JP7025119B2 - アスパラギン酸-β-ヒドロキシラーゼは腫瘍においてエピトープ特異的T細胞応答を誘導する - Google Patents
アスパラギン酸-β-ヒドロキシラーゼは腫瘍においてエピトープ特異的T細胞応答を誘導する Download PDFInfo
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Description
本出願は、2014年4月24日に出願された米国特許仮出願第61/983,874号の優先権を主張し、そのすべての内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、NIH助成金CA-123544およびU19AI082642の下、米国政府の援助で行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、癌のためのペプチドベースの免疫療法に関する。
肝細胞癌(HCC)は、世界中の癌関連死の3番目に多い原因であり、非常に悪い予後および高率の死亡率を特徴とする1,2。利用可能な治療様式は、大部分は不十分である。現在、外科的切除術が最適な処置アプローチと考えられている。しかし、少しの割合の患者のみが処置に適格であるにすぎず、高い再発率が手術に続く3,4。したがって、新たな処置戦略の開発は、高い臨床上の優先事項である。
のHLAクラスII拘束性配列を含む。別の例において、ペプチドは、YPQSPRARY(SEQ ID NO:26)のHLAクラスI拘束性配列を含む。精製または単離されたワクチンペプチドは、天然に存在する完全長ASPHタンパク質において参照配列に隣接するアミノ酸を含有しない。参照配列は、SEQ ID番号によって同定される。
治療的有効量の精製アスパラギン酸-β-ヒドロキシラーゼ(ASPH)ペプチドを含む組成物であって、該ペプチドが、長さが少なくとも7アミノ酸かつ完全長ASPHタンパク質よりも少ないアミノ酸を含み、かつ、HLAクラスIまたはクラスII拘束性エピトープ配列を含む、組成物。
[本発明1002]
ペプチドが、
のHLAクラスII拘束性配列を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
ペプチドが、YPQSPRARY(SEQ ID NO:26)のHLAクラスI拘束性配列を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
ペプチドが、SEQ ID NO: 1~45からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
薬学的担体、アジュバント、または他の共成分(co-ingredient)をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1006]
本発明1001の組成物を含む、ワクチン。
[本発明1007]
本発明1001の組成物を含む、細胞株。
[本発明1008]
対象においてASPH発現腫瘍の成長を低減させるための方法であって、本発明1001の組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1009]
対象においてASPH発現腫瘍の発症を予防するための方法であって、ASPH発現腫瘍に罹患している対象を特定する工程、および本発明1001の組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1010]
対象においてASPH発現腫瘍の転移を低減させるための方法であって、本発明1001の組成物を対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1011]
腫瘍が、肝臓癌、胃腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、卵管癌、喉頭癌、肺癌、甲状腺癌、胆嚢癌、腎臓癌、膀胱癌、および脳腫瘍からなる群より選択される、本発明1008、1009、または1010の方法。
[本発明1012]
対象が、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、またはブタ対象である、本発明1008、1009、または1010の方法。
[本発明1013]
投与する工程の前に、同時に、またはその後に第2の療法をさらに含む、本発明1008、1009、または1010の方法。
[本発明1014]
追加の療法が、経動脈塞栓術(TAE)、経動脈化学塞栓術(TACE)、放射線塞栓術(RE)、および/または局所切除である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
患者由来の免疫細胞を、SEQ ID NO: 1~45からなる群より選択されるペプチドと接触させる工程をさらに含み、選択されたペプチドが、HLAクラスIまたはクラスII拘束性T細胞応答を誘発することを特徴とする、本発明1008、1009、または1010の方法。
[本発明1016]
選択されたペプチドが、HLA-DRB1拘束性ASPH T細胞応答を誘発する、本発明1015の方法。
