RU2021135577A - Амидные производные, применимые в лечении инфекции, вызванной hbv, или заболеваний, вызванных hbv - Google Patents

Claims (59)

1. Соединение формулы (I),

в том числе его стереоизомерные или таутомерные формы, где

представляет собой 6-членное арильное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, при этом гетероатом или каждый из гетероатомов представляют собой азот;

каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, CHF₂, CH₂F, CF₃, CN, C_1-4алкила и C_3-6циклоалкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из H и F;

каждый из R^5a и R^5b независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F, и C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F;

каждый из R^6a и R^6b независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F, и C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F;

каждый из R^7a и R^7b независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F, и C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F;

Q выбран из группы, состоящей из

C_1-5алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена;

C_2-3алкенила, замещенного атомами галогена и более конкретно одним или несколькими атомами F,

3-6-членных моноциклических насыщенных колец,

полициклических насыщенных колец с числом членов не более 9,

где (3-6-членные моноциклические или полициклические с числом членов не более 9) насыщенные кольца:

- необязательно и независимо содержат один или несколько гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из N, O и S, и/или

- необязательно и независимо замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, оксо, OH, C(=O)NHCH₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F;

R⁸ представляет собой H;

R⁹ выбран из группы, состоящей из

фенила,

фенила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CH₂F, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, OH и OC_1-4алкила,

пиридила,

пиридила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CH₂F, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, OH и OC_1-4алкила,

пиримидила,

пиримидила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CH₂F, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, OH и OC_1-4алкила,

пиразинила,

пиразинила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CH₂F, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, OH и OC_1-4алкила,

пиридазинила,

пиридазинила, замещенного одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CH₂F, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, OH и OC_1-4алкила,

5-членных ненасыщенных гетероциклов, содержащих от одного до 4 гетероатомов, при этом каждый из гетероатомов независимо выбран из N, O и S, и

5-членных ненасыщенных гетероциклов, содержащих от одного до 4 гетероатомов, при этом каждый из гетероатомов независимо выбран из N, O и S, замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CH₂F, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, OH и OC_1-4алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п. 1, где Q представляет собой C_1-5алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена; или представляет собой 3-6-членное моноциклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из N, O и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, оксо, OH, C(=O)NHCH₃, C_1-4алкила и C_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F.

3. Соединение по п. 1 или 2, где Q представляет собой 3-6-членное моноциклическое насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, при этом гетероатомы независимо выбраны из N, O и S, и где Q замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, оксо, OH, C(=O)NHCH₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами F.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁹ представляет собой 5-членный ненасыщенный гетероцикл, содержащий от одного до четырех гетероатомов, при этом гетероатомы выбраны из N, O и S, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CHF₂, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, OH и OC_1-4алкила.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, CHF₂, CF₃, CN и C_1-4алкила; и R⁴ представляет собой H или F.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где

представляет собой фенил.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где Q представляет собой циклобутил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, более конкретно дифторциклобутил, в частности 3,3-дифторциклобутил.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где

представляет собой фенил.

каждый из R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, CHF₂, CF₃, CN и C_1-4алкила;

R⁴ представляет собой H или F;

каждый из R^5a и R^5b независимо выбран из группы, состоящей из H и метила;

каждый из R^6a и R^6b независимо выбран из группы, состоящей из H и метила;

каждый из R^7a и R^7b независимо выбран из группы, состоящей из H и метила;

Q выбран из группы, состоящей из CH₂CF₃ и 3,3-дифторциклобутила;

R⁸ представляет собой H и

R⁹ представляет собой триазолил и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и C_1-4алкила.

9. Фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-8 и которая дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ получения фармацевтической композиции по п. 9, включающий объединение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем.

11. Соединение по любому из пп. 1-8 или фармацевтическая композиция по п. 9 для применения в качестве лекарственного препарата.

12. Соединение по любому из пп. 1-8 или фармацевтическая композиция по п. 9 для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом.

13. Соединение по любому из пп. 1-8 или фармацевтическая композиция по п. 9 для применения в предупреждении или лечении хронического гепатита B.

14. Способ лечения инфекции, вызванной HBV, или заболевания, вызванного HBV, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композиции по п. 9.

15. Продукт, содержащий первое соединение и второе соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где указанное первое соединение отличается от указанного второго соединения, где указанное первое соединение представлено соединением по любому из пп. 1-8 или фармацевтической композицией по п. 9, и где указанное второе соединение представляет собой другой ингибитор HBV.

16. Набор по п. 15, где указанное второе соединение представляет собой другой ингибитор HBV, который выбран из группы, состоящей из терапевтических средств, выбранных из комбинированных лекарственных средств для лечения HBV, вакцин против HBV, ингибиторов ДНК-полимеразы HBV, иммуномодуляторов, модуляторов toll-подобных рецепторов (TLR), лигандов рецептора интерферона альфа, ингибиторов гиалуронидазы, ингибиторов поверхностного антигена гепатита b (HBsAg), ингибиторов белка 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (ipi4), ингибиторов циклофилина, ингибиторов проникновения вируса HBV, антисмыслового олигонуклеотида, целенаправленно воздействующего на вирусную мРНК, коротких интерферирующих РНК (siRNA) и модуляторов эндонуклеазы ddRNAi, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, ингибиторов E-антигена HBV, ингибиторов ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA), агонистов фарнезоидного X-рецептора, антител к HBV, антагонистов хемокина CCR2, агонистов тимозина, цитокинов, модуляторов нуклеопротеинов, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов NOD2, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназного (IDO) пути, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, рекомбинантного тимозина альфа-1, ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK), ингибиторов KDM, ингибиторов репликации HBV, ингибиторов аргиназы и других лекарственных средств для лечения HBV.

17. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8, включающий осуществление реакции между соединением формулы (II), где формула (II) представляет собой

, и соединением формулы (III), где формула (III) представляет собой

,

в присутствии основания, более конкретно DIPEA, и реагента, способствующего реакции сочетания, более конкретно HATU,

с образованием соединения формулы (I), и при этом

, R¹, R², R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R⁸, R⁹ и Q определены в любом из пп. 1-8.