты (не более 0,01%) менее эталона; потеря в массе при высушивании (не более 0,5% ) соответствует; сульфатная зола (не более 0,1%) 0,06% "тяжелые металлы" (не более 0,001%) -0,001% количественное определение (не менее 99,0%) 99,83%
П р и м е р 2. Проводили, как описано в примере 1, но вместо хлорбензола при выделении продукта был взят толуол. Получили технический димедрол с выходом 86% т.пл. 163-164оС, после одной перекристаллизации из изопропилового спирта продукт соответствовал всем показателям качества, заложенным в Государственной фармакопее Х, т.пл. 167-169оС.
П р и м е р 2. Проводили, как описано в примере 1, но вместо хлорбензола при выделении продукта был взят толуол. Получили технический димедрол с выходом 86% т.пл. 163-164оС, после одной перекристаллизации из изопропилового спирта продукт соответствовал всем показателям качества, заложенным в Государственной фармакопее Х, т.пл. 167-169оС.
П р и м е р 3. Проводили, как описано в примере 1, но вместо хлороформа был взят хлорбензол (на первом этапе процесс проводился при кипении хлорбензола). Получали технический димедрол с выходом 81,4% т.пл. 159-161оС. Полученный из него перекристаллизованный димедрол имеет слабый кремовый оттенок, т. пл. 165-167оС, содержит в качестве примеси следовые количества гидрохлорида β-диметиламиноэтанола.
П р и м е р 4. Проводили, как описано в примере 1, в качестве растворителя использовали бензол. Получали технический димедрол с выходом 74% т.пл. 145-155оС. После первой перекристаллизации из изопропилового спирта получали продукт, не соответствующий Госфармакопее Х по показателям "описание" (продукт с кремовым оттенком) и "прозрачность раствора" (в качестве примеси присутствует β -диметиламиноэтанол > 1%), массовая доля основного вещества соответственно более 100%
П р и м е р 5. Проводят, как описано в примере 1, но выдержка после отгонки хлороформа при 140-145оС. Выход технического продукта составляет 92,3% в расчете на исходный бензгидрилхлорид. После перекристаллизации из изопропилового или этилового спирта димедрол не соответствовал Госфармакопее Х по показателю "описание" и "прозрачность раствора", т.пл. 166-168оС.
П р и м е р 5. Проводят, как описано в примере 1, но выдержка после отгонки хлороформа при 140-145оС. Выход технического продукта составляет 92,3% в расчете на исходный бензгидрилхлорид. После перекристаллизации из изопропилового или этилового спирта димедрол не соответствовал Госфармакопее Х по показателю "описание" и "прозрачность раствора", т.пл. 166-168оС.
П р и м е р 6. Проводят, как описано в примере 1, но используют в качестве растворителя о-дихлорбензол. Сначала в течение 1 ч проводят выдержку при 75-82оС, а затем нагревают до 150-155оС и выдерживают еще 1 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, получают 78% технического димедрола с кремовым оттенком с т.пл. 160-162оС. После перекристаллизации из спирта т.пл. 166-167,5оС, продукт не соответствует Госфармакопее Х по показателям "описание" и "прозрачность раствора".
П р и м е р 7. Проводят, как описано в примере 1, но используют технический бензгидрилхлорид. После проведения реакции получают белый со слабым кремоватым оттенком технический димедрол с т.пл. 163-165оС, выход составляет 91,4% в расчете на исходный бензгидрилхлорид, выделение фармакопейного продукта проводят следующим образом.
В чистую колбу загружают 20,0 г техничекого димедрола и приливают 20,0 мл питьевой воды, перемешивают до полного растворения, затем присыпают 1,0 г угля и нагревают массу до 70оС, выдерживают при (70-75оС) 5-10 мин, затем самоохлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию отфильтровывают от угля, к фильтрату приливают 25,0 мл толуола, при 20-25оС прикапывают 4,0 мл (47,5% d1,504) водного раствора едкого натра до рН 9. По окончании слива реакционной массе дают выдержку 15 мин и повторно контролируют рН. Среда щелочная (рН 9). Затем двуслойную реакционную массу передают на делительную воронку, разделяют слои. Нижний водный дополнительно экстрагируют толуолом, органические слои объединяют и промывают водой до рН 7, сливают в колбу, загружают 2,0 г безводного сернокислого натрия, 1,0 г осветляющего угля, нагревают массу до 70оС, перемешивают при 70-75оС, 10 мин, затем охлаждают массу до 30оС и отфильтровывают. Фильтрат при перемешивании и 20-30оС обрабатывают 5,0 мл 30%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте до рН 3.
Реакционную массу при 15оС перемешивают 3 ч и отфильтровывают. Пасту димедрола промывают ацетоном и тщательно отжимают, сушат. Получают 17,2 г (86% ) фармакопейного димедрола, т.пл. 167,5-168,5оС.
