RU2020108209A - Способы генотерапии с использованием гена фактора viii (fviii) - Google Patents

Способы генотерапии с использованием гена фактора viii (fviii) Download PDF

Info

Publication number
RU2020108209A
RU2020108209A RU2020108209A RU2020108209A RU2020108209A RU 2020108209 A RU2020108209 A RU 2020108209A RU 2020108209 A RU2020108209 A RU 2020108209A RU 2020108209 A RU2020108209 A RU 2020108209A RU 2020108209 A RU2020108209 A RU 2020108209A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paragraphs
raav vector
nucleic acid
aav
seq
Prior art date
Application number
RU2020108209A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2808274C2 (ru
Inventor
Хавьер АНГЕЛА
Original Assignee
Спарк Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Спарк Терапьютикс, Инк. filed Critical Спарк Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2020108209A publication Critical patent/RU2020108209A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2808274C2 publication Critical patent/RU2808274C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0083—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the administration regime
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5176—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A61K9/5184—Virus capsids or envelopes enclosing drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14132—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14145—Special targeting system for viral vectors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (67)

1. Способ лечения человека, имеющего гемофилию A, включающий введение рекомбинантного вектора на основе аденоассоциированного вируса (rAAV), где векторный геном включает вариант нуклеиновой кислоты, кодирующий фактор VIII (FVIII), имеющий делецию B-домена (hFVIII-BDD), где вариант нуклеиновой кислоты имеет 95% или большую идентичность с SEQ ID NO:7.
2. Способ лечения человека, имеющего гемофилию A, включающий введение рекомбинантного вектора на основе аденоассоциированного вируса (rAAV), где векторный геном включает вариант нуклеиновой кислоты, кодирующий фактор VIII (FVIII), имеющий делецию B-домена (hFVIII-BDD), где вариант нуклеиновой кислоты содержит не больше 2 цитозин-гуанин динуклеотидов (CpG).
3. Способ лечения человека, имеющего гемофилию A, включающий введение рекомбинантного вектора на основе аденоассоциированного вируса (rAAV), где векторный геном включает нуклеиновую кислоту, кодирующую фактор VIII (FVIII) или кодирующую фактор VIII (FVIII), имеющий делецию B-домена (hFVIII-BDD), где доза вектора rAAV, вводимого человеку, составляет меньше 6×1012 векторных геномов на килограмм (вг/кг).
4. Способ по п. 1 или 2, где доза вектора rAAV, вводимого человеку, составляет от приблизительно 1×109 до приблизительно 1×1014 вг/кг, включительно.
5. Способ по любому из пп. 1-3, где доза вектора rAAV, вводимого человеку, составляет от приблизительно 3×1011 до приблизительно 7×1012 вг/кг, включительно.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где количество FVIII или hFVIII-BDD, экспрессируемого у человека, как отражается в свертывающей активности, больше, чем предсказанное на основе данных, полученных в исследованиях на не являющихся человеком приматах, которым вводили вектор rAAV.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где количество FVIII или hFVIII-BDD, экспрессируемых у человека, как отражается в свертывающей активности, в 1-4 раза больше, чем экспрессия, предсказанная на основе кривой линейной регрессии, полученной в исследованиях на не являющихся человеком приматах, которым вводили вектор rAAV.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где количество FVIII или hFVIII-BDD, экспрессируемых у человека, как отражается в свертывающей активности, составляет приблизительно 3% или больше через 14 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 4% или больше через 21 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 5% или больше через 21 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 6% или больше через 21 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 7% или больше через 21 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 8% или больше через 28 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 9% или больше через 28 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 10% или больше через 35 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 11% или больше через 35 или больше дней после введения вектора rAAV, приблизительно 12% или больше через 35 или больше дней после введения вектора rAAV.
9. Способ по любому из пп. 1-7, где количество FVIII или hFVIII-BDD, экспрессируемого у человека, как отражается в свертывающей активности, составляет в среднем приблизительно 10% или больше за непрерывный 14-дневный период.
10. Способ по любому из пп. 1, 2 и 4-9, где вектор rAAV вводят человеку в дозе от приблизительно 1×109 до приблизительно 1×1014 вг/кг, включительно, при этом указанный FVIII или hFVIII-BDD продуцируется у человека на уровнях, составляющих в среднем от приблизительно 12% до приблизительно 100% активности, в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 непрерывных дней, недель или месяцев после введения вектора rAAV.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где FVIII или hFVIII-BDD продуцируется у человека в стационарном состоянии, где активность не изменяется больше чем на 5-50% в течение 4, 6, 8 или 12 недель или месяцев.
