RU2022103416A - Способ получения солей никотинамидрибофуранозида, соли никотинамидрибофуранозида как таковые и их применения - Google Patents

Способ получения солей никотинамидрибофуранозида, соли никотинамидрибофуранозида как таковые и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2022103416A
RU2022103416A RU2022103416A RU2022103416A RU2022103416A RU 2022103416 A RU2022103416 A RU 2022103416A RU 2022103416 A RU2022103416 A RU 2022103416A RU 2022103416 A RU2022103416 A RU 2022103416A RU 2022103416 A RU2022103416 A RU 2022103416A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nicotinamide
ribofuranoside
salt
bromide
acyl
Prior art date
Application number
RU2022103416A
Other languages
English (en)
Inventor
Гюнтер ШАБЕРТ
Урс ШПИТЦ
Айзель ЗОЙДЕМИР
Ирис ЦИММЕРМАНН
Original Assignee
Байосинт Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байосинт Аг filed Critical Байосинт Аг
Publication of RU2022103416A publication Critical patent/RU2022103416A/ru

Links

Claims (130)

1. Способ получения соли никотинамид-β-D-рибофуранозида, включающий стадию (A):
(A) никотинамид-β-D-рибофуранозид бромид, хлорид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат подвергают метатезису солей, включающему обмен противоионов, с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида.
2. Способ получения соли никотинамид-β-D-рибофуранозида, включающий стадии (A) и (B):
(A) никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид бромид, хлорид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат подвергают метатезису солей, включающему обмен противоионов, с получением соли никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида;
(B) деацилирование соли никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида.
3. Способ по п. 1, включающий перед стадией (A) стадию (X), стадию (Y) и стадию (Z):
(X) тетра-O-ацил-β-D-рибофуранозу формулы
где каждый R независимо выбран из алкилкарбонила, арилкарбонила и гетероарилкарбонила, предпочтительно из C1-10 алкилкарбонила и бензоила, и более предпочтительно представляет собой ацетил, и при этом R необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 тиоалкила, галогена, нитро, циано, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2 и SO2N(C1-6 алкил)2,
подвергают воздействию бромистого водорода в уксусной кислоте с получением три-O-ацил-D-рибофуранозид бромида формулы
;
(Y) взаимодействие три-O-ацил-D-рибофуранозид бромида с никотинамидом
с получением никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид бромида формулы
Br-;
(Z) деацилирование никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид бромида, полученного на стадии (Y), путем удаления R групп, предпочтительно с использованием бромистого водорода в уксусной кислоте, с получением соединения никотинамид-β-D-рибофуранозид бромида формулы
Br-,
при этом никотинамид-β-D-рибофуранозид бромид, образованный на стадии (Z), используют на стадии (A).
4. Способ по п. 2, включающий перед стадией (A) стадию (X) и стадию (Y):
(X) тетра-O-ацил-β-D-рибофуранозу формулы
где каждый R независимо выбран из алкилкарбонила, арилкарбонила и гетероарилкарбонила, предпочтительно из C1-10 алкилкарбонила и бензоила, и более предпочтительно представляет собой ацетил, и при этом R необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 тиоалкила, галогена, нитро, циано, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, и SO2N(C1-6 алкил)2,
подвергают воздействию бромистого водорода в уксусной кислоте с получением три-O-ацил-D-рибофуранозид бромида формулы
;
(Y) взаимодействие три-O-ацил-D-рибофуранозид бромида с никотинамидом
с получением никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид бромида формулы
Br-;
при этом никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид бромид, образованный на стадии (Y), используют на стадии (A).
