RU2019131593A - Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение - Google Patents

Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение Download PDF

Info

Publication number
RU2019131593A
RU2019131593A RU2019131593A RU2019131593A RU2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A RU 2019131593 A RU2019131593 A RU 2019131593A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tyrosine
general formula
xaa16
serine
threonine
Prior art date
Application number
RU2019131593A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019131593A3 (ru
RU2779462C2 (ru
Inventor
Юн Джин Пак
Ин Юнг ЧОЙ
Сун Юб ДЖУН
Се Чан КВОН
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ханми Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Publication of RU2019131593A publication Critical patent/RU2019131593A/ru
Publication of RU2019131593A3 publication Critical patent/RU2019131593A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2779462C2 publication Critical patent/RU2779462C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (81)

1. Конъюгат, представленный Формулой 1:
Figure 00000001
где в Формуле 1
X представляет собой аналог инсулина, имеющий модификацию одной или более чем одной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из 16-й аминокислоты В-цепи, 25-й аминокислоты В-цепи, 14-й аминокислоты А-цепи и 19-й аминокислоты А-цепи нативного инсулина;
L представляет собой линкер;
а представляет собой 0 или натуральное число, при условии, что когда а равно 2 или больше, каждый из L является независимым друг от друга;
F представляет собой вещество, способное увеличивать время полужизни X; и
X, L и F связаны друг с другом посредством ковалентной связи в порядке, указанном в Формуле 1.
2. Конъюгат по п. 1, где X содержит одну или более чем одну модификацию, выбранную из группы, состоящей из модификации 16-й аминокислоты В-цепи нативного инсулина, тирозина, на глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту; модификации 25-й аминокислоты В-цепи нативного инсулина, фенилаланина, на аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту; модификации 14-й аминокислоты А-цепи нативного инсулина, тирозина, на гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту; и модификации 19-й аминокислоты А-цепи нативного инсулина, тирозина, на глутаминовую кислоту, серии или треонин.
3. Конъюгат по п. 1 или 2, где X представляет собой аналог инсулина, содержащий А-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 55, указанной в общей Формуле 2, и В-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 56, указанной в общей Формуле 3 (при условии, что пептид, в котором А-цепь совпадает с SEQ ID NO: 53, тогда как В-цепь совпадает с SEQ ID NO: 54, исключен):
Общая Формула 2
Xaal-Ile-Val-Glu-Xaa5-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Xaa12-Leu-Xaa14-Gln-Xaa16-Glu-Asn-Xaa19-Cys-Xaa21 (SEQ ID NO: 55),
где в общей формуле 2
Xaa1 представляет собой аланин, глицин, глутамин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Хаа5 представляет собой аланин, глутаминовую кислоту, глутамин, гистидин или аспарагин;
Хаа12 представляет собой аланин, серии, глутамин, глутаминовую кислоту, гистидин или аспарагин;
Хаа14 представляет собой тирозин, гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту;
Хаа16 представляет собой аланин, лейцин, тирозин, гистидин, глутаминовую кислоту или аспарагин;
Хаа19 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии или треонин; и
Хаа21 представляет собой аспарагин, глицин, гистидин или аланин; и
Общая Формула 3
Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Xaa16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Xaa25-Tyr-Xaa27-Xaa28-Lys-Thr (SEQ ID NO: 56),
где в общей формуле 3
Хаа16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту;
Хаа25 представляет собой фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту;
Хаа27 представляет собой треонин или отсутствует; и
Хаа28 представляет собой пролин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту или отсутствует.
4. Конъюгат по п. 3, где в общей формуле 2
Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Хаа12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, гистидин, лизин, аланин или аспарагиновую кислоту, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии или треонин; и Хаа21 представляет собой аспарагин; и
в общей формуле 3
Xaa16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии, треонин или аспарагиновую кислоту; Хаа25 представляет собой фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
5. Конъюгат по п. 3 или 4, где в общей формуле 2
Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту или серии, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и
в общей формуле 3
Xaa16 представляет собой тирозин, глутаминовую кислоту, серии или аспарагиновую кислоту; Хаа25 представляет собой фенилаланин, аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
6. Конъюгат по любому из пп. 1-5, где X содержит А-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 55, указанной в общей Формуле 2, и В-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 54.
7. Конъюгат по любому из пп. 1-5, где X содержит А-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 53 и В-цепь с последовательностью SEQ ID NO: 56, указанной в общей формуле 3.
8. Конъюгат по п. 3, где
