RU2021136240A - Сочлененные гетероциклические производные - Google Patents

Claims (219)

1. Соединение формулы (I):

,

или его стереоизомер или таутомер, где

представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, при этом гетероатомы независимо выбраны из группы, состоящей из N, O и S, где 5-членный гетероарил замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-4алкила, CF₃, CF₂H, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂ и фенила;

R¹ представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, более конкретно 5-9-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, где 5-10-членное моноциклическое или бициклическое кольцо, более конкретно 5-9-членное моноциклическое или бициклический кольцо:

- необязательно содержит 1-3 гетероатома, при этом каждый из гетероатомов независимо выбран из N, O и S; и/или

- необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, атомов галогена, CN, CF₃, CF₂H, CFH₂, CF₂CH₃, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, OCF₃, OCF₂H и C_3-4циклоалкила;

более конкретно R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

R² выбран из группы, состоящей из H, C_1-4алкила и C_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F;

J представляет собой CHR³;

R³ выбран из группы, состоящей из H, CH₂OH и C(=O)N(R⁴)(R⁵);

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-4алкила и C_3-4циклоалкила, где C_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OH и F;

K выбран из группы, состоящей из C(R⁶)(R⁷), C=CH₂ и C(=O);

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из H, F, OH, OCH₃, CH₂OH, C(=O)R⁸ и C(=O)N(R⁹)(R¹⁰);

R⁸ представляет собой OH или морфолин;

каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из H, фенила, C_1-4алкила и C_3-4циклоалкила, где C_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OH и F;

n представляет собой целое число, равняющееся 0 или 1;

L представляет собой C(R¹¹)(R¹²), NH, O;

каждый из R¹¹ и R¹² независимо выбран из группы, состоящей из H и C(=O)N(R¹³)(R¹⁴); и

каждый из R¹³ и R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-4алкила и C_3-4циклоалкила, где C_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из OH и F,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой Cl.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R² представляет собой H или метил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R³ представляет собой H.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где K представляет собой C(R⁶)(R⁷) или C=CH_2.

6. Соединение по п. 5, где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, OH, CH₂OH и C(=O)N(R⁹)(R¹⁰).

7. Соединение по п. 6, где R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-4алкила и C_3-4циклоалкила.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где каждый из R¹¹ и R¹² представляет собой водород.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где

выбран из группы, состоящей из изоксазола, пиразола, имидазола, оксазола и тиазола, и при этом

необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из H, C_1-4алкила, CF₃, CF₂H, NH₂, NH(CH₃), N(CH₃)₂ и фенила.

10. Соединение по любому из пп. 1-8, где

представляет собой изоксазол, необязательно замещенный заместителем, выбранным из C_1-4алкила и NH₂.

11. Соединение по любому из пп. 1-8, где

представляет собой пиразол.

12. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и которая дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ получения фармацевтической композиции по п. 12, включающий объединение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем.

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 или фармацевтическая композиция по п. 12 для применения в качестве лекарственного препарата.

15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 или фармацевтическая композиция по п. 12 для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом.

16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11 или фармацевтическая композиция по п. 12 для применения в предупреждении или лечении хронического гепатита B.

17. Способ лечения инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11 или фармацевтической композиции по п. 12.

18. Продукт, содержащий первое соединение и второе соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, вызываемого HBV, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где указанное первое соединение отличается от указанного второго соединения, при этом указанное первое соединение представлено соединением или фармацевтически приемлемой солью по любому из пп. 1-11 или фармацевтической композицией по п. 12, и при этом указанное второе соединение представляет собой другой ингибитор HBV.

19. Продукт по п. 18, где указанное второе соединение представляет собой другой ингибитор HBV, который выбран из группы, состоящей из терапевтических средств, выбранных из комбинированных лекарственных средств для лечения HBV, вакцин против HBV, ингибиторов ДНК-полимеразы HBV, иммуномодуляторов, модуляторов toll-подобных рецепторов (TLR), лигандов рецептора интерферона альфа, ингибиторов гиалуронидазы, ингибиторов поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторов белка 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (ipi4), ингибиторов циклофилина, ингибиторов проникновения вируса HBV, антисмыслового олигонуклеотида, целенаправленно воздействующего на вирусную mRNA, коротких интерферирующих РНК (siRNA) и модуляторов эндонуклеазы ddRNAi, ингибиторов рибонуклеотидредуктазы, ингибиторов E-антигена HBV, ингибиторов ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA), агонистов фарнезоидного X-рецептора, антител к HBV, антагонистов хемокина CCR2, агонистов тимозина, цитокинов, модуляторов нуклеопротеинов, стимуляторов гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторов NOD2, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназного пути (IDO), ингибиторов PD-1, ингибиторов PD-L1, рекомбинантного тимозина альфа-1, ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK), ингибиторов KDM, ингибиторов репликации HBV, ингибиторов аргиназы и других лекарственных средств для лечения HBV.

20. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-11, включающий по меньшей мере одну стадию из стадий a), b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), l), m), n), o), p), q), r) и s):

a) осуществление реакции соединения формулы (II),

,

с NaOCl с образованием соединения формулы (III),

,

где

m представляет собой целое число, равняющееся 0 или 1;

G¹ представляет собой H или CH₃;

G² представляет собой H, C_1-4алкил, CF₃ или фенил;

при условии, что если m равняется 1, G¹ и G² не являются H одновременно;

b) осуществление реакции соединения формулы (III),

,

с сильной кислотой, такой как хлористоводородная кислота (HCl) или TFA, с образованием соединения формулы (IV),

где

m представляет собой целое число, равняющееся 0 или 1;

G¹ представляет собой H или CH₃;

G² представляет собой H, C_1-4алкил, CF₃ или фенил;

c) осуществление реакции соединения формулы (IV),

,

с соединением формулы (V),

,

в присутствии ненуклеофильного основания, такого как триэтиламин (Et₃N) или карбонат натрия (Na₂CO₃), с образованием соединения формулы (VI),

,

где

m представляет собой целое число, равняющееся 0 или 1;

G¹ представляет собой H или CH₃;

G² представляет собой H, C_1-4алкил, CF₃ или фенил;

G³ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

d) осуществление реакции соединения формулы (VII),

,

с соединением формулы (VIII),

,

с образованием соединения формулы (IX),

,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

представляет собой ароматическое кольцо;

G³ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

G⁴ представляет собой H или CH₃;

e) осуществление реакции соединения формулы (X),

,

с гидразином с образованием соединения формулы (XI),

;

где G⁵ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

f) осуществление реакции соединения формулы (XXV),

,

с тиоацетамидом с образованием соединения формулы (XXVI),

,

где G⁶ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

g) осуществление реакции соединения формулы (XII),

,

с соединением формулы (XIII),

,

с образованием соединения формулы (XIV),

,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

представляет собой ароматическое кольцо;

X представляет собой CH₂ или C=CH₂;

G⁷ представляет собой OH, NH₂ или NH(CH₃);

G⁸ представляет собой H или NH₂;

при условии, что если G⁷ представляет собой NH₂ или NH(CH₃), то G⁸ представляет собой H; или если G⁷ представляет собой OH, то G⁸ представляет собой H или NH₂;

Y представляет собой O, NH, N или N(CH₃);

Z представляет собой N или O;

h) осуществление реакции соединения формулы (XV),

,

с сильной кислотой, такой как хлористоводородная кислота (HCl) или TFA (трифторуксусная кислота), с образованием соединения формулы (XVI),

,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

представляет собой ароматическое кольцо;

Q представляет собой C=CH₂ или CG¹⁰G¹¹;

G⁹ представляет собой H или NH₂;

G¹⁰ и G¹¹ независимо выбраны из H, OH, CONHMe, CH₂OH и CONH₂;

Y представляет собой O, N, NH или N(CH₃);

Z представляет собой N или O;

i) осуществление реакции соединения формулы (XVI),

,

с соединением формулы (XVII),

,

в присутствии ненуклеофильного основания, такого как триэтиламин (Et₃N) или карбонат натрия (Na₂CO₃), с образованием соединения формулы (XVIII),

,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

представляет собой ароматическое кольцо;

Q представляет собой C=CH₂ или CG¹⁰G¹¹;

G⁹ представляет собой H или NH₂;

G¹⁰ и G¹¹ независимо выбраны из H, OH, CONHMe, CH₂OH и CONH₂;

G¹² представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

Y представляет собой O, N, NH или N(CH₃);

Z представляет собой N или O;

j) осуществление реакции соединения формулы (XIX),

,

с соединением формулы (XX),

,

с образованием соединения формулы (XXI),

;