5. Способ по п. 1, включающий перед стадией (A) стадии (X) и (Y):
(X) тетра-O-ацил-β-D-рибофуранозу формулы
где каждый R независимо выбран из алкилкарбонила, арилкарбонила и гетероарилкарбонила, предпочтительно из C1-10 алкилкарбонила и бензоила, и более предпочтительно представляет собой ацетил, и при этом R необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 тиоалкила, галогена, нитро, циано, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2 и SO2N(C1-6 алкил)2,
в присутствии триметилсилилхлорида, триметилсилилбромида, триметилсилилиодида, триметилсилилтрифлата, триметилсилилнонафлата, триметилсилилфторсульфоната или триметилсилилперхлората
подвергают воздействию никотинамида
с получением никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид хлорида, бромида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората формулы
Cl-, Br-, I-, CF3SO3 -, n-C4F9SO3 -, FSO3 - или ClO4 -;
(Y) деацилирование никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид хлорида, бромида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората, полученного на стадии (X), путем удаления R групп с получением соединения никотинамид-β-D-рибофуранозид хлорида, бромида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората формулы
Cl-, Br-, I-, CF3SO3 -, n-C4F9SO3 -, FSO3 - или ClO4 -,
при этом никотинамид-β-D-рибофуранозид хлорид, бромид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат, образованный на стадии (Y), используют на стадии (A).
6. Способ по п. 2, включающий перед стадией (A) стадию (X):
(X) тетра-O-ацил-β-D-рибофуранозу формулы
где каждый R независимо выбран из алкилкарбонила, арилкарбонила и гетероарилкарбонила, предпочтительно из C1-10 алкилкарбонила и бензоила, и более предпочтительно представляет собой ацетил, и при этом R необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 тиоалкила, галогена, нитро, циано, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, и SO2N(C1-6 алкил)2,
в присутствии триметилсилилхлорида, триметилсилилбромида, триметилсилилиодида, триметилсилилтрифлата, триметилсилилнонафлата, триметилсилилфторсульфоната или триметилсилилперхлората
подвергают воздействию никотинамида
с получением никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид хлорида, бромида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората формулы
Cl-, Br-, I-, CF3SO3 -, n-C4F9SO3 -, FSO3 - или ClO4 -;
при этом никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид хлорид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат, образованный на стадии (X), используют на стадии (A).
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где противоион соли, полученной на стадии (A) посредством обмена противоионов, представляет собой фармацевтически приемлемый ион.
8. Способ по п. 7, где фармацевтически приемлемый ион выбран из группы, состоящей из:
неорганических ионов;
карбоксилатов, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбоксила, гидроксила, тио, кето, амино, моно C1-6 алкила, гидрокси C1-6 алкилена и ди(C1-6 алкил)амино;
C1-12 алкилсульфонатов; или
арилсульфонатов, где арильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из карбоксила, гидроксила, амино, моно C1-6 алкила и ди(C1-6 алкил)амино, галогена и C1-6 алкила;
и где фармацевтически приемлемая соль не является бромидом, трифлатом, нонафлатом или перхлоратом.
9. Способ по п. 8, где
неорганический ион выбран из группы, состоящей из хлорида, гидросульфата, сульфата, дигидрофосфата, моногидрофосфата, фосфата;
карбоксилат выбран из группы, состоящей из формиата, ацетата, оксалата, малоната, сукцината, фумарата, малеата, цитрата, малата, тартрата, аскорбата, α-кетоглутарата, глюкуроната, бензоата и салицилата;
C1-12 алкилсульфонат выбран из группы, состоящей из мезилата и камсилата;
арилсульфонат выбран из группы, состоящей из безилата и тозилата.