12. Способ по любому из пп. 1-10, где FVIII или hFVIII-BDD продуцируется у человека в стационарном состоянии, где активность не изменяется больше чем на 25-100% в течение 4, 6, 8 или 12 недель или месяцев.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где антитела к AAV у человека не обнаружены до введения вектора rAAV, или где указанный человек является серонегативным на AAV.
14. Способ по любому из пп. 1-12, где антитела к AAV у человека присутствуют в титре 1:5 или меньше до введения вектора rAAV.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где у указанного человека не развивается клеточно-опосредованный иммунный ответ против вектора rAAV в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 непрерывных недель или месяцев после введения вектора rAAV.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где у человека не развивается гуморальный иммунный ответ против вектора rAAV, достаточный для снижения или блокирования терапевтического эффекта FVIII или hFVIII-BDD.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где у человека не продуцируются поддающиеся обнаружению антитела к вектору rAAV в течение по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев после введения вектора rAAV.
18. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий введение иммунодепрессантного средства.
19. Способ по любому из пп. 1-17, дополнительно включающий введение иммунодепрессантного средства после введения вектора rAAV.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где нуклеиновая кислота или вариант нуклеиновой кислоты имеет 95-100% идентичность последовательности с SEQ ID NO:7.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где нуклеиновая кислота или вариант нуклеиновой кислоты содержит 20 или меньше, 15 или меньше или 10 или меньше цитозин-гуанин динуклеотидов (CpG).
22. Способ по любому из пп. 1-20, где нуклеиновая кислота или вариант нуклеиновой кислоты содержит не больше 5 цитозин-гуанин динуклеотидов (CpG).
23. Способ по любому из пп. 1-20, где нуклеиновая кислота или вариант нуклеиновой кислоты содержит 4, 3, 2, 1 или 0 цитозин-гуанин динуклеотидов (CpG).
24. Способ по любому из пп. 1-20, где нуклеиновая кислота или вариант нуклеиновой кислоты содержит 1 цитозин-гуанин динуклеотид (CpG).
25. Способ по любому из пп. 1-24, где нуклеиновая кислота или вариант нуклеиновой кислоты кодирует SEQ ID NO:25, содержащую делецию одной или более аминокислот в последовательности SFSQNPPVLKRHQR (SEQ ID NO:29) или делецию всей последовательности SFSQNPPVLKRHQR.
26. Способ по любому из пп. 1-24, где нуклеиновая кислота или вариант нуклеиновой кислоты кодирует SEQ ID NO:25.
27. Способ по любому из пп. 1-24, где hFVIII-BDD идентичен hFVIII-BDD, кодируемому SEQ ID NO:19.
28. Способ по любому из пп. 1-27, где указанный вектор rAAV включает серотип AAV или псевдотип AAV, где указанный псевдотип AAV включает серотип капсида AAV, отличающийся от серотипа ITR.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где векторный геном дополнительно включает интрон, элемент контроля экспрессии, один или более инвертированных концевых повторов (ITR) аденоассоциированного вируса (AAV) и/или филлерную полинуклеотидную последовательность.
30. Способ по п.29, где интрон присутствует в варианте нуклеиновой кислоты или фланкирует вариант нуклеиновой кислоты.
31. Способ по п.29, где элемент контроля экспрессии функционально связан с вариантом нуклеиновой кислоты.
32. Способ по п.29, где AAV ITR-повтор(ы) фланкирует 5' или 3'-конец варианта нуклеиновой кислоты.
33. Способ по п.29, где филлерная полинуклеотидная последовательность фланкирует 5' или 3'-конец варианта нуклеиновой кислоты.
34. Способ по п.29, где интрон, элемент контроля экспрессии, один или более инвертированных концевых повторов (ITR) аденоассоциированного вируса и/или филлерная полинуклеотидная последовательность были модифицированы с уменьшением содержания цитозин-гуанин динуклеотидов (CpG).
35. Способ по п.29, где элемент контроля экспрессии включает конститутивный или регулируемый элемент контроля, или тканеспецифичный элемент контроля экспрессии, или промотор.
36. Способ по п.29, где элемент контроля экспрессии включает элемент, обеспечивающий экспрессию в печени.
37. Способ по п.29, где элемент контроля экспрессии включает промотор TTR или мутантный промотор TTR.
38. Способ по п.37, где мутантный промотор TTR включает SEQ ID NO:22.
39. Способ по п.37, где ITR включает один или более ITR любого из серотипов AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, Rh10, Rh74 или AAV-2i8 AAV, или их комбинацию.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где векторный геном включает ITR, промотор, поли-A-сигнал и/или интронную последовательность, представленную в SEQ ID NO:23.