Таким образом, предлагаемое решение обеспечивает простой и удобный технологический процесс производства технического димедрола из технического или перегнанного бензгидрилхлорида с выходом 91,4-93,8% т.пл. 163-165оС, на основе доступного и дешевого сырья.
Технический продукт содержит незначительное количество окрашенных примесей, легкоуходящих после одной перекристаллизации или переосаждения. При этом получают продукт, удовлетворяющий всем показателям качества, предусмотренным Госфармакопеей Х для лекарственных средств, выход фармакопейного димедрола 77,8-78,7% т.пл. 167,0-169оС (в прототипе 71% т.пл. 165-167оС).
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА взаимодействием бензгидрихлорида и b -диметиламиноэтанола при ступенчатом нагревании с выдержкой реакционной массы при 150 160oС с использованием растворителя, отличающийся тем, что исходные раегенты используют в эквимолярном соотношении, в качестве растворителя используют хлороформ, при этом смесь исходных реагентов в среде хлороформа предварительно выдерживают при кипении с последующей отгонкой хлороформа и затем повышают температуру реакционной массы до 150 160oС.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5037460 RU2036899C1 (ru) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5037460 RU2036899C1 (ru) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2036899C1 true RU2036899C1 (ru) | 1995-06-09 |
Family
ID=21601926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5037460 RU2036899C1 (ru) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2036899C1 (ru) |
-
1992
- 1992-04-16 RU SU5037460 patent/RU2036899C1/ru active
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
Chem. abstr. 472f, 1955. * |
Акцептованная заявка Японии 39-3427, C 07C 93/08, 1964. * |
Патент Австрии N 217023, кл. 12е<M^>2<D> 12, 1961. * |
Патент Великобритании N 2176477, кл. C 07C 93/08, 1986. * |
Патент Великобритании N 722009, кл. C 2C, 1955. * |
Патент ГДР N 12191, кл. 12 q 32/01, 1956. * |
Патент Нидерландов N 74951, кл. 12 bg 15C, 1954. * |
Патент США N 2567351, кл. 260-247,7, 1951. * |
Патент США N 2577234, кл. C 07C 93/08, 1951. * |
Патент США N 2751388, кл. 260-294.7, 1956. * |
Патент ФРГ N 927689, кл. 12q 32/01, 1952. * |
Патент Японии N 14366, C 07C 93/08, 1960. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU466681A3 (ru) | Способ получени карбаматных производных кетоксимов | |
KR20200087786A (ko) | 타피나로프의 제조 방법 | |
EA007489B1 (ru) | Способ промышленного синтеза ранелата стронция и его гидратов | |
JP4136866B2 (ja) | 5−〔ビス(カルボキシメチル)アミノ〕−3−カルボキシメチル−4−シアノ−2−チオフェンカルボン酸のテトラエステル類の新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
SU1158040A3 (ru) | Способ получени гетероциклических бензамидов или их солей | |
RU2036899C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА β -ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА БЕНЗГИДРОЛА | |
CZ281461B6 (cs) | Propylaminové deriváty | |
CN110615751B (zh) | 一种2-氧代硫代丙酰胺的制备方法 | |
SU841582A3 (ru) | Способ получени аминопроиз-ВОдНыХ АзидОфЕНОлА или иХ СОлЕй | |
SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
US4560764A (en) | Synthesis of an imidazolyl isothiourea | |
CN115028582B (zh) | 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品 | |
US3133928A (en) | Certificate of correction | |
SU1034605A3 (ru) | Способ получени молекул рного соединени @ -диэтиламиноэтиламида @ -хлорфеноксиуксусной кислоты с 4- @ -бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином | |
CN109438360B (zh) | 一种肌酐的制备方法 | |
JPS58135840A (ja) | 2,3−ジフルオロ−6−ニトロフエノ−ル | |
SU795458A3 (ru) | Способ получени трехкомпонент-НыХ КОМплЕКСОВ МАлОНилМОчЕВиНы | |
CN101747343A (zh) | 一种舒巴坦匹酯的制备方法 | |
KR0157368B1 (ko) | 4-메틸-7-히드록시쿠마린의 상업적 제조방법 | |
US5932767A (en) | Process for preparing dibenzocycloheptene compounds | |
SU259075A1 (ru) | Способ получения n,n'-биc-(б?hзoлcульфohил)- 8-хинолинсульфинамидина | |
RU2032668C1 (ru) | Способ получения 1-алкоксикарбонилметилпирролидонов-2 | |
WO2024062310A1 (en) | Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline | |
SU1424324A1 (ru) | Способ получени 5-( @ -цианэтил)бензимидазо(2,1- @ )хиназолинонов-12 общей формулы 1 |