10. Способ по любому из предшествующих пп. 7-9, где фармацевтически приемлемый ион представляет собой малат, предпочтительно гидромалат, и в частности D-, L- или DL-гидромалат, или где фармацевтически приемлемый ион представляет собой тартрат, предпочтительно гидротартрат, в частности D-, L- или DL-гидротартрат.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где противоион происходит из соли аммония, включающей катион [NR1R2R3R4]+, или соли фосфония, включающей катион [PR1R2R3R4]+, где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из H, C1-12 алкила и арила; или где противоион происходит из соли лития или натрия.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, где метатезис солей осуществляют в спирте, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола или бутанола, или смеси двух или более из них, где спирт или смесь необязательно включает воду; или
метатезис солей осуществляют в растворителе, включающем метанол, этанол, пропанол или бутанол, или смесь двух или более из них, где растворитель необязательно включает воду.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий путь, выбранный из группы путей (P1) - (P5):
(P1), включающий стадии (α), (β), (γ) и (δ):
(α) отщепление ацильных групп в никотинамид-2,3,5-O-триацетил-β-D-рибофуранозид бромиде, хлориде, иодиде, трифлате, нонафлате, фторсульфонате или перхлорате, содержащем до 5% α-аномера, с получением никотинамид-β-D-рибофуранозид бромида, хлорида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората;
(β) выделение и необязательная очистка никотинамид-β-D-рибофуранозид бромида, хлорида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората;
(γ) никотинамид-β-D-рибофуранозид бромид, хлорид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат подвергают метатезису солей с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(δ) выделение и необязательная очистка соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(P2), включающий стадии (α), (β), (γ) и (δ):
(α) никотинамид-2,3,5-O-триацил-β-D-рибофуранозид бромид, хлорид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат, содержащий до 5% α-аномера, подвергают метатезису солей с получением соли никотинамид-2,3,5-O-триацил β-D-рибофуранозида;
(β) выделение и необязательная очистка соли никотинамид-2,3,5-O-триацил-β-D-рибофуранозида;
(γ) отщепление ацильных групп в соли никотинамид-2,3,5-O-триацетил-β-D-рибофуранозида с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(δ) выделение и необязательная очистка соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(P3), включающий стадии (α) и (β):
(α) отщепление ацильных групп в никотинамид-2,3,5-O-триацил-β-D-рибофуранозид бромиде, хлориде, иодиде, трифлате, нонафлате, фторсульфонате или перхлорате, содержащем до 5% α-аномера, с получением никотинамид-β-D-рибофуранозид бромида, хлорида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората, и осуществление метатезиса солей, которому подвергают без предварительного выделения образовавшийся никотинамид-β-D-рибофуранозид бромид, хлорид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат, с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(β) выделение и необязательная очистка соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(P4), включающий стадии (α), (β), (γ) и (δ):
(α) никотинамид-2,3,5-O-триацил-β-D-рибофуранозид бромид, хлорид, иодид, трифлат, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат, содержащий более 5% α-аномера, подвергают метатезису солей с получением соли никотинамид-2,3,5-O-триацил β-D-рибофуранозида;
(β) выделение и необязательная очистка соли никотинамид-2,3,5-O-триацил-β-D-рибофуранозида;
(γ) отщепление ацильных групп в соли никотинамид-2,3,5-O-триацетил-β-D-рибофуранозида с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(δ) выделение и необязательная очистка соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
и
(P5), включающий стадии (α) и (β):
(α) отщепление ацильных групп в никотинамид-2,3,5-O-триацил-β-D-рибофуранозид бромиде, хлориде, иодиде, трифлате, нонафлате, фторсульфонате или перхлорате, содержащем более 5% α-аномера, с получением никотинамид-β-D-рибофуранозид бромида, хлорида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората, и осуществление метатезиса солей, которому подвергают без предварительного выделения образовавшийся никотинамид-β-D-рибофуранозид бромид, или хлорид, или иодид, или трифлат, или нонафлат, или фторсульфонат, или перхлорат, с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида;
(β) выделение и необязательная очистка соли никотинамид-β-D-рибофуранозида.
14. Способ по п. 13, где в путях (P3) и (P5) метатезис солей осуществляют in situ.
15. Способ по п. 13 или 14, где соль с фармацевтически приемлемым анионом, используемая для обмена противоионов, образуется in situ.
