RU2021138956A - Сочлененные гетероциклические производные в качестве противовирусных средств - Google Patents

Claims (47)

1. Соединение формулы (I),

или его стереоизомер или таутомер, где

R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и СН₃;

R² выбран из группы, состоящей из Н и С_1-4алкила;

n представляет собой целое число 0 или 1;

W представляет собой CR³R⁴ или С=СН₂;

каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, С_2-5алкинила и С_1-4алкила, где С_1-4алкил замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из ОН, NHCO₂CH₃ и NHC(=O)R⁵;

R⁵ выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и CF₃;

X выбран из группы, состоящей из СН₂ и NR⁶;

R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, СН₃, метоксибензила, С(=O)NH₂ и SO₂Me;

Y представляет собой CHR⁷;

R⁷ выбран из группы, состоящей из Н, ОН и OR⁸; и

R⁸ представляет собой фенил, замещенный CN, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где n равняется 1.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R² представляет собой водород или метил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где W представляет собой CR³R⁴.

5. Соединение по п. 4, где R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, С_2-5алкинила и С_1-4алкила, замещенного ОН.

6. Соединение по п. 5, где по меньшей мере один из R³ и R⁴ представляет собой водород.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где X представляет собой СН₂.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, СН₃ и SO₂Me.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R⁷ представляет собой Н.

10. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой:

11. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-10 и которая дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ получения фармацевтической композиции по п. 11, включающий объединение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем.

13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10 или фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в качестве лекарственного препарата.

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10 или фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом.

15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10 или фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в предупреждении или лечении хронического гепатита В.

16. Способ лечения инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10 или фармацевтической композиции по п. 11.

17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10 или фармацевтическая композиция по п. 11 для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом, в комбинации с другим ингибитором HBV.

18. Продукт, содержащий первое соединение и второе соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где указанное первое соединение отличается от указанного второго соединения, при этом указанное первое соединение представлено соединением или фармацевтически приемлемой солью по любому из пп. 1-10 или фармацевтической композицией по п. 11, и при этом указанное второе соединение представляет собой другой ингибитор HBV.

19. Продукт по п. 18, где указанное второе соединение представляет собой другой ингибитор HBV, который выбран из группы, состоящей из терапевтических средств, выбранных из комбинированных лекарственных средств для лечения HBV, вакцин против HBV, ингибиторов ДНК-полимеразы HBV, иммуномодуляторов, модуляторов toll-подобных рецепторов (TLR), лигандов рецептора интерферона альфа, ингибиторов гиалуронидазы, ингибиторов поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), ингибиторов белка 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (ipi4), ингибиторов циклофилина, ингибиторов проникновения вируса HBV, антисмыслового олигонуклеотида, целенаправленно воздействующего на вирусную mRNA, коротких интерферирующих РНК (siRNA) и модуляторов эндонуклеазы cldRNAi, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, ингибиторов Е-антигена HBV, ингибиторов ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA), агонистов фарнезоидного Х-рецептора, антител к HBV, антагонистов хемокина CCR2, агонистов тимозина, цитокинов, модуляторов нуклеопротеинов, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов NOD2, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназного пути (IDO), ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, рекомбинантного тимозина альфа-1, ингибиторов тирозинкиназы Брутона (ВТК), ингибиторов KDM, ингибиторов репликации HBV, ингибиторов аргиназы и других лекарственных средств для лечения HBV.

20. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-10, включающий по меньшей мере следующие стадии:

a) осуществление реакции соединения формулы (II),

, с сильной кислотой, такой как хлористоводородная кислота (HCl) или трифторуксусная кислота (TFA), с образованием соединения формулы (III),

, и

b) осуществление реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (IV), где формула (IV) представляет собой

,

в присутствии ненуклеофильного основания, такого как триэтиламин и карбонат натрия, где

G¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и СН₃;

G представляет собой Н или С_1-4алкил;

n представляет собой целое число 0 или 1;

J представляет собой CG³G⁴;

G³ и G⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, С_2-5алкинила и С_1-4алкила, где С_1-4алкил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, NHCO₂CH₃ и NHC(=O)G⁵;

G⁵ выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и CF₃;

К выбран из группы, состоящей из СН₂ и NG⁶;

G⁶ представляет собой п-метоксибензил; и

L представляет собой СН₂ или СН(ОН).