RU2019144505A - Универсальная вакцина на основе общих опухолевых неоантигенов для предупреждения и лечения форм рака с микросателлитной нестабильностью (msi) - Google Patents
Универсальная вакцина на основе общих опухолевых неоантигенов для предупреждения и лечения форм рака с микросателлитной нестабильностью (msi) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019144505A RU2019144505A RU2019144505A RU2019144505A RU2019144505A RU 2019144505 A RU2019144505 A RU 2019144505A RU 2019144505 A RU2019144505 A RU 2019144505A RU 2019144505 A RU2019144505 A RU 2019144505A RU 2019144505 A RU2019144505 A RU 2019144505A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- fsp
- cvp
- amino acids
- fsm
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims 61
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims 49
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 title claims 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 52
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 claims 36
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 claims 35
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims 23
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 21
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 21
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims 14
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 10
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims 8
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims 8
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 8
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 8
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 8
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 7
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 7
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims 4
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 claims 4
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 claims 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 4
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 claims 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims 2
- 102100028843 DNA mismatch repair protein Mlh1 Human genes 0.000 claims 2
- 102100034157 DNA mismatch repair protein Msh2 Human genes 0.000 claims 2
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 claims 2
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 claims 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 claims 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims 2
- 101000577853 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Mlh1 Proteins 0.000 claims 2
- 101001134036 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh2 Proteins 0.000 claims 2
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 claims 2
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 claims 2
- 108010074346 Mismatch Repair Endonuclease PMS2 Proteins 0.000 claims 2
- 102100037480 Mismatch repair endonuclease PMS2 Human genes 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 claims 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 claims 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims 2
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 claims 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 claims 2
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 claims 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 2
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims 2
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 claims 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 claims 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 claims 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 claims 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 claims 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 claims 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims 1
- 241000282576 Pan paniscus Species 0.000 claims 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 claims 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
- G16B30/10—Sequence alignment; Homology search
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (41)
1. Способ отбора коллекции пептидов, образующихся в результате сдвига рамки считывания (CFSP), для получения универсальной коллекции пептидов для вакцины (CVP) против рака с микросателлитной нестабильностью (MSI) для профилактики или лечения пациента с раком, включающим наследственный и спорадический рак с MSI, или подверженного риску развития такого рака, предусматривающий стадии:
(i) отбора коллекции нуклеиновых кислот (CFSM), каждая из которых предусматривает мутацию сдвига рамки считывания (FSM), причем каждая FSM присутствует в одном или нескольких по меньшей мере из М образцов раковой опухоли (CS), каждый от разных пациентов, причем рак пациента предусматривает раковые клетки с MSI-фенотипом;
где по меньшей мере 50% отобранных FSM отвечают критериям (а), (b), (с) и (d):
(a) FSM присутствует в мононуклеотидном повторе (MNR) кодирующих генов длиной, равной 6 нуклеотидам или больше;
(b) FSM соответствует делеции 1 нуклеотида;
(c) число несущих FSM чтений при секвенировании ДНК значимо выше в образце опухоли, в сравнении с таковым в сопоставимом нормальном образце (р-значение по критерию Фишера с FDR-поправкой равно или меньше 0,05);
(d) FSM присутствует в сопоставимых нормальных образцах с частотой встречаемости аллеля менее 25%,
(ii) осуществления отбора X разных пептидов, образующихся в результате сдвига рамки считывания (FSP), причем каждый отобранный FSP представляет собой полный продукт трансляции белок-кодирующего сегмента нуклеиновой кислоты, предусматривающей FSM из CFSM, длиной по меньшей мере 4 аминокислоты, начиная с кодона, кодирующего первую аминокислоту, который отличается от продукта трансляции соответствующей нуклеиновой кислоты дикого типа (wt) без FSM,
причем X равняется по меньшей мере 20, более предпочтительно по меньшей мере 35, и М равняется по меньшей мере 5.
2. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере 50% отобранных FSP отвечают одному или нескольким из следующих критериев:
(a) FSP кодируется нуклеиновой кислотой с FSM, которая наблюдается с частотой встречаемости, специфической для типа рака (CF), наблюдаемой для подмножества CS конкретного типа рака, которое является частью коллекции М разных CS, которая составляет по меньшей мере 5% по меньшей мере для одного из типов рака, присутствующих в CS; и/или
(b) средний уровень экспрессии мРНК гена с FSM, кодирующего FSP, находится в верхнем 80-ом процентиле распределения, описывающего средние значения экспрессии мРНК каждого белок-кодирующего гена по CS; и/или
(c) FSM, обуславливающая образование FSP, наблюдается менее чем в 2% нормальных тканей в когорте субъектов без рака.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором
(i) CS получены от пациентов, у которых наблюдается опухоль с MSI, предпочтительно рак толстой и прямой кишки, и/или рак желудка, и/или рак эндометрия, более предпочтительно рак толстой и прямой кишки, рак желудка и рак эндометрия; и/или
(ii) М равняется по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 30, предпочтительно по меньшей мере 50, более предпочтительно по меньшей мере 100, более предпочтительно по меньшей мере 200, наиболее предпочтительно по меньшей мере 300; и/или
(iii) X равняется по меньшей мере 35, предпочтительно по меньшей мере 50, предпочтительно по меньшей мере 100, более предпочтительно по меньшей мере 200.
4. Способ определения аминокислотных последовательностей пептидов, содержащихся в CVP, или последовательностей нуклеиновых кислот, кодирующих пептиды, содержащиеся в CVP, предусматривающий стадии: (a) отбора по меньшей мере Y FSP или их фрагментов длиной по меньшей мере 8 аминокислот из CFSP, отобранной в соответствии с любым из пп. 1-3; (b) модифицирования аминокислотной последовательности одного или нескольких или всех из таких FSP, которые отвечают следующим критериям: (i) FSP имеет длину от 4 до 9 аминокислот, и/или (ii) FSP содержит один или несколько идентичных непрерывных отрезков из 8 или более аминокислот, присутствующих в более чем одном FSP, кодируемом нуклеиновой кислотой с одной и той же FSM, и/или (iii) FSP содержит один или несколько непрерывных отрезков из 8 или более аминокислот, также присутствующих в белках wt человека, где аминокислотную последовательность FSP в соответствии с (i) модифицируют путем добавления к N-концу FSP от 1 до 4 аминокислот аминокислотной последовательности дикого типа (wt), присутствующих непосредственно выше FSP, и причем модифицированный FSP (mFSP) имеет длину по меньшей мере 8 аминокислот; аминокислотную последовательность FSP в соответствии с (ii) модифицируют путем удаления таких непрерывных отрезков из всех FSP, кроме самого длинного, при условии, что FSP длиной менее 4 аминокислот после удаления непрерывного отрезка исключают из CVP; и/или аминокислотную последовательность FSP в соответствии с (iii) модифицируют путем удаления таких отрезков; модифицированные FSP длиной менее 4 аминокислот после удаления непрерывного отрезка исключают из CVP, где аминокислотные последовательности CVP предусматривают аминокислотные последовательности FSP или их фрагментов, отобранных на стадии а) и/или модифицированных на стадии (b); и где Y равняется по меньшей мере 20, более предпочтительно по меньшей мере 35.
5. Способ по п. 4, в котором на стадии (a) FSP CVP последовательно отбирают из CFSP, и на каждой стадии отбора из CFSP отбирают новый FSP, который повышает суммарную величину общей длины в аминокислотах FSP (CAFSPL) для достижения порогового значения (TV) в максимальном количестве образцов раковой опухоли, CAFSPL которых ниже такого порогового значения, и необязательно, если более одного FSP повышает CAFSPL для максимального количества образцов раковой опухоли, в случае которых CAFSPL все еще ниже порогового значения, отбирают FSP с наиболее высоким баллом.
6. Способ по п. 4 или п. 5, в котором (i) CAFSPL для каждого образца раковой опухоли определяют путем суммирования длины в аминокислотах FSP, которые уже являются частью CVP, и нового FSP из CFSP, для которого соответствующие FSM присутствуют в образце раковой опухоли; и/или (ii) в котором пороговое значение определяют отдельно для каждого подмножества образцов из CS, которые относятся к конкретному типу рака; и/или (iii) в котором балл определяют как произведение длины в аминокислотах FSP и общей частоты встречаемости, с которой FSM, обуславливающая образование FSP, наблюдается в CS, необязательно без учета FSM в CS из типа рака, для которого CF ниже 5%, и/или (iv) в котором подмножество образцов раковой опухоли содержит все образцы раковой опухоли из типов опухолей, в которых FSM присутствует с CF, превышающей или равной 5%; и/или (v) в котором FSP, образующиеся вследствие FSM с общей частотой встречаемости ниже 5%, исключают из отбора; и/или(vi) в котором добавление новых FSP и/или модифицированных FSP продолжают до тех пор, пока не останется каких-либо доступных FSP, включение которых в CVP обеспечивало бы повышение CAFSPL любого образца раковой опухоли, CAFSPL которого все еще ниже порогового значения, или суммарная длина всех FSP, присутствующих в CVP, не достигнет максимального значения V аминокислот; и/или (vii) в котором FSP, возникающие вследствие одной и той же FSM, рассматривают как один FSP с совокупным баллом, рассчитанным как сумма баллов для отдельных FSP.