[本発明1017]
T細胞応答が、DRB1*0101、DRB1*0301、DRB1*0401、DRB1*0701、DRB1*0801、DRB1*1101、DRB1*1301、およびDRB1*1501からなる群より選択されるHLA-DRB1対立遺伝子の1つまたは複数に拘束される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
選択されたペプチドが、HLA-AまたはHLA-B拘束性ASPH T細胞応答を誘発する、本発明1015の方法。
[本発明1019]
T細胞応答が、A*0101、A*0201、A*0301、A*2402、B*0702、およびB*4403からなる群より選択される1つまたは複数のHLA-A対立遺伝子に拘束される、本発明1018の方法。
[本発明1020]
T細胞応答が、B*0702、およびB*4403からなる群より選択される1つまたは複数のHLA-B対立遺伝子に拘束される、本発明1018の方法。
本発明の他の特徴および利点が、以下のその好ましい態様の説明から、および特許請求の範囲から明らかであろう。別の方法で定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、適した方法および材料を下記に説明する。本明細書において引用されるすべての公表された外国特許および特許出願は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用されるアクセッション番号によって示されるGenbankおよびNCBIの提出物は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用されるすべての他の公表された参照文献、文書、原稿、および科学文献は、参照により本明細書に組み入れられる。矛盾する場合は、本明細書が、定義を含めて支配することになる。加えて、材料、方法、および実施例は、例証となるだけであり、限定するようには意図されない。
ASPHの個々の精製したHLAクラスIおよびIIペプチドは、ヒトのペプチド特異的なCD4+ヘルパーT細胞応答およびCD8+細胞傷害性T細胞応答を誘導した。ASPHは、肝細胞癌、胆管癌、膵臓腫瘍、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、および胃癌などの多くの固形腫瘍上で高発現しているため、これらのペプチドは、ASPH発現癌に対して宿主免疫応答を誘導するためのワクチンに有用である。本発明は、ASPH発現腫瘍を阻害または低減させるための、ASPHペプチドベースの予防用および治療用ワクチンを含む。
ASPHワクチンペプチドは、ヒトHLA分子に結合して、ASPH特異的抗腫瘍免疫応答を刺激し、それにより、腫瘍負荷量/腫瘍質量を低減させ、転移を低減させ、かつASPH発現腫瘍に罹患している患者に対して臨床的有益性を与える。HLA分子に対するペプチドの結合を測定するための方法、例えば、Parker et al., 1994, Journal of Immunology 152:163が、当技術分野において周知である。T細胞媒介性免疫応答、例えば、CD8+細胞傷害性T細胞および/またはヘルパーCD4+ T細胞の活性化を測定するための方法、例えば、免疫刺激ASPHペプチド抗原に応答した分泌免疫活性化マーカーおよび/または細胞表面活性化マーカーの検出もまた、当技術分野において周知である。例示的なプロトコルを、本明細書に記載する。
完全長ヒトASPH(参照により本明細書に組み入れられる、GenBankアクセッション番号S83325;バージョン:S83325.1)を、pcDNAベクター(Invitrogen, Carlsbad, CA)のEcoRI部位中にクローニングした。組み換えタンパク質を、製造業者の説明書にしたがって、バキュロウイルスシステム(Invitrogen)において産生した11, 12。
Hisモチーフに下線を引いている;触媒ドメイン内の保存された配列を、太字により示す。ASPHに関する追加の情報は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,783,758号において見出される。
血液試料を、12人のHCC患者(HCC #1~12)および5人の健常血液ドナー(HD #1~5)から取得した。末梢血単核細胞(PBMC)を、公知の方法を用いてHCC患者の全血から精製した11。各試料から抽出したDNAに対するHLAタイピングを、公知の方法を用いて行った。
DCを、公知の方法を用いて生成した11,20。単球を、抗CD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotec, Auburn, CA)を用いてPBMCから単離し、ヒトGM-CSF(R&D Systems, Minneapolis, MN)およびIL-4(R&D Systems)を補給したX-VIVO 15培地(Lonza, Walkerville, MD)中で5日間培養した。ASPH(1μg/ml)を5日目に添加した。次の日に、TNF-α(R&D Systems)を添加してDC成熟を刺激し、細胞をさらに48時間インキュベートした。α-フェトプロテイン(AFP;Zynaxis Cell Science, Malvern, PA)とまたは単独でインキュベートしたDCを、対照とした。成熟したエピトープ発現DCを、インキュベーション期間の終わりに収集して、記載した実験において使用した。
