RU2021138575A - Гетероциклические иммуномодуляторы в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа pdl1 - Google Patents

Claims (39)

1. Соединение формулы (I),

,

включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R¹ представляет собой кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6гетероалкила, NR^xR^y, NR^xC(=O)R^y, NR^xCO₂R^y, NR^xC(=O)NR^xR^y, OC(=O)NR^xR^y, O-(6-10-членный-арил), O-(5-10-членный-гетероарил) и кольца;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹ независимо выбраны из H, галогена, C_1-4алкила и C_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом каждый из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-4алкила, OH, OCH₃, -CO₂H, -CO₂C_1-4алкила, C_3-6гетероцикла, арила и гетероарила,

где C_3-6гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, OH и CO₂H;

при условии, что R⁸ и R⁹ одновременно не представляют собой H;

или где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием C_3-6гетероцикла, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-6алкила, оксо, OH и CO₂H;

R¹⁰ выбран из H, CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y, SO₂-C_1-6алкила, арила и гетероарила;

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила;

X представляет собой N или CR¹²;

R¹² выбран из H, F, Cl, CN, C(=O)NR^xR^y, арила и гетероарила,

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила; и

R^x и R^y независимо выбраны из H и C_1-6алкила.

2. Cоединение по п. 1, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹ независимо выбраны из H и C_1-4алкила.

3. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой C_1-4алкил или Cl.

4. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой атом Cl и R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R¹¹ представляют собой H.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R¹представлен формулой (g-1),

.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R⁸ представляет собой H, и R⁹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный OH и CO₂H.

7. Соединение по любому из пп. 1-5, где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием C_3-6гетероцикла, замещенного OH и CO₂H.

8. Соединение по п. 7, где C_3-6гетероцикл представляет собой пирролидин.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R¹⁰ представляет собой CN и X представляет собой N.

10. Соединение по любому из пп. 1-8, где R¹⁰ представляет собой H, и X представляет собой N.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где значение IC₅₀ равняется или меньше 5 мкМ.

12. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

соединения 7

соединения 8

соединения 9

соединения 10

соединения 11

соединения 12

соединения 101

соединения 103

соединения 202

соединения 203

соединения 204

13. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

соединения 205

соединения 207

соединения 209

14. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-13 и которая дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

15. Фармацевтическая комбинация, содержащая первое соединение и второе соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении инфекции или рака у млекопитающего, нуждающегося в этом, где указанное первое соединение отличается от указанного второго соединения, при этом указанное первое соединение представлено соединением или фармацевтически приемлемой солью по любому из пп. 1-13 или фармацевтической композицией по п. 14, и при этом указанное второе соединение представляет собой ингредиент, обладающий активностью в отношении указанных инфекции или рака.

16. Фармацевтическая комбинация по п. 15, где указанное второе соединение представляет собой ингибитор HBV, выбранный из группы, состоящей из комбинированных лекарственных средств для лечения HBV, вакцин против HBV, ингибиторов ДНК-полимеразы HBV, иммуномодуляторов, модуляторов toll-подобных рецепторов (TLR), лигандов рецептора интерферона-альфа, ингибиторов гиалуронидазы, ингибиторов поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторов белка 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (ipi4), ингибиторов циклофилина, ингибиторов проникновения вируса HBV, антисмыслового олигонуклеотида, целенаправленно воздействующего на вирусную мРНК, коротких интерферирующих РНК (siRNA) и модуляторов эндонуклеазы ddRNAi, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, ингибиторов E-антигена HBV, ингибиторов ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA), агонистов фарнезоидного X-рецептора, антител к HBV, антагонистов хемокина CCR2, агонистов тимозина, цитокинов, модуляторов нуклеопротеинов, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов NOD2, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназного (IDO) пути, ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, рекомбинантного тимозина альфа-1, ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK), ингибиторов KDM, ингибиторов репликации HBV, ингибиторов аргиназы и других лекарственных средств для лечения HBV.

17. Фармацевтическая комбинация по п. 15, где указанное второе соединение представляет собой противораковое средство, выбранное из группы, состоящей из химиотерапевтических средств, цитотоксических средств, радиотерапевтических средств, противоопухолевых средств и антипролиферативных средств.

18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, или фармацевтическая композиция по п. 14, или фармацевтическая комбинация по любому из пп. 15-17 для применения в качестве лекарственного препарата.

19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, или фармацевтическая композиция по п. 14, или фармацевтическая комбинация по любому из пп. 15-17 для применения в предупреждении или лечении инфекционного заболевания, более конкретно бактериального, вирусного или грибкового инфекционного заболевания, в частности вирусного инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

20. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, или фармацевтическая композиция по п. 14, или фармацевтическая комбинация по любому из пп. 15-17 для применения в лечении рака, более конкретно для подавления роста, пролиферации или метастазирования раковых клеток у субъекта, нуждающегося в этом.

21. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, или фармацевтическая композиция по п. 14, или фармацевтическая комбинация по любому из пп. 15-17 для применения по любому из пп. 18-20, где соединение, фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция или продукт применяются в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа, в частности в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа PDL1.

22. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-13, включающий осуществление реакции соединения формулы (II),

, с амином формулы (III),

, в присутствии цианоборогидрида натрия, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и X были определены в данном документе.