7. Способ по п. 5 или п. 6, в котором добавление новых FSP продолжают до тех пор, пока не останется каких-либо доступных FSP, включение которых в CVP обеспечивало бы повышение CAFSPL любого образца раковой опухоли, CAFSPL которого все еще ниже TV; и/илив котором FSP, возникающие вследствие одной и той же FSM, рассматривают как один FSP с совокупным баллом, рассчитанным как сумма баллов для отдельных FSP.
8. Способ по п. 6 или п. 7, в котором (a) TV составляет по меньшей мере 400 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 600 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 800 аминокислот; или (b) TV составляет (i) по меньшей мере 400 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 600 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 800 аминокислот для рака толстой и прямой кишки и рака желудка; и (ii) по меньшей мере 200 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 300 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 400 аминокислот для рака эндометрия.
9. Способ по любому из пп. 4-8, в котором (i) CVP содержит по меньшей мере 4 аминокислоты каждого FSP, отобранного из CFSP; и/или (ii) Y отбирают таким образом, что суммарная длина в аминокислотах V всех пептидов, которые являются частью CVP, составляет по меньшей мере 280 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 6000; (iii) Y равняется по меньшей мере 35, предпочтительно по меньшей мере 50, предпочтительно по меньшей мере 100, более предпочтительно по меньшей мере 200, и/или(iv) CVP содержит FSP и/или mFSP, отобранные из группы FSP и/или mFSP в соответствии с SEQ ID NO: 1-1087, предпочтительно отобранные из группы FSP и/или mFSP в соответствии с SEQ ID NO: 1-209.
10. Способ получения CVP или коллекции нуклеиновых кислот, кодирующих CVP, предусматривающий стадии: (i) получения информации об аминокислотных последовательностях или последовательностях нуклеиновых кислот, определенной в способе по любому из пп. 4-10; и (ii) синтезирования аминокислотной последовательности CVP в виде одного или нескольких полипептидов или коллекции нуклеиновых кислот, кодирующих такую последовательность, и необязательно вставки коллекции нуклеиновых кислот в одну или несколько кассет экспрессии и/или коллекцию векторов экспрессии.
11. CVP или коллекция нуклеиновых кислот, кодирующих пептиды CVP, которые могут быть получены с помощью способа по п. 10.
12. CVP, содержащая Y разных FSP и/или mFSP или их фрагментов длиной по меньшей мере 8 аминокислот, или состоящая из них, причем каждый FSP или FSP, модифицированные с образованием mFSP, представляет собой полный продукт трансляции белок-кодирующего сегмента FSM-содержащей нуклеиновой кислоты, или его фрагмент, начиная с кодона, кодирующего первую аминокислоту, который отличается от продукта трансляции соответствующей нуклеиновой кислоты wt без FSM, в любом из случаев длиной по меньшей мере 4 аминокислоты, и причем по меньшей мере 50% FSP или FSP, модифицированных с образованием mFSP, отвечают одному или нескольким из следующих критериев: (a) FSP кодируется нуклеиновой кислотой с FSM, которая наблюдается с частотой встречаемости, специфической для типа рака (CF), наблюдаемой для подмножества CS конкретного типа рака, которое является частью коллекции М разных CS, которая составляет по меньшей мере 5% по меньшей мере для одного из типов рака, присутствующих в CS; и/или (b) средний уровень экспрессии мРНК гена с FSM, кодирующего FSP, находится в верхнем 80-ом процентиле распределения, описывающего средние значения экспрессии мРНК каждого белок-кодирующего гена по CS; и/или (с) FSM, обуславливающая образование FSP, наблюдается менее чем в 2% нормальных тканей в когорте субъектов без рака, причем аминокислотная последовательность одного или нескольких или всех таких FSP, которые отвечают следующим критериям: (i) FSP, кодируемый нуклеиновой