エピトープ特異的T細胞を、公知の方法にしたがって誘導した21。簡潔に言うと、丸底96ウェルプレートにおいて、2.5×105 PBMC/200μlの1 mM L-グルタミン、100 U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および50 U/ml組み換えヒトIL-2(R&D Systems)を補給したX-VIVO 15培地を、10μg/mlの個々のペプチドと2週間培養した。成熟DCを抗原提示細胞として使用した際は、T細胞を、Pan T Cell Isolation Kit II(Miltenyi Biotec)を用いたネガティブセレクションによってPBMCから単離した。示されている場合は、制御性T(reg)細胞を、抗CD25マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)の添加によって除去した。Treg細胞を枯渇化させたかまたは枯渇化させていないTリンパ球(2.4×106個)を、8日間、関連抗原を負荷した4×104個の成熟DCとともに24ウェルプレートにおいて共培養した11。
ASPHペプチド依存性T細胞活性化に対するHLA分子の寄与を実証するために、細胞を、解析の前に、HLAクラスIに特異的な抗体(クローンW6/32;BioLegend, San Diego, CA)またはHLA-DRに特異的な抗体(クローンL432;BioLegend)(15μg/ml)と1時間、37℃でインキュベートした。
フローサイトメトリー解析を実施した11。細胞内サイトカイン染色を行って、T細胞活性化を評定した。以下の決定基に特異的な、コンジュゲートしたマウスモノクローナル抗体を使用した:CD4(クローンOKT4;BioLegend, San Diego, CA)、CD8a(クローンRPA-T8;BioLegend)、CD137(クローン4B4-1;BD Biosciences, San Diego, CA)、CD154(クローンTRAP1;BD Biosciences)、およびIFN-γ(クローンB27;BD Biosciences)。適切なアイソタイプ対照を、各解析に含めた。
ヒトIFN-γ酵素結合免疫スポット(ELISpot)アッセイを、本発明者らが以前に記載したように、eBioscience(San Diego, CA)から購入したキットを用いて行い、T細胞免疫反応性を決定した21。細胞(5×104/ウェル)を、抗IFN-γ捕捉抗体でプレコーティングしたELISpotプレート(Millipore, Bedford, MA)に添加して、ペプチド(10μg/ml)と20時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄し、ビオチン化IFN-γ検出抗体、次いでアビジン-HRPと連続的にインキュベートした。プレートを、基質である3-アミノ-9-エチルカルバゾールを添加することによって顕色させ、スポット/ウェルの数を、CTL-免疫スポットS5 UV分析器(Cellular Technology Limited, Shaker Heights, OH)を用いて定量した。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を、ヒトIFN-γELISAキット(eBioscience)を用いて行って、細胞培養上清中のIFN-γを定量した11。
データを、平均±SDとして表す。群間の差を、χ2-検定、フィッシャーの正確検定、またはマン・ホイットニーU検定によって評価した。p値<0.05を、統計学的に有意であるとみなした。データ解析を、StatView(バージョン5.0;SAS Institute Inc., Cary, NC)を用いて行った。
HCC患者に由来するPBMC集団中に含有される、CD8+CTLおよびヘルパーCD4+T細胞を活性化するASPHの能力を判定するために、実験を企画した。ASPH特異的T細胞活性化を評定するための実験手順を、健常ドナーに由来するPBMCを用いて最適化した11。汎T細胞を、自己のASPHパルスDCと共培養し;AFPパルスDCまたは非パルスDCと共インキュベートしたT細胞を、対照とした。8日の培養後に、T細胞を収集し、新しく調製した、同じ抗原をあらかじめ負荷したDCと再インキュベートして;抗原特異的T細胞活性化をフローサイトメトリー解析により評定した。IFN-γに加えて、CD154およびCD137の発現を、それぞれ、CD4+T細胞およびCD8+CTLの抗原特異的活性化についての代理マーカーとして使用した22,23。これらの実験により、CD4+T細胞およびCTLの両方のASPHに応答する活性化における、AFPまたは抗原なしと比較した有意な増大が明らかになった(図5Aおよび図5B)。さらに、それらにより、ASPHでの免疫化が、HCC患者におけるタンパク質特異的CD4+T細胞およびCD8+T細胞を活性化するという前提が支持される。