где

G¹³ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

G¹⁴ и G¹⁵ независимо выбраны из H, C_1-4алкила, циклопропила, CH₂CH₂OH, CH₂CF₃ и фенила;

или G¹⁴ и G¹⁵ соединены вместе с образованием морфолинового кольца;

k) осуществление реакции соединения формулы (XXVII),

,

с осматом калия (K₂OsO₄) в присутствии N-оксида 4-метилморфолина (NMO) с образованием соединения формулы (XXVIII),

,

где

G¹⁷ представляет собой H или NH₂;

G¹⁶ представляет собой O-трет-бутил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

l) осуществление реакции соединения формулы (XXIX),

,

с окисляющим средством, таким как перрутенат тетрапропиламмония (TPAP), в присутствии N-оксида 4-метилморфолина (NMO) с образованием соединения формулы (XXX);

,

где G¹⁸ представляет собой O-трет-бутил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

m) осуществление реакции соединения формулы (XXXI),

,

с фторированным реагентом, таким как трифторид (диэтиламин)серы (DAST), с образованием соединения формулы (XXXII),

;

где G¹⁹ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

n) осуществление реакции соединения формулы (XXXIII),

,

с пероксидом водорода в присутствии 9-BBN и гидроксида натрия с образованием соединения формулы (XXXIV),

,

где

G²⁰ представляет собой O-трет-бутил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

X представляет собой NH или O;

o) осуществление реакции соединения формулы (XXXV),

,

с метилирующим средством в присутствии ненуклеофильного основания с образованием соединения формулы (XXXVI),

,

где

G²¹ представляет собой O-трет-бутил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

G²² и G²³ независимо выбраны из H и CH₃, при условии, что по меньшей мере один из G²² и G²³ представляет собой CH₃;

p) осуществление реакции соединения формулы (XXXVII),

,

с метилирующим средством, таким как метилиодид, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как гидрид натрия, с образованием соединения формулы (XXXVIII),

,

где G²⁴ представляет собой O-трет-бутил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

q) осуществление реакции соединения формулы (XXXIX),

,

с метилирующим средством, таким как метилиодид, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как гидрид натрия, с образованием соединения формулы (XL),

;

где G²⁵ представляет собой O-трет-бутил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

r) осуществление реакции соединения формулы (XXII),

,

с соединением формулы (XXIII),

,

с образованием соединения формулы (XXIV),

,

где

G²⁶ представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, CF₃, CF₂H, CN и C_1-4алкила;

W представляет собой O или S;

W' представляет собой O, NH, S;

s) осуществление реакции соединения формулы (XLI),

,

с этоксидом магния и хлорацетальдегидом с образованием соединения формулы (XLII),

.

21. Соединение формулы (Ia):

(Ia),

или его фармацевтически приемлемая соль;

где

R^1b выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, гидрокси, гидроксиметила, (2,2-дифторэтокси)метила, OC_1-4алкила и фтора;

R^1a представляет собой водород или взят вместе с R^1b с образованием метиленила;

n^a представляет собой целое число, равняющееся 0, 1 или 2;

R^2a выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила;

R^3a выбран из группы, состоящей из Cl, CN и C_1-4галогеналкила;

R^4a представляет собой H или F;

HET представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, независимо необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-4алкила, брома, хлора, фтора и гидрокси(C_1-4)алкила;

каждый из X и Y независимо выбран из N или C, при условии, что только один из X и Y представляет собой N в любом случае;

Z¹ представляет собой N или C; и

Z² представляет собой N или CF.

22. Соединение по п. 21, где R^1b независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила, гидрокси, гидроксиметила, (2,2-дифторэтокси)метила, OC_1-4алкила и фтора.

23. Соединение по п. 21, где R^1b и R^1a взяты вместе с образованием метиленила.

24. Соединение по любому из пп. 21-23, где n^a равняется 1.

25. Соединение по любому из пп. 21-24, где R^2a представляет собой H или CH₃.

26. Соединение по любому из пп. 21-25, где

представляет собой 3-циано-4-фторфенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил или 3-хлор-4-фторфенил.

27. Соединение по любому из пп. 21-26, где HET представляет собой гетероарил, независимо выбранный из группы, состоящей из изоксазолила, пиридинила, триазолила, 3-метилтриазолила, пиридазинила, пиразолила или 1-метилпиразолила.

28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 21-27 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

29. Способ лечения инфекции, вызываемой HBV, у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 21-27 или фармацевтической композиции по п. 28.