кислотой, предусматривающей FSM, начиная с кодируемой FC аминокислоты, имеет длину от 4 до 9 аминокислот, и/или (ii) FSP содержит один или несколько идентичных непрерывных отрезков из 8 или более аминокислот, присутствующих в более чем одном FSP, кодируемом нуклеиновой кислотой с одной и той же FSM, и/или (iii) FSP содержит один или несколько непрерывных отрезков из 8 или более аминокислот, также присутствующих в белках wt человека, модифицирована для FSP в соответствии с (i) путем добавления к N-концу FSP от 1 до 4 аминокислот аминокислотной последовательности дикого типа (wt), присутствующих непосредственно выше FSP, и причем модифицированный FSP (mFSP) имеет длину по меньшей мере 8 аминокислот; для FSP в соответствии с (ii) модифицирована путем удаления таких непрерывных отрезков из всех FSP, кроме самого длинного, при условии, что FSP длиной менее 4 аминокислот после удаления непрерывного отрезка исключают из CVP; и/или для FSP в соответствии с (iii) модифицирована путем удаления таких отрезков; модифицированные FSP длиной менее 4 аминокислот после удаления непрерывного отрезка исключают из CVP; и причем Y равняется по меньшей мере 20, более предпочтительно по меньшей мере 35, и М равняется по меньшей мере 5.
13. CVP по п. 12, где (i) CS получены от пациентов, у которых наблюдается опухоль с MSI, предпочтительно рак толстой и прямой кишки, и/или рак желудка, и/или рак эндометрия, более предпочтительно рак толстой и прямой кишки, рак желудка и рак эндометрия; и/или (ii) М равняется по меньшей мере 10, предпочтительно по меньшей мере 20, предпочтительно по меньшей мере 30, предпочтительно по меньшей мере 50, более предпочтительно по меньшей мере 100, более предпочтительно по меньшей мере 200, наиболее предпочтительно по меньшей мере 300; и/или (iii) Y равняется по меньшей мере 35, предпочтительно 50, предпочтительно по меньшей мере 100, более предпочтительно по меньшей мере 200; и/или (iv) CVP содержит по меньшей мере 4 аминокислоты каждого FSP; и/или (v) Y отобраны таким образом, что суммарная длина в аминокислотах V всех пептидов, которые являются частью CVP, составляет по меньшей мере 280 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 6000; и/или (vi) FSP и/или mFSP CVP отобраны из группы FSP и/или mFSP в соответствии с SEQ ID NO: 1-1087, предпочтительно отобраны из группы FSP и/или mFSP в соответствии с SEQ ID NO: 1-209.
14. CVP по п. 12 или 13, где FSP CVP были последовательно отобраны из CFSP, и причем на каждой стадии отбора новый FSP отобран из CFSP с целью повышения CAFSPL для достижения порогового значения в максимальном количестве образцов раковой опухоли, CAFSPL которых ниже такого порогового значения, и необязательно, если более одного FSP повышает CAFSPL для максимального количества образцов раковой опухоли, в случае которых CAFSPL все еще ниже порогового значения, отобран FSP с наиболее высоким баллом.
15. CVP по п. 14, где (i) CAFSPL для каждого образца раковой опухоли определена путем суммирования длины в аминокислотах FSP, которые уже являются частью CVP, и нового FSP из CFSPP, для которого соответствующие FSM присутствуют в образце раковой опухоли; и/или (ii) пороговое значение определено отдельно для каждого подмножества образцов из CS, которые относятся к конкретному типу рака; и/или (iii) балл определен как произведение длины в аминокислотах FSP и общей частоты встречаемости, с которой FSM, обуславливающая образование FSP, наблюдается в CS; и/или (iv) добавление новых FSP продолжается до тех пор, пока не останется каких-либо доступных FSP, включение которых в CVP обеспечивало бы повышение CAFSPL любого образца раковой опухоли, CAFSPL которого все еще ниже порогового значения (TV); и/или (v) причем FSP, возникающие вследствие одной и той же FSM, рассматривают как один FSP с совокупным баллом, рассчитанным как сумма баллов для отдельных FSP.
