RU2021127951A - Гетероциклил(фенил)метанольные соединения, пригодные для лечения гипергликемии - Google Patents

Claims (138)

1. Соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

кольцо A представляет собой 4-8-членный гетероциклоалкил;

каждый R¹ и R² независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

или альтернативно R¹ и R² могут быть связаны друг с другом с образованием 3-6-членного кольца, которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами;

каждый R³ независимо представляет собой галоген или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

каждый X независимо представляет собой галоген, R^a, -CN, -N₃, -N(R^b)R^c, -NO₂, -ONO₂, -OR^d, -S(O)_pR^e или -S(O)_qN(R^f)R^g;

R^a представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G¹;

каждый R^b, R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G²;

или альтернативно любые из R^b и R^c и/или R^f и R^g могут быть связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и =O;

G¹ и G² представляют собой галоген, -CN, -N(R^a1)R^b1, -OR^c1, -S(O)_pR^d1, -S(O)_qN(R^e1)R^f1 или =O;

каждый R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^e1 и R^f1 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

или альтернативно любые из R^a1 и R^b1 и/или R^e1 и R^f1 могут быть связаны друг с другом с образованием вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-6-членного кольца, которое необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами, и =O;

n представляет собой от 0 до 5;

каждый p независимо представляет собой 0, 1 или 2;

каждый q независимо представляет собой 1 или 2;

m представляет собой от 0 до 11, в зависимости от конкретного случая,

но при условии, что соединение формулы I не представляет собой соединение, выбранное из списка, состоящего из:

(S)-((S)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(4-(метилтио)фенил)метанола;

(3,4-дихлорфенил)(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(5,5-диметилпирролидин-2-ил)(п-толил)метанола;

(4-хлорфенил)(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

3-((5,5-диметилпирролидин-2-ил)(гидрокси)метил)бензонитрила;

(5,5-диметилпирролидин-2-ил)(м-толил)метанола;

(5,5-диметилпирролидин-2-ил)(3-(трифторметил)фенил)метанола;

(5,5-диметилпирролидин-2-ил)(фенил)метанола;

(2,4-дихлорфенил)(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(2,6-дихлорфенил)(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(3,4-дихлорфенил)(6,6-диметилпиперидин-2-ил)метанола;

(3-хлорфенил)(6,6-диметилпиперидин-2-ил)метанола;

(2,4-диметилфенил)(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(3-хлорфенил)(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(4-хлорфенил)(6,6-диметилпиперидин-2-ил)метанола;

(R*)-(4-хлорфенил)((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(4-хлорфенил)((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3,4-дихлорфенил)((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3,4-дихлорфенил)((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3-хлорфенил)((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3-хлорфенил)((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3-хлорфенил)((R*)-6,6-диметилпиперидин-2-ил)метанола;

(R*)-((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(3-(трифторметил)фенил)метанола;

(R*)-((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(3-(трифторметил)фенил)метанола;

(R*)-((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(фенил)метанола;

(R*)-((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(фенил)метанола;

(R*)-((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(м-толил)метанола;

(R*)-((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(м-толил)метанола;

(R*)-(2,6-дихлорфенил)((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R)-(2,6-дихлорфенил)((R)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3,4-дихлорфенил)((S*)-6,6-диметилпиперидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3,4-дихлорфенил)((R*)-6,6-диметилпиперидин-2-ил)метанола;

(R*)-(3-хлорфенил)((S*)-6,6-диметилпиперидин-2-ил)метанола;

(R*)-(2,4-дихлорфенил)((S*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола;

(R*)-(2,4-дихлорфенил)((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)метанола; и

3-((R*)-((R*)-5,5-диметилпирролидин-2-ил)(гидрокси)метил)бензонитрила.

2. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы (IA),

(IA)

или его фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹, R², R³, X и n имеют значения, указанные в настоящем документе;

z представляет собой 1 или 2; и

если z представляет собой 1, то m представляет собой от 0 до 5, и если z представляет собой 2, то m представляет собой от 0 до 7.

3. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы (IX),

(IX)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹, R², R³, X и n имеют значения, указанные в настоящем документе;

z представляет собой 0; и

m представляет собой от 0 до 3.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый R¹ и R² независимо представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что R¹ и R² связаны друг с другом с образованием 3-5-членного кольца, которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена и C_1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой галоген, OH, CN, CF₃ или NH₂.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой галоген (например, F) или NH₂.

8. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой галоген, OH, CN или CF₃.

9. Соединение по любому из пп. 1-4 или 8, отличающееся тем, что каждый X независимо представляет собой галоген (например, F).

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что n представляет собой 2.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что n представляет собой 1.

12. Соединение по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что n представляет собой 3.

13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что m представляет собой 0.

14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, но без указанного условия для применения в медицине.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-13, но без указанного условия.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, дополнительно содержащая один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-13, но без указанного условия, для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

18. Применение соединения по любому из пп. 1-13, но без указанного условия, для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

19. Применение фармацевтической композиции по п. 15 или 16 для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией.

20. Применение по любому из пп. 17-19, отличающееся тем, что гипергликемия или нарушение, характеризующееся гипергликемией, представляет собой или характеризуется тем, что пациент проявляет тяжелую инсулиновую резистентность.