(1) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой гистидин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(2) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой лизин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(3) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой глутаминовую кислоту, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(4) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой серии, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(5) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой треонин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(6) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой глутаминовую кислоту, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(7) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой серии, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(8) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой треонин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(9) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой аланин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(10) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой аспарагиновую кислоту, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(11) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой аспарагиновую кислоту, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(12) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Хаа12 представляет собой серии, Хаа14 представляет собой тирозин, Хаа16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой аспарагиновую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин;
(13) в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
9. Конъюгат по любому из пп. 1-8, где X представляет собой аналог инсулина, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50 и 52.
10. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой глутаминовую кислоту, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
11. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой серии, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
12. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой треонин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
13. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой аспарагиновую кислоту, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой фенилаланин, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
14. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин, и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой аспарагиновую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин, и Хаа28 представляет собой пролин.
15. Конъюгат по п. 3, где
в общей формуле 2 Xaa1 представляет собой глицин, Хаа5 представляет собой глутамин, Xaa12 представляет собой серии, Xaa14 представляет собой тирозин, Xaa16 представляет собой лейцин, Xaa19 представляет собой тирозин и Хаа21 представляет собой аспарагин; и в общей формуле 3 Xaa16 представляет собой тирозин, Хаа25 представляет собой глутаминовую кислоту, Хаа27 представляет собой треонин и Хаа28 представляет собой пролин.
16. Конъюгат по любому из пп. 1-15, где F выбран из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагмента, альбумин-связывающего вещества, полимера, состоящего из повторяющихся блоков конкретной аминокислотной последовательности, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина.
17. Конъюгат по любому из пп. 1-16, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
18. Конъюгат по любому из пп. 1-17, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина.
19. Конъюгат по любому из пп. 1-18, где F представляет собой Fc-фрагмент IgG.
20. Конъюгат по любому из пп. 1-19, где L выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и их комбинации.
21. Конъюгат по п. 20, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и их комбинации.
22. Конъюгат по любому из пп. 1-21, где L представляет собой полиэтиленгликоль.
23. Конъюгат по п. 20, где полимер имеет молекулярную массу от 1 кДа до 100 кДа.
24. Конъюгат по любому из пп. 1-23, где линкер присоединен к N-концу В-цепи аналога инсулина или к остатку лизина в аналоге инсулина.
25. Конъюгат по любому из пп. 1-24, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина, и линкер присоединен к N-концу Fc-фрагмента иммуноглобулина.
26. Конъюгат по любому из пп. 1-25, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина, а конъюгат имеет структуру, в которой оба конца линкера присоединены к N-концу В-цепи аналога инсулина и к N-концу Fc-фрагмента иммуноглобулина.
27. Конъюгат по любому из пп. 1-26, где аналог инсулина имеет пониженную аффинность связывания с рецептором нативного инсулина по сравнению с нативным инсулином.
28. Конъюгат по п. 27, где аффинность связывания аналога инсулина с рецептором нативного инсулина составляет от приблизительно 10% до приблизительно 90% по сравнению с аффинностью нативного инсулина.
29. Конъюгат по п. 27, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина; L представляет собой полиэтиленгликоль, и аффинность связывания конъюгата с рецептором нативного инсулина составляет от 0,1% до 50% по сравнению с аффинностью нативного инсулина.
30. Конъюгат по любому из пп. 1-29, где F представляет собой Fc-фрагмент иммуноглобулина; L представляет собой полиэтиленгликоль, а X представляет собой аналог инсулина, имеющий такую же последовательность, как и нативный инсулин, за исключением того, что 14-я аминокислота А-цепи представляет собой аспарагиновую кислоту.
31. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета, содержащая конъюгат по любому из пп. 1-30.
32. Способ лечения диабета, включающий введение конъюгата по любому из пп. 1-30 или его композиции субъекту, нуждающемуся в этом.
RU2019131593A 2017-03-23 2018-03-23 Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение RU2779462C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20170037101 2017-03-23
KR10-2017-0037101 2017-03-23
PCT/KR2018/003489 WO2018174668A2 (ko) 2017-03-23 2018-03-23 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019131593A true RU2019131593A (ru) 2021-04-23
RU2019131593A3 RU2019131593A3 (ru) 2021-07-05
RU2779462C2 RU2779462C2 (ru) 2022-09-07