41. Способ по любому из пп. 1-40, где вектор rAAV включает модифицированную или вариантную последовательность капсида VP1, VP2 и/или VP3 AAV, или последовательность капсида VP1, VP2 и/или VP3 AAV дикого типа.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где вектор rAAV включает модифицированную или вариантную последовательность капсида VP1, VP2 и/или VP3 AAV, имеющую 90% или большую идентичность с последовательностями VP1, VP2 и/или VP3 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, Rh10, Rh74 или AAV-2i8.
43. Способ по любому из пп. 1-41, где вектор rAAV включает последовательность капсида VP1, VP2 или VP3, выбранную из любого из серотипов AAV: AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, Rh10, Rh74 или AAV-2i8.
44. Способ по любому из пп. 1-40, где вектор rAAV включает капсид, обладающий 90% или большую идентичность последовательности с капсидом LK03 (SEQ ID NO:27).
45. Способ по любому из пп. 1-40, где вектор rAAV включает капсид, обладающий 90% или большую идентичность последовательности с капсидом SPK (SEQ ID NO:28).
46. Способ по любому из пп. 1-40, где вектор rAAV включает капсид LK03 (SEQ ID NO:27).
47. Способ по любому из пп. 1-40, где вектор rAAV включает капсид SPK (SEQ ID NO:28).
48. Способ по любому из пп. 1-40, где вектор rAAV включает вариант нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:7 и последовательность капсида LK03 (SEQ ID NO:27).
49. Способ по любому из пп. 1-40, где вектор rAAV включает вариант нуклеиновой кислоты SEQ ID NO:7 и капсид SPK (SEQ ID NO:28).
50. Способ по любому из пп. 1-49, где вектор rAAV включает вариант нуклеиновой кислоты и одно или более из мутантного промотора TTR (TTRmut), синтетического интрона, поли-A и ITR в SEQ ID NO:23.
51. Способ по любому из пп. 1-49, где вектор rAAV включает вариант нуклеиновой кислоты и одно или более из мутантного промотора TTR (TTRmut), синтетического интрона, поли-A и ITR в SEQ ID NO:23 и последовательность капсида LK03 (SEQ ID NO:27) или капсид SPK (SEQ ID NO:28).
52. Способ по любому из пп. 1-51, где вектор rAAV включает фармацевтическую композицию.
53. Способ по п.52, где фармацевтическая композиция включает биологически совместимый носитель или эксципиент.
54. Способ по любому из пп. 1-53, дополнительно включающий введение пустого капсида AAV, где, необязательно, пустой капсид AAV вводят с вектором rAAV.
55. Способ по любому из пп. 1-53, дополнительно включающий введение пустого капсида серотипа AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11 и/или AAV-Rh74.
56. Способ по любому из пп. 1-53, дополнительно включающий введение пустого капсида AAV того же серотипа, что и вводимый вектор AAV.
57. Способ по любому из пп. 1-53, дополнительно включающий введение пустого капсида, имеющего капсид LK03 (SEQ ID NO:27) или капсид SPK (SEQ ID NO:28).
58. Способ по любому из пп. 53-57, где отношение указанных пустых капсидов к указанному вектору rAAV составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 50:1.
59. Способ по любому из пп. 1-58, где FVIII или hFVIII-BDD, кодируемый вариантом нуклеиновой кислоты, экспрессируется в клетке, ткани или органе указанного млекопитающего.
60. Способ по п.59, где клетка включает секреторную клетку.
61. Способ по п.59, где ткань или орган указанного млекопитающего включает печень.
62. Способ по любому из пп. 1-61, где вектор rAAV доставляют указанному человеку внутривенно, внутриартериально, внутримышечно, подкожно, внутриполостно или путем интубации, или через катетер.
63. Способ по любому из пп. 1-62, где FVIII или hFVIII-BDD экспрессируется на уровнях без существенного увеличения риска тромбоза.
64. Способ по любому из пп. 1-63, где активность FVIII или hFVIII-BDD поддается обнаружению в течение по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 недель или по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 месяцев, или по меньшей мере 1 года.
65. Способ по любому из пп. 1-64, где человек не демонстрирует спонтанных кровотечений в течение по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 недель или по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 месяцев, или по меньшей мере 1 года.
66. Способ по любому из пп. 1-65, где человек не требуют профилактики с белком FVIII в течение по меньшей мере 1, 2, 3 или 4 недель или по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 месяцев, или по меньшей мере 1 года.
67. Способ по любому из пп. 1-66, дополнительно включающий анализ у человека или наблюдение человека на наличие или количество антител к AAV, иммунный ответ против AAV, антитела к FVIII или hFVIII-BDD, иммунный ответ против FVIII или hFVIII-BDD, количества FVIII или hFVIII-BDD, активность FVIII или hFVIII-BDD, количества или уровни одного или более ферментов печени, или частоту и/или тяжесть, или продолжительность эпизодов кровотечения.
RU2020108209A 2017-08-01 2018-08-01 Способы генотерапии с использованием гена фактора viii (fviii) RU2808274C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762540053P 2017-08-01 2017-08-01
US62/540,053 2017-08-01
US201762583890P 2017-11-09 2017-11-09
US62/583,890 2017-11-09
US201762596535P 2017-12-08 2017-12-08
US201762596670P 2017-12-08 2017-12-08
US62/596,535 2017-12-08
US62/596,670 2017-12-08
PCT/US2018/044892 WO2019028192A1 (en) 2017-08-01 2018-08-01 METHODS OF GENE THERAPY TARGETING FACTOR VIII (FVIII)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020108209A true RU2020108209A (ru) 2021-09-02
RU2808274C2 RU2808274C2 (ru) 2023-11-28