16. CVP по любому из пп. 12-15, (i) где CAFSPL для каждого образца раковой опухоли определена путем суммирования длины в аминокислотах FSP, которые уже являются частью CVP, и нового FSP из CFSP, для которого соответствующие FSM присутствуют в образце раковой опухоли; и/или (ii) где пороговое значение определено отдельно для каждого подмножества образцов из CS, которые относятся к конкретному типу рака; и/или (iii) где балл определен как произведение длины в аминокислотах FSP и общей частоты встречаемости FSM, обуславливающей образование FSP, без учета FSM в образцах раковой опухоли типа рака, для которого CF ниже 5%; и/или (iv) где подмножество образцов раковой опухоли содержит все образцы раковой опухоли из типов опухолей, в которых FSM присутствует с CF, превышающей или равной 5%; и/или (v) где FSP, образующиеся вследствие FSM с общей частотой встречаемости ниже 5%, исключены из отбора; и/или (vi) где добавление новых FSP продолжается до тех пор, пока не останется каких-либо доступных FSP, включение которых в CVP обеспечивало бы повышение CAFSPL любого образца раковой опухоли, CAFSPL которого все еще ниже TV, или суммарная длина всех FSP, присутствующих в CVP, не достигнет максимального значения V аминокислот; и/или (vii) и где FSP, возникающие вследствие одной и той же FSM, рассматривают как один FSP с совокупным баллом, рассчитанным как сумма баллов для отдельных FSP.
17. CVP по любому из пп. 12-16, где TV составляет (a) TV составляет по меньшей мере 400 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 600 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 800 аминокислот; или (b) TV составляет (i) по меньшей мере 400 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 600 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 800 аминокислот для рака толстой и прямой кишки и рака желудка; и (ii) по меньшей мере 200 аминокислот, предпочтительно по меньшей мере 300 аминокислот, более предпочтительно по меньшей мере 400 аминокислот для рака эндометрия.
18. CVP по любому из пп. 12-17, где пептиды CVP разделены, или по меньшей мере два содержатся в одном или нескольких полипептидах.
19. CVP по любому из пп. 12-18, где CVP содержит четыре полипептида с аминокислотными последовательностями в соответствии с SEQ ID NO: 1088-1091 (компоновка A), SEQ ID NO: 1092-1095 (компоновка В), SEQ ID NO: 1155-1158 (компоновка С) или SEQ ID NO: 1159-1162 (компоновка D), или состоит из них.
20. CVP по любому из пп. 12-19, где один или несколько пептидов CVP связаны, предпочтительно посредством пептидных связей, с одним или несколькими из следующих элементов, которые повышают иммуногенность CVP: последовательность инвариантной цепи или ее фрагмент; тканевой активатор плазминогена; последовательность PEST; бокс деструкции циклина; сигнал убиквитинирования; сигнал сумоилирования; интерлейкин, предпочтительно интерлейкин 2, интерлейкин 12 или интерлейкин 15; специфический в отношении белка-контрольной точки лиганд, предпочтительно антитело к PD1 или его PD1-связывающий фрагмент, антитело к CTLA4 или его CTLA4-связывающий фрагмент, антитело к LAG3 или его LAG3-связывающий фрагмент, антитело к TIM3 или его TIM3-связывающий фрагмент.
21. Коллекция нуклеиновых кислот, кодирующих CVP по любому из пп. 12-20.
22. Коллекция одного или нескольких векторов экспрессии, каждый из которых содержит всю коллекцию нуклеиновых кислот по п. 10 или п. 20, или ее часть, причем полная коллекция векторов экспрессии содержит всю коллекцию нуклеиновых кислот по п. 10 или 20.
23. Коллекция векторов экспрессии по п. 21, где по меньшей мере один из векторов экспрессии содержит один или несколько элементов, которые повышают иммуногенность вектора экспрессии.
24. Коллекция векторов экспрессии по п. 22 или 23, где по меньшей мере один из векторов экспрессии содержит одну или несколько нуклеиновых кислот, кодирующих элемент, который повышает иммуногенность CVP: последовательность инвариантной цепи или ее фрагмент; тканевой активатор плазминогена; последовательность PEST; бокс деструкции циклина; сигнал убиквитинирования; сигнал сумоилирования; интерлейкин, предпочтительно интерлейкин 2, интерлейкин 12 или интерлейкин 15; специфический в отношении белка-контрольной точки лиганд, предпочтительно антитело к PD1 или его PDl-связывающий фрагмент, антитело к CTLA4 или его CTLA4-связывающий фрагмент, антитело к LAG3 или его LAG3-связывающий фрагмент, антитело к TIM3 или его TIM3-связывающий фрагмент.