16. Кристаллическая соль никотинамид-β-D-рибофуранозида или кристаллическая соль никотинамид-2,3,5-O-триацетил-β-D-рибофуранозида, выбранная из группы, состоящей из
кристаллического никотинамид-β-D-рибофуранозид D-гидромалата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 1;
кристаллического никотинамид-β-D-рибофуранозид L-гидромалата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 2;
кристаллического никотинамид-β-D-рибофуранозид DL-гидромалата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 3;
кристаллического никотинамид-β-D-рибофуранозид D-гидротартрата моногидрата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 4;
кристаллического никотинамид-β-D-рибофуранозид L-гидротартрата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 5;
кристаллического никотинамид-β-D-рибофуранозид DL-гидротартрата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 6;
кристаллического никотинамид-2,3,5-O-триацетил-β-D-рибофуранозид L-гидротартрата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 7;
кристаллического никотинамид-2,3,5-O-триацетил-β-D-рибофуранозид D-гидротартрата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 8; и
кристаллического безводного никотинамид-β-D-рибофуранозид D-гидротартрата, характеризующегося порошковой рентгеновской дифрактограммой, определенной на Фиг. 9.
17. Пищевая добавка, включающая соль никотинамид-β-D-рибофуранозида, полученную в соответствии со способом по любому из пп. 1-15, или включающая соль никотинамид-β-D-рибофуранозида по п. 16.
18. Фармацевтическая композиция, включающая соль никотинамид-β-D-рибофуранозида, полученную в соответствии со способом по любому из пп. 1-15, или включающая соль никотинамид-β-D-рибофуранозида по п. 16.
19. Способ осуществления химического синтеза, включающий стадию (A):
(A) обеспечение соли никотинамид-β-D-рибофуранозида, полученной способом по любому из пп. 1-15, или обеспечение соединения по п. 16.
20. Способ получения никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид трифлата или иодида, включающий стадию (A):
(A) взаимодействие тетра-O-ацил-β-D-рибофуранозы формулы
где каждый R независимо выбран из алкилкарбонила, арилкарбонила и гетероарилкарбонила, предпочтительно из C1-10 алкилкарбонила и бензоила, и более предпочтительно представляет собой ацетил, и при этом R необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 тиоалкила, галогена, нитро, циано, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2 и SO2N(C1-6 алкил)2,
с никотинамидом формулы
,
в присутствии 0,9-1,5 моль эквивалентов триметилсилилтрифлата или триметилсилилиодида в расчете на один моль тетра-O-ацил-β-D-рибофуранозы, предпочтительно 1,0-1,3 моль эквивалентов и более предпочтительно 1,0-1,2 моль эквивалентов.
21. Никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид иодид, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат формулы
I-, n-C4F9SO3 -, FSO3 - или ClO4 -;
где каждый R независимо выбран из алкилкарбонила, арилкарбонила и гетероарилкарбонила, предпочтительно из C1-10 алкилкарбонила и бензоила, и более предпочтительно представляет собой ацетил, и при этом R необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из: C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 тиоалкила, галогена, нитро, циано, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2 и SO2N(C1-6 алкил)2;
или
никотинамид-β-D-рибофуранозид иодид, нонафлат, фторсульфонат или перхлорат формулы
I-, n-C4F9SO3 -, FSO3 - или ClO4 -.
22. Способ по любому из пп. 1, 3, 5, 7-15 или по любому из пп. 2, 4, 6, 7-15, где стадия (A) включает стадии (A1) и (A2):
(A1) взаимодействие NH3, или NR1H2, или NR1R2H, или NR1R2R3, или [NR1R2R3R4]OH с кислотой с получением аммониевой соли, где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из C1-12 алкила и арила, необязательно замещенного.
(A2) взаимодействие никотинамид-β-D-рибофуранозид бромида, хлорида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората, или никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозид бромида, хлорида, иодида, трифлата, нонафлата, фторсульфоната или перхлората с аммониевой солью со стадии (A1) для осуществления метатезиса солей, включающего обмен противоионов, с получением соли никотинамид-β-D-рибофуранозида или соли никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида.
23. Способ по п. 22, где NR1R2R3 или [NR1R2R3R4]OH используют на стадии (A1).