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018174668A2 (ko) 2018-09-27
KR20180108510A (ko) 2018-10-04
US11752216B2 (en) 2023-09-12
AU2018239037B2 (en) 2022-05-26
EP3604328A2 (en) 2020-02-05
WO2018174668A3 (ko) 2018-12-20
JP2023024674A (ja) 2023-02-16
CN110536899A (zh) 2019-12-03
MX2019011297A (es) 2019-11-12
EP3604328A4 (en) 2021-01-06
TW201838647A (zh) 2018-11-01
KR102629006B1 (ko) 2024-01-25
JP2020511513A (ja) 2020-04-16
CN110536899B (zh) 2023-12-12
RU2019131593A3 (ru) 2021-07-05
AU2018239037A1 (en) 2019-10-24
CA3054899A1 (en) 2018-09-27
US20200101171A1 (en) 2020-04-02
BR112019019823A2 (pt) 2020-04-22
AR111341A1 (es) 2019-07-03
TWI798209B (zh) 2023-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Pollaro et al. Strategies to prolong the plasma residence time of peptide drugs
JP7322105B2 (ja) 免疫グロブリンＦｃフラグメント結合を用いたタンパク質及びペプチドの溶解度を改善する方法
van Witteloostuijn et al. Half‐life extension of biopharmaceuticals using chemical methods: alternatives to PEGylation
JP6426107B2 (ja) Ａｐｊ受容体アゴニストおよびその使用
ES2523043T3 (es) Un complejo polipeptídico que comprende un polímero no peptidílico que tiene tres extremos funcionales
US5650388A (en) Fractionated polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions
US5312808A (en) Fractionation of polyalkylene oxide-conjugated hemoglobin solutions
JP2011501951A5 (ru)
CN102625811B (zh) Fgf21突变体及其用途
MX2014010348A (es) Composiciones de conjugados de xten y métodos para realizarlas.
RU2009129953A (ru) Инсулинотропный комплекс, в котором использован фрагмент иммуноглобулина
JP2004248677A5 (ru)
JP2012509902A5 (ru)
CN101918027A (zh) 半合成GLP-1肽-Fc融合构造、方法及其用途
KR20150008012A (ko) 수용체-매개 제거가 감소된, 생리활성 폴리펩타이드 단량체-면역글로불린 Fc 단편 결합체 및 이의 제조방법
JP2008529994A (ja) Ｍｈｃオリゴマーおよびその作製方法
CN106661118A (zh) 降低蛋白质和肽的免疫原性的方法
TW201808344A (zh) 聚乙二醇衍生物及其用途
WO2012094252A1 (en) Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use
RU2019131593A (ru) Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение
KR101112578B1 (ko) 엑센딘의 비강투여용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CA2243845C (fr) Molecules biologiquement actives plus particulierement peptidiques ayant un effet potentialisateur de l'activite biologique de l'hormone de croissance
JP2018521062A5 (ru)
RU2020139091A (ru) Улучшенный белок слияния fviii и его применение
JP2023526552A (ja) グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ三重活性体の持続型結合体の液状製剤