25. Коллекция векторов экспрессии по любому из пп. 22-24, где каждый вектор экспрессии выбран из группы, состоящей из плазмиды; космиды; РНК; РНК, составленной с адъювантом; РНК, составленной в липосомальные частицы; самоамплифицирующейся РНК (SAM); SAM, составленной с адъювантом; SAM, составленной в липосомальные частицы; вирусного вектора; предпочтительно вектора на основе альфавируса, вектора на основе вируса венесуэльского энцефалита лошадей (VEE), вектора на основе вируса Синдбис (SIN), вирусного вектора на основе вируса леса Семлики (SFV), также предпочтительно компетентного или некомпетентного по репликации вектора на основе аденовируса, предпочтительно полученного от шимпанзе, или бонобо, или гориллы, вектора на основе поксвируса, вектора на основе вируса осповакцины или вектора на основе модифицированного вируса осповакцины Анкара (MVA), вектора на основе цитомегаловируса (CMV) обезьяны или человека, вектора на основе вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), вектора на основе ретровируса или лентивируса.
26. CVP по любому из пп. 11-20, коллекция нуклеиновых кислот по п. 11 или 21, коллекция векторов экспрессии по любому из пп. 22-25 для применения в профилактике или лечении пациента с раком, предусматривающим раковые клетки с MSI-фенотипом, или подверженного риску развития такого рака, причем профилактика предпочтительно предназначена для пациентов, о которых известно, что они подвержены риску развития форм рака с MSI, в соответствии с клиническими руководствами, включая пациентов с гаметными мутациями в генах, вовлеченных в систему репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR), таких как MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS2 и TACSTD1 /ЕРСАМ, и причем лечение предназначено для пациентов с формами рака на всех стадиях (I-IV), возникающими в любой ткани, после определения MSI-статуса в соответствии с самыми последними клиническими руководствами, и причем применение такой вакцины предназначено для лечения форм рака с MSI-статусом, которые могут быть либо спонтанными, либо фармакологически индуцированными, и причем рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака толстой и прямой кишки, рака желудка, рака эндометрия, рака тонкого кишечника, рака гепатобилиарного тракта, рака печени, нейроэндокринных форм рака, рака шейки матки, рака яичника, форм саркомы матки, опухоли головного мозга и рака кожи.
27. Коллекция нуклеиновых кислот по п. 11 или п. 21 и/или коллекция векторов экспрессии по любому из пп. 22-25 для применения в профилактике или лечении пациента с раком, предусматривающим раковые клетки с MSI-фенотипом, или подверженного риску развития такого рака, причем коллекция нуклеиновых кислот и/или коллекция векторов экспрессии вводится с использованием гетерологичной схемы прайм-буст вакцинации, причем предпочтительно примирование осуществляется с помощью вектора на основе аденовируса и одна или несколько стимуляций осуществляются с помощью вектора на основе поксвируса, предпочтительно MVA-вектора, и причем профилактика предпочтительно предназначена для пациентов, о которых известно, что они подвержены риску развития форм рака с MSI, в соответствии с клиническими руководствами, включая пациентов с гаметными мутациями в генах, вовлеченных в систему репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR), таких как MLH-1, MSH-2, MSH-6, PMS2 и TACSTD1/EPCAM, и причем лечение предназначено для пациентов с формами рака на всех стадиях (I-IV), возникающими в любой ткани, после определения MSI-статуса в соответствии с самыми последними клиническими руководствами, и причем применение такой вакцины предназначено для лечения форм рака с MSI-статусом, которые могут быть либо спонтанными, либо фармакологически индуцированными, и причем рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака толстой и прямой кишки, рака желудка, рака эндометрия, рака тонкого кишечника, рака гепатобилиарного тракта, рака печени, нейроэндокринных форм рака, рака шейки матки, рака яичника, форм саркомы матки, опухоли головного мозга и рака кожи.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17181026 | 2017-07-12 | ||