21. Применение по любому из пп. 17-20, отличающиеся тем, что нарушение, характеризующееся гипергликемией, выбрано из группы, состоящей из диабета 2 типа, синдром Рабсона-Менденхолла, синдрома Донохью (лепречаунизм), синдромов инсулиновой резистентности типа A и типа B, синдромов HAIR-AN (гиперандрогения, инсулиновая резистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалии и липодистрофии.

22. Способ лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13, но без указанного условия.

23. Способ по п. 22, отличающиеся тем, что гипергликемия или нарушение, характеризующееся гипергликемией, представляет собой или характеризуется тем, что пациент проявляет тяжелую инсулиновую резистентность.

24. Способ по любому из пп. 22 или 23, отличающиеся тем, что нарушение, характеризующееся гипергликемией, выбрано из группы, состоящей из диабета 2 типа, синдром Рабсона-Менденхолла, синдрома Донохью (лепречаунизм), синдромов инсулиновой резистентности типа A и типа B, синдромов HAIR-AN (гиперандрогения, инсулиновая резистентность и акантокератодермия), псевдоакромегалии и липодистрофии.

25. Комбинированный продукт, содержащий:

(a) соединение по любому из пп. 1-13, но без указанного условия; и

(b) один или более других терапевтических агентов, которые подходят для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией,

причем каждый из компонентов (a) и (b) составлен в виде смеси.

26. Комбинированный продукт по п. 25, отличающийся тем, что каждый из компонентов (a) и (b) составлен в виде смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

27. Набор компонентов, содержащий:

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по пп. 1-13, но без указанного условия, и

(b) один или более других терапевтических агентов, подходящих для лечения гипергликемии или нарушения, характеризующегося гипергликемией,

причем каждый компонент (a) и (b) представлен в такой форме, которая подходит для введения в сочетании с другим компонентом.

28. Набор компонентов по п. 27, отличающийся тем, что (а) дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей; и/или (b) находится в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

29. Применение соединения по любому из пп. 1-13, но без указанного условия, для лечения неалкогольной жировой болезни печени.

30. Применение соединения по любому из пп. 1-13, но без указанного условия, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени.

31. Способ лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13, но без указанного условия.

32. Применение фармацевтической композиции по п. 15 или 16 для лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени.

33. Комбинированный продукт, содержащий:

(a) соединение по любому из пп. 1-13; и

(b) один или более других терапевтических агентов, которые подходят для лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени,

причем каждый из компонентов (a) и (b) составлен в виде смеси.

34. Комбинированный продукт по п. 33, отличающийся тем, что каждый из компонентов (a) и (b) составлен в виде смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

35. Набор компонентов, содержащий:

(a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из пп. 1-13; и

(b) один или более других терапевтических агентов, подходящих для лечения или предотвращения неалкогольной жировой болезни печени,

причем оба компонента (a) и (b) представлены в такой форме, которая подходит для введения в сочетании с другим компонентом.

36. Набор компонентов по п. 35, отличающийся тем, что компонент (а) дополнительно содержит один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей; и/или компонент (b) находится в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

37. Способ получения соединения по любому из пп. 1-13, включающий стадию:

(i) приведения во взаимодействие соединения формулы II

(II)

где кольцо A, R¹, R², R³ и m имеют значения, указанные в п. 1, и где M¹ представляет собой подходящий металл или галогенид металла, с соединением формулы III

(III)

где n и X имеют значения, указанные в п. 1, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(ii) приведения во взаимодействие соединения формулы IV

(IV)

где n и X имеют значения, указанные в п. 1, и где M² представляет собой подходящий металл или галогенид металла, с соединением формулы V

(V)

где кольцо A, R¹, R², R³ и m имеют значения, указанные в п. 1, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(iii) для соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X и представляет собой -OH, - снятия защиты с соединения формулы VI

(VI)

где кольцо A, R¹, R², R³, n и m имеют значения, указанные в п. 1, и PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(iv) для соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X и представляет собой NH₂, - снятия защиты с соединения формулы VII

(VII)

где кольцо A, R¹, R², R³, n и m имеют значения, указанные в п. 1, и Z представляет собой H или PG³, где каждый PG² и PG³ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(v) для соединений, в которых присутствует по меньшей мере один X и представляет собой NH₂, - восстановления с соединения формулы VIII

(VIII)

где кольцо A, R¹, R², R³, n и m имеют значения, указанные в п. 1, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(vi) снятия защиты с соединения формулы IX

(IX)

где кольцо A, X, R¹, R², R³, n и m имеют значения, указанные в п. 1, и PG⁴ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в условиях, известных специалистам в данной области техники; или

(vii) восстановления соединения формулы XI

(XI)

где кольцо A, X, R¹, R², R³, n и m имеют значения, указанные в п. 1, и Y¹ представляет собой H или PG⁵, причем PG⁵ представляет собой подходящую защитную группу, известную специалистам в данной области техники, в присутствии подходящего катализатора (например, для соединений, имеющих стереоцентр у атома углерода, к которому присоединена обязательная группа OH, например, для соединений формул IA^1-4 подходящий катализатор может представлять собой комплекс между (1S,2S)-(+)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамином и [Ru(цимен)Cl₂]₂)) в присутствии водорода или подходящего донора водорода (такого как муравьиная кислота) и необязательно в присутствии основания (например, Et₃N) и в присутствии подходящего растворителя (такого как CH₂Cl₂).