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2808564C2 (ru) * 2022-04-28 2023-11-29 Акционерное общество "БИОКАД" Кодон-оптимизированная нуклеиновая кислота, которая кодирует белок фактора свёртывания крови VIII c делетированным B доменом, и ее применение

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2808564C2 (ru) * 2022-04-28 2023-11-29 Акционерное общество "БИОКАД" Кодон-оптимизированная нуклеиновая кислота, которая кодирует белок фактора свёртывания крови VIII c делетированным B доменом, и ее применение

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020000295A1 (es) 2020-12-04
JP2020533276A (ja) 2020-11-19
CN111163796A (zh) 2020-05-15
KR20200066289A (ko) 2020-06-09
IL272373A (en) 2020-03-31
CO2020002283A2 (es) 2020-04-24
MX2020001402A (es) 2021-01-29
SG11202000650YA (en) 2020-02-27
PE20200722A1 (es) 2020-07-21
JP7499174B2 (ja) 2024-06-13
PH12020500239A1 (en) 2021-01-11
WO2019028192A1 (en) 2019-02-07
EP3661541A4 (en) 2021-09-01
EP3661541A1 (en) 2020-06-10
BR112020001979A2 (pt) 2020-08-18
US20200237930A1 (en) 2020-07-30
AU2018312565A1 (en) 2020-02-27
CA3071519A1 (en) 2019-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018119710A (ru) Кодирующие фактор viii варианты с пониженным содержанием cpg, композиции и способы, и применение в лечении нарушений гемостаза
JP2020533276A5 (ru)
JP2021003120A5 (ru)
JP2021087431A5 (ru)
JP2019503649A5 (ru)
JP2021106619A5 (ru)
EP2412387B1 (en) Methods and compositions for the treatment of cirrhosis and liver fibrosis
JP2020530307A5 (ru)
US20060003453A1 (en) High-efficiency AAV helper functions
JP2018522529A5 (ru)
JP2018506261A5 (ru)
JP7417303B2 (ja) 血管性浮腫の治療としてのｃ１ｅｉのアデノ随伴ウイルス介在性送達
RU2019124473A (ru) Вариант aav, композиции и способы, в которых он используется, а также способы его применения для переноса генов в клетки, органы и ткани
ES2210391T3 (es) Sistema auxiliar de alta eficacia para la produccion de vectores aav.
US20040002159A1 (en) Methods for the production of chimeric adeno-associated virus (AAV) vectors, compositions of chimeric AAV vectors, and methods of use thereof
RU2020108209A (ru) Способы генотерапии с использованием гена фактора viii (fviii)
RU2020118342A (ru) Оптимизированные гены aga и экспрессионные кластеры и их применение
EP3302540A1 (en) Adeno-associated virus mediated delivery of c1ei as a therapy for angioedema
JP2019500034A5 (ru)
JPWO2020041773A5 (ru)
RU2022111695A (ru) Выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует слитый белок на основе FVIII-BDD и гетерологичного сигнального пептида, и ее применение
US11795207B2 (en) Modified plasma clotting factor VIII and method of use thereof
RU2022111734A (ru) Кодон-оптимизированная нуклеиновая кислота, которая кодирует белок фактора свёртывания крови VIII c делетированным B доменом, и ее применение
JPWO2019222411A5 (ru)
JPWO2020237130A5 (ru)