| EP17181026.0 | 2017-07-12 | ||
| PCT/EP2018/069032 WO2019012082A1 (en) | 2017-07-12 | 2018-07-12 | UNIVERSAL VACCINE BASED ON SHARED TUMOR NEO-ANTIGENS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF MICRO-SATELLITE INSTABILITY CANCER (MSI) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019144505A3 RU2019144505A3 (ru) | 2021-08-12 |
| RU2019144505A true RU2019144505A (ru) | 2021-08-12 |
| RU2792843C2 RU2792843C2 (ru) | 2023-03-27 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11202000250PA (en) | 2020-02-27 |
| IL271966A (en) | 2020-02-27 |
| PT3652606T (pt) | 2023-03-16 |
| US11578109B2 (en) | 2023-02-14 |
| ES2940087T3 (es) | 2023-05-03 |
| AU2018298849B2 (en) | 2022-07-14 |
| EP3652606A1 (en) | 2020-05-20 |
| JP2020532288A (ja) | 2020-11-12 |
| FI3652606T3 (fi) | 2023-03-16 |
| EP3652606B1 (en) | 2023-01-11 |
| CN111328420B (zh) | 2023-07-25 |
| DK3652606T3 (da) | 2023-03-13 |
| RU2019144505A3 (ru) | 2021-08-12 |
| MX2020000413A (es) | 2020-09-28 |
| WO2019012082A1 (en) | 2019-01-17 |
| KR20200029443A (ko) | 2020-03-18 |
| US20200222519A1 (en) | 2020-07-16 |
| PL3652606T3 (pl) | 2023-04-24 |
| BR112020000590A2 (pt) | 2020-07-14 |
| WO2019012082A9 (en) | 2019-05-02 |
| CA3069047A1 (en) | 2019-01-17 |
| JP7274223B2 (ja) | 2023-05-16 |
| HUE061840T2 (hu) | 2023-08-28 |
| CN111328420A (zh) | 2020-06-23 |
| NZ759940A (en) | 2023-07-28 |
| AU2018298849A1 (en) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI3652606T3 (fi) | Jaettuihin tuumorineoantigeeneihin perustuva yleisrokote epästabiilien mikrosatelliitti (msi) -syöpien ennaltaehkäisyyn ja hoitoon | |
| RU2019119272A (ru) | Вирусная доставка неоантигенов | |
| Komiyama et al. | Alu-derived cis-element regulates tumorigenesis-dependent gastric expression of GASDERMIN B (GSDMB) | |
| JP2020530437A5 (ru) | ||
| JP7477888B2 (ja) | 個別化された癌ワクチンの作製のための癌変異の選択 | |
| US20220152189A1 (en) | Hpv vaccine | |
| WO2021172990A1 (en) | Hidden frame neoantigens | |
| CN110464840A (zh) | 一种肿瘤疫苗的制备方法及使用该方法制备的肿瘤疫苗 | |
| CA2909225C (en) | Mutant vaccinia virus strains, uses thereof and method of producing the same | |
| US20210213060A1 (en) | Compositioins for inducing an immune response | |
| JP7025119B2 (ja) | アスパラギン酸－β－ヒドロキシラーゼは腫瘍においてエピトープ特異的Ｔ細胞応答を誘導する | |
| Morozov et al. | HPV 16 E7 oncoprotein induces expression of a 110 kDa heat shock protein | |
| US20210393757A1 (en) | Melanoma Canine Vaccine Compositions and Methods of Use Thereof | |
| CN112512568A (zh) | 遗传修饰的重组痘苗安卡拉(rmva)疫苗改善的稳定性及其制备方法 | |
| WO2023167213A1 (ja) | アミノ酸残基配列を同定するための方法，プログラム及び記録媒体 | |
| CN109517825B (zh) | 一种foxc1基因突变体及其应用 | |
| Christie et al. | Cloning and characterization of a cDNA encoding walleye (Sander vitreum) beta-2 microglobulin | |
| CN113316818A (zh) | 新生抗原的鉴定方法 | |
| Levine | The Molecular Biology of Adenoviruses | |
| WO2022066828A1 (en) | Discovery and use of immunogenic peptides for the treatment and prevention of cancers | |
| CN109295082A (zh) | 肿瘤特异性基因表达盒、重组表达载体及构建方法和应用 | |
| Motovali-Bashi et al. | Relationship between-181 (A/G) region single nucleotide polymorphisms of matrilysin gene promoter and the onset and prevalence of colorectal cancer using tetra-primer ARMS PCR and RFLP-PCR techniques | |
| CN109295102A (zh) | 肿瘤特异性基因表达盒、重组表达载体及构建方法和应用 | |
| CN115927303A (zh) | TBL1XR1基因及其gRNA在制备提升T细胞功能药物中的应用 | |
| CN117672348A (zh) | 合成长肽的免疫原性预测装置、免疫原性预测方法及计算机程序 |