24. Способ по любому из пп. 1-15 или 22-23, где соль никотинамид-β-D-рибофуранозида или соль никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида представляет собой иодид.
25. Способ получения второй соли никотинамид-β-D-рибофуранозида из первой соли никотинамид-β-D-рибофуранозида или получения второй соли никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида из первой соли никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида, включающий стадии (A1) и (A2):
(A1) взаимодействие NH3, или NR1H2, или NR1R2H, или NR1R2R3, или [NR1R2R3R4]OH с кислотой с получением аммониевой соли, где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из C1-12 алкила и арила, необязательно замещенного.
(A2) взаимодействие первой соли никотинамид-β-D-рибофуранозида или первой соли никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида с аммониевой солью со стадии (A1) для осуществления метатезиса солей, включающего обмен противоионов, с получением второй соли никотинамид-β-D-рибофуранозида или второй соли никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида.
26. Способ по п. 25, где NR1R2R3 или [NR1R2R3R4]OH используют на стадии (A1).
27. Применение аммониевой соли, включающей NH4 +, или NR1H3 +, или NR1R2H2 +, или NR1R2R3H+, или [NR1R2R3R4]+, где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из C1-12 алкила и арила, необязательно замещенного, в реакции метатезиса солей.
28. Применение по п. 27, где соль никотинамид-β-D-рибофуранозида или соль никотинамид-2,3,5-три-O-ацил-β-D-рибофуранозида подвергают метатезису солей.
RU2022103416A 2019-07-19 2020-07-20 Способ получения солей никотинамидрибофуранозида, соли никотинамидрибофуранозида как таковые и их применения RU2022103416A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19187314.0 2019-07-19
EP19206542.3 2019-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2022103416A true RU2022103416A (ru) 2023-08-21

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL263543A (en) Methods and devices for synthesizing imaging agents, and their intermediates
Sun et al. Synthesis and properties of ambient temperature molten salts based on the quaternary ammonium ion
EP3999518A2 (en) Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof
JP2020519583A5 (ru)
CN113330006B (zh) 以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法
JP2013538849A5 (ru)
AU2009300386B2 (en) Processes for the alkylation of norbuprenorphine with reduced impurity formation
US20090306429A1 (en) Preparation of a quaternary ammonium hydroxide and use thereof for the preparation of a quaternary ammonium salt
AU2010500A (en) New manufacturing process
SU626701A3 (ru) Способ получени производных тиенпиридина или их солей ил их производных с четвертичным аммонием
RU2022103416A (ru) Способ получения солей никотинамидрибофуранозида, соли никотинамидрибофуранозида как таковые и их применения
WO2014066772A1 (en) Processes and reagents for making diaryliodonium salts
KR101119027B1 (ko) 아스코르빈산 유도체의 제조방법
RU2127729C1 (ru) Способ получения 7-триалкилсилил-баккатина iii
RU2011111534A (ru) Способ получения определенных цинниамидных соединений
WO2016128325A1 (en) Synthesis of sulfur containing ammonium and phosphonium borates
Yoshimura et al. Steric Difference between the Substitution Reaction Products of Lithium Alkyls and Grignard Reagents with α-Aminonitriles. 1 An Asymmetric Reproduction
EP0983249B1 (en) Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives
CN104557678B (zh) 一种制备阿雷地平的方法
SU499801A3 (ru) Способ получени производных дифенилметоксиэтиламиносоединений
JP4667575B2 (ja) １，３−ジアルキルイミダゾリウムヨウ素塩の製造方法
WO2011121099A2 (en) Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
ES2716748T3 (es) Procedimientos de preparación de compuestos, tales como 3-arilbutanales, útiles en la síntesis de medetomidina
WO2006062406A2 (en) Preparation of a quaternary ammonium hydroxide and use thereof for the preparation of q quaternary ammonium salt
SU739076A1 (ru) Способ получени -аминоэтилидендифосфоновых кислот