RU2021127310A

RU2021127310A - Замещенные сложноэфирными группами блокаторы ионных каналов и способы применения

Info

Publication number: RU2021127310A
Application number: RU2021127310A
Authority: RU
Inventors: Бриджит МакКарти КОУЛ; Джеймс Лэмонд ЭЛЛИС
Original assignee: Носион Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2019-03-11
Filing date: 2020-03-11
Publication date: 2023-04-11

Claims

1. Соединение, представленное формулой (I)

,

где Y^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион;

R^A представляет собой CO₂R^T;

R^T представляет собой замещенный или незамещенный алкил (предпочтительно метил или этил);

R^B представляет собой Н, D, галоген или замещенный либо незамещенный алкил, предпочтительно метил или этил;

R^C выбран из Н, D, галогена, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, OR^I, CN, NR^JR^K, NR^LC(O)R^M, S(O)R^N, S(O)₂R^N, SO₂R^OR^P, SO₂NR^QR^R, SO₃R^S, CO₂R^T, C(O)R^U и C(O)NR^VR^W(предпочтительно H, F, Cl или CN и более предпочтительно H);

каждый из R^I, R^J, R^K, R^L, R^M, R^N, R^O, R^P, R^Q, R^R, R^S, R^U, R^V и R^W независимо выбран из H, D, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, при этом R^J и R^K, или R^V и R^W, или R^O и R^R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, также могут образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6-, 7- или 8-членное кольцо;

X¹ представляет собой -NR^ZC(O)-;

R^Z представляет собой Н, D, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил и замещенный или незамещенный гетероалкил (предпочтительно Н);

каждый из R^D и R^E независимо выбран из Н, D, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

или R^D и R^E вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный циклоалкил (такой как С₃-С₆циклоалкил) либо замещенный или незамещенный гетероциклил (такой как 3-15-членное гетероциклическое кольцо);

или R^D и R^Z вместе с атомом углерода и -NC(O)-, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный лактам;

каждый из R^F, R^G и R^H независимо отсутствует, выбран из Н, D, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного гетеро цикл ила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного -С₆-С₁₀арила, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного -СН₂-С₅-С₁₀арила и замещенного или незамещенного -СН₂-С₅-С₁₀гетероарила; или альтернативно, двое либо трое из R^F, R^G и R^H вместе с N⁺, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный гетероциклил (такой как 3-15-членное гетероциклическое кольцо), не имеющий ни одного гетероатома либо имеющий один или более гетероатомов помимо N⁺, включая, но не ограничиваясь этим, возможно замещенное гетероарильное кольцо;

или двое либо трое из R^D, R^E, R^F, R^G и R^H вместе с N⁺образуют возможно замещенное гетероциклическое кольцо, не имеющее ни одного гетероатома либо имеющее один или более гетероатомов помимо N⁺, включая, но не ограничиваясь этим, гетероарильное кольцо; например, двое из R^E, R^F и R^G вместе с N⁺ образуют гетероциклическое кольцо, не имеющее ни одного гетероатома либо имеющее один или более гетероатомов помимо N⁺.

2. Соединение по п. 1, где R^T представляет собой метил или этил.

3. Соединение по п. 1 или 2, где X¹ представляет собой -NHC(O)-.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R^B представляет собой метил, и R^C выбран из группы, состоящей из атома водорода, метила, галогена, нитрила, метокси и этокси.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, где R^B представляет собой метил, a R^C представляет собой атом водорода.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где каждый из R^D и R^E независимо выбран из атома водорода, D, замещенного или незамещенного алкила; или R^D и R^E вместе образуют замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил либо замещенный или незамещенный гетероциклил.

7. Соединение по п. 6, где R^D и R^E оба представляют собой атом водорода.

8. Соединение по п. 6, где R^D представляет собой атом водорода, a R^E представляет собой С₁-С₄алкил.

9. Соединение по п. 8, где R^D представляет собой атом водорода, a R^E представляет собой метил, этил, н-пропил или н-бутил.

10. Соединение по п. 6, где R^D и R^E вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где все R^F, R^G и R^H являются одинаковыми или разными и каждый из них выбран из замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила либо замещенного или незамещенного гетероарила.

12. Соединение по п. 11, где все R^F, R^G и R^H являются одинаковыми.

13. Соединение по любому из пп. 1-10, где R^F и R^G являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, a R^H представляет собой замещенный или незамещенный арилалкил либо замещенный или незамещенный гетероарилалкил.

14. Соединение по любому из пп. 1-10, где R^F и R^G являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой замещенный или незамещенный алкил, a R^H представляет собой:

15. Соединение по любому из пп. 1-10, где двое из R^F, R^G и R^H вместе с N⁺, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-10-членное гетероциклическое кольцо, не имеющее ни одного гетероатома либо имеющее один или более гетероатомов помимо N⁺.

16. Соединение по п. 15, где R^F и R^G вместе с N⁺, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный гетероциклил, a R^H представляет собой аралкил или гетероаралкил.