精製ASPHペプチドの実証された免疫原性により、ASPHエピトープベースの抗腫瘍ワクチンの開発がもたらされる。MHCクラスII拘束性(CD4+)T細胞およびMHCクラスI拘束性(CD8+)T細胞の両方を、好ましくは、持続性抗腫瘍免疫のために使用する24,25。最初に、複数のエピトープから構成され、完全長ヒトASPHをカバーするHLA-DRB1拘束性ICSを、生命情報科学ツールを用いて決定し、構築した13,14。ヒト集団の>95%に相当する複数のHLA-DRB1対立遺伝子に各々が結合することができる、15種の雑多なISCを合成した(表I)15。
健常血液ドナーのHLA-DRB1拘束性のASPH ICS特異的T細胞応答を実証する結果に基づいて、7人のHCC患者(HCC #6~12)に由来するCD4+T細胞の同じペプチドに対する応答を評定した。個々のペプチドに対する応答は、患者の間で変動していたが、各々のHLAクラスII拘束性ペプチド配列は、IFN-γ産生細胞の統計学的に有意の増大を誘導した(図4A)。ペプチドのいずれも、HCC患者#6において有意な応答を誘発しなかった。しかし、すべての予測されたASPHペプチドは、少なくとも1人のHCC患者において免疫原性を呈し、上記で示された健常血液ドナーにおいて見出されたものと同様のパターンであった。
癌免疫療法の目標は、腫瘍細胞を特異的に標的とする有効な免疫応答を誘導することである26。成功は、腫瘍組織において独自に過剰発現しており、腫瘍を有する宿主において特異的な免疫応答を誘発する腫瘍関連抗原(TAA)の存在に基づいている。今までに、いくつかのHCC関連TAA:AFP、グリピカン-3、およびNY-ESO-1が、特定されている27-30。しかし、これらのTAAに特異的なT細胞応答は、しばしば観察されるが、臨床転帰に影響を及ぼすほど十分に堅牢ではない。これらの不満足な転帰に寄与する要因は複雑であり、さらなる探究を必要とするが、1つの要因は、減少したCD4+ヘルパーT細胞応答であるように見える。活性化されたCD4+T細胞およびCD8+CTLの両方が、持続性抗腫瘍応答を維持するために必要とされる24,25。
Claims (14)
- 対象においてアスパラギン酸-β-ヒドロキシラーゼ(ASPH)発現腫瘍の発症を妨げるための、治療的有効量の精製ASPHペプチドを含む組成物であって、該ペプチドが、SEQ ID NO:1~3および5~15からなる群より選択されるアミノ酸配列からなり、かつ、HLAクラスII拘束性エピトープ配列を含む、前記組成物。
- 前記ペプチドが、TGYTELVKSLERNWKLI(SEQ ID NO:11)のHLAクラスII拘束性配列からなる、請求項1に記載の組成物。
- 薬学的担体、アジュバント、または他の共成分(co-ingredient)をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含む、ワクチン。
- 対象においてASPH発現腫瘍の成長を低減させるための、請求項1に記載の組成物。
- ASPH発現腫瘍を発症するリスクがある対象においてASPH発現腫瘍の発症を妨げるための、請求項1に記載の組成物。
- 対象においてASPH発現腫瘍の転移を低減させるための、請求項1に記載の組成物。
- 前記腫瘍が、肝臓癌、胃腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、卵管癌、喉頭癌、肺癌、甲状腺癌、胆嚢癌、腎臓癌、膀胱癌、および脳腫瘍からなる群より選択される、請求項5、6または7に記載の組成物。
- 前記対象が、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、またはブタ対象である、請求項5、6または7に記載の組成物。
- 前記組成物が第2の療法と併用され、該第2の療法が、前記組成物の投与の前に、同時に、またはその後に行われる、請求項5、6または7に記載の組成物。
- 前記第2の療法が、経動脈塞栓術(TAE)、経動脈化学塞栓術(TACE)、放射線塞栓術(RE)、および/または局所切除である、請求項10に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、患者由来の免疫細胞を、SEQ ID NO: 1~3および5~15からなる群より選択されるペプチドと接触させることにより選択されたものであり、該選択されたペプチドが、HLAクラスII拘束性T細胞応答を誘発することを特徴とする、請求項5、6または7に記載の組成物。
- 前記選択されたペプチドが、HLA-DRB1拘束性ASPH T細胞応答を誘発する、請求項12に記載の組成物。
- 前記T細胞応答が、DRB1*0101、DRB1*0301、DRB1*0401、DRB1*0701、DRB1*0801、DRB1*1101、DRB1*1301、およびDRB1*1501からなる群より選択されるHLA-DRB1対立遺伝子の1つまたは複数に拘束される、請求項13に記載の組成物。
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