RU2021132080A - Селективный ингибитор киназы JAK1 - Google Patents

Claims (40)

1. Соединение формулы (I)

,

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил или насыщенное или ненасыщенное 8-10-членное бициклическое кольцо, имеющее 0-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где одна или более чем одна образующая кольцо группа -CH₂- гетероарила или бициклического кольца может быть заменена группой -С(О)-;

R¹ представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, циано или С_1-3алкил;

R² представляет собой водород, С_1-12алкил или С_1-2алкоксил, возможно моно- или мультизамещенный галогеном, гидроксилом, амино, циано или С_1-12алкоксилом;

каждый из R³ и R⁴ независимо отсутствует или представляет собой галоген, гидроксил, С_1-6алкил, карбоксил, C_1-6алкоксил, C_1-6алкоксикарбонил, -NR^aR^b, -C(О)NR^aR^b, сульфинил, С_1-6алкилсульфинил, сульфонил, С_1-6алкилсульфонил, сульфоноксил, сульфоксиминил, C_1-6алкилсульфоксиминил, сульфонимидоил, S-(С_1-6алкил)сульфонимидоил, N-(С_1-6алкил)сульфонимидоил, N, S-(С_1-6алкил)₂сульфонимидоил, фосфиноил, С_1-6алкилфосфиноил, (С_1-6алкил)₂фосфиноил, С_1-6алкилфосфонил, 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный карбоциклил, 3-10-членный насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, который возможно может быть моно- или независимо мультизамещен галогеном, гидроксилом, С_1-6алкилом, C_1-6алкоксилом, C_1-6карбоксилом, C_1-6алкоксикарбонилом, -NR^aR^b, -C(O)NR^aR^b, сульфонилом, C_1-6алкилсульфонилом, карбамоилом, N-(С_1-6алкил)карбамоилом или N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоилом, фосфиноилом, C_1-6алкилфосфиноилом, (С_1-6алкил)₂фосфиноилом, где одна или более чем одна образующая кольцо группа -СН₂- карбоциклила или гетероциклила может быть заменена группой -С(О)-;

где каждый из R^a и R^b независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкилкарбонила, который возможно может быть моно- или независимо мультизамещен галогеном, гидроксилом или С_1-6алкокси.

2. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы (Ia)

3. Соединение по п. 1, где Кольцо А представляет собой конденсированное с фенилом или пиридинилом бициклическое гетероарильное кольцо, имеющее 0-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, где одна или более чем одна образующая кольцо группа -CH₂- бициклического кольца может быть заменена группой -С(О)-.

4. Соединение по п. 1, где Кольцо А выбрано из группы, состоящей из

5. Соединение по п. 1, где Кольцо А представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из пиразолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила или триазинила.

6. Соединение по п. 1, где, когда Кольцо А представляет собой пиразолил, тогда ни R³, ни R⁴ не является С_1-3алкилом или С_1-3алкоксилом.

7. Соединение по п. 1, где каждый из R³ и R⁴ независимо отсутствует или представляет собой C_1-6алкил, С_1-6алкоксил, карбоксил, С_1-6алкоксикарбонил, -C(O)NR^aR^b, который возможно может быть моно- или независимо мультизамещен галогеном, гидроксилом, С_1-6алкилом, С_1-6алкоксилом, С_1-6алкил-карбоксилом, C_1-6алкоксикарбонилом, -NR_aR_b, -C(O)NR_aR_b, сульфонилом, С_1-6алкилсульфонилом, карбамоилом, N-(С_1-6алкил)карбамоилом или N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоилом.

8. Соединение по п. 1, где по меньшей мере один из R³ и R⁴ отсутствует.

9. Соединение по п. 1, где ни R³, ни R⁴ не отсутствует, и указанный R или R⁴ находится в ортоположении.

10. Соединение по п. 1, где каждый из R³ и R⁴ независимо отсутствует или выбран из С_1-6алкила, C_1-6алкоксикарбонила, возможно замещенных гидроксилом или С_1-6алкоксикарбонилом.

11. Соединение по п. 1, где каждый из R³ и R⁴ независимо отсутствует или представляет собой карбоксил, гидроксил, карбамоил, амино, метил, метоксил, этоксил, метоксиметил, метоксиэтоксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксибутил, гидроксиметоксил, гидроксиэтоксил, карбамоилметоксил, метилкарбамоил, гидроксиацетамидо, (гидроксиэтил)карбамоил, метилкарбамоилметоксил, диметилкарбамоилэтоксил, карбоксиметоксил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилметоксил, метиламино, диметиламино, диметиламиноэтил, диметиламиноэтоксикарбонил, диметиламинометил, пропионамидо, метилкарбонил амино, диметиламиноэтоксикарбонил, фосфиноил, метилфосфиноил, диметилфосфиноил, сульфонил, метилсульфонил, S-метил-сульфонимидоил, N,S-диметил-сульфонимидоил, диметилсульфоксиминил, метилсульфоноксил, оксетанил, оксетанил-2-он, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил-2-он, метилазетидин-3-ил-2-он, тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил.

12. Соединение по п. 1, где каждый из R³ и R⁴ независимо отсутствует или представляет собой метил, метоксикарбонил или гидроксиметил.

13. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из

14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13 в кристаллической форме.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-14 в качестве первого активного ингредиента и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая приготовлена в виде препарата для ингаляции.

17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14 или фармацевтическая композиция по п. 16 для применения в качестве лекарственного средства для ингибирования JAK1 (Янус-киназа 1).

18. Способ ингибирования JAK1 путем использования одного или более соединений, их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-14 или фармацевтической композиции по п. 15 или 16.

19. Способ лечения связанных с JAK1 расстройств у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества одного или более соединений или их фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-14 или фармацевтической композиции по п. 15 или 16.

20. Способ по п. 19, где субъектом является теплокровное животное, такое как человек.

21. Способ по п. 20, где связанное с JAK1 расстройство представляет собой респираторное состояние, такое как астма или COPD (хроническое обструктивное заболевание легких).

22. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14 в комбинации со вторым терапевтическим агентом, предпочтительно противовоспалительным агентом.