17. Соединение по п. 15, где R^F и R^G вместе с N⁺, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное 5-10-членное гетероциклическое кольцо, не имеющее ни одного гетероатома либо имеющее один или более гетероатомов помимо N⁺, a R^H представляет собой -CH₂-Z; где Z представляет собой замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил.

18. Соединение по п. 17, где Z выбран из группы, состоящей из незамещенного фенила, фенила, замещенного С₁-С₄алкилом, галогеном, метокси, этокси и циано.

19. Соединение по любому из пп. 15-18, где R^F и R^G вместе с N⁺, к которому они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное аммоний-содержащее гетероциклическое кольцо.

20. Соединение по любому из пп. 1-19, где соединение выбрано из соединений, представленных в таблицах, описанных в данной заявке.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из п.п. 1-20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

22. Композиция по п. 21, где указанная композиция приготовлена для перорального, внутривенного, внутримышечного, ректального, кожного, подкожного, местного, трансдермального, сублингвального, назального, ингаляционного, вагинального, интратекального, эпидурального введения или введения в глаз.

23. Способ лечения боли, кашля, зуда или нейрогенного воспалительного расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-20 или композиции по п. 21 или 22.

24. Способ по п. 23, где указанная боль выбрана из группы, состоящей из: боли, обусловленной болью в спине и шее, болью в пояснично-крестцовом отделе, болью при раковом заболевании, болью при гинекологических заболеваниях и родах, фибромиалгией, артритом, ревматоидным артритом, остеоартритом, болями ревматического характера, болями ортопедического характера, острой и постгерпетической невралгией и другими нейропатическими болями (включая периферическую невропатию), кризисом серповидных клеток, вульводинией, болью в перианальной области, заболеваниями, связанными с раздражением кишечника, синдромом раздраженного кишечника, воспалительным заболеванием кишечника, воспалением слизистой оболочки полости рта, эзофагитом, интерстициальным циститом, уретритом и другими вызываемыми урологическими заболеваниями болями, зубной боль, головными болями, трофическим синдромом тройничного нерва, эритромелалгией, болью в стенке брюшной полости, хронической болью в стенке брюшной полости, аллергическим ринитом, мышечной болью, ректальной болью, синдромом леватора заднего прохода, скоротечной прокталгией, болью при геморрое, болью в желудке, язвами кожи, язвами желудка, болью при ожогах, раздражением глаз, конъюнктивитом (например, аллергическим конъюнктивитом), покраснением глаза, сухим глазом, синдромом сухого глаза (хронической глазной болью), комплексным регионарным болевым синдромом, постхирургической глазной болью, послеоперационной болью, острой послеоперационной болью и болью во время процедуры (т.е. болью, ассоциированной с инъекциями, дренированием абсцесса, хирургическим вмешательством, стоматологическими процедурами, офтальмологическими процедурами, раздражением глаз, конъюнктивитом (например, аллергическим конъюнктивитом), покраснением глаза, сухим глазом, процедурами артроскопии и применением другого медицинского оборудования, косметическими хирургическими процедурами, дерматологическими процедурами, репозицированием переломов, процедурами биопсии и тому подобным).

25. Способ по п. 23, где указанный кашель выбран из группы, состоящей из: кашля у пациентов с астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), перекрестным синдромом астма-ХОБЛ (ACOS), интерстициальным легочным фиброзом (IPF), идиопатическим легочным фиброзом, поствирусным кашлем, постинфекционным кашлем, хроническим идиопатическим кашлем и раком легкого.

26. Способ по п. 23, где указанный зуд выбран из группы, состоящей из: зуда, обусловленного пруритом, брахиорадиальным пруритом, хроническим идиопатическим пруритом, генитальным/анальным пруритом, парестетической ноталгией, пруритом кожи головы, аллергическим дерматитом, контактным дерматитом, атопическим дерматитом, экземой рук, сумахом ядоносным, инфекциями, паразитами, укусами насекомых, беременностью, метаболическими расстройствами, печеночной или почечной недостаточностью, реакциями на лекарственные средства, аллергическими реакциями, экземой, генитальным и анальным зудом, зудом при геморрое и раком.

27. Способ по п. 23, где указанное нейрогенное воспалительное расстройство выбрано из группы, состоящей из: аллергического воспаления, астмы, хронического кашля, конъюнктивита, ринита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, интерстициального цистита, артрита, колита, контактного дерматита, диабета, экземы, цистита, гастрита, мигренозной головной боли, розовых угрей, солнечного ожога, панкреатита, хронического риносинусита, травматического повреждения головного мозга, полимикробного сепсиса, тендинопатий, хронической крапивницы, ревматического заболевания, острого повреждения легких, последствий воздействия раздражающих веществ, последствий вдыхания раздражающих веществ, загрязняющих атмосферу веществ, боевых химических веществ и атопического дерматита.

28. Способ по п. 23, где соединение, представленное формулой (I), используют в комбинации с одним или более чем одним экзогенным агонистом рецепторов с большими порами.