TW201808344A - 聚乙二醇衍生物及其用途 - Google Patents
聚乙二醇衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201808344A TW201808344A TW106107387A TW106107387A TW201808344A TW 201808344 A TW201808344 A TW 201808344A TW 106107387 A TW106107387 A TW 106107387A TW 106107387 A TW106107387 A TW 106107387A TW 201808344 A TW201808344 A TW 201808344A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- polyethylene glycol
- physiologically active
- active polypeptide
- Prior art date
Links
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims abstract description 193
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims abstract description 192
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 title abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 358
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 186
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 161
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 126
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 112
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 70
- -1 2,5-dioxopyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 50
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 46
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 28
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 14
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- YWYRVWBEIODDTJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-9h-fluorene Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C=C)=CC=C2 YWYRVWBEIODDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 10
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 10
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 9
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 8
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 8
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 8
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 claims description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 7
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 7
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 claims description 6
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 6
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 claims description 6
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 6
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 6
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 6
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 6
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 6
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 6
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 6
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 5
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 claims description 5
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 claims description 5
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 claims description 5
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 5
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 5
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 5
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 5
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 5
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 5
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 claims description 5
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 5
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 101800002242 Dermorphin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 claims description 4
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 4
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 claims description 4
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 claims description 4
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 claims description 3
- SDAFHXYVWUEZIJ-LRHNFOCQSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminom Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C1=CC=CC=C1 SDAFHXYVWUEZIJ-LRHNFOCQSA-N 0.000 claims description 3
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 claims description 3
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 102400001318 Adrenomedullin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 claims description 3
- 101800000068 Antioxidant peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 claims description 3
- FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N Dermorphin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHZPGIUBXYVUOY-VWGYHWLBSA-N 0.000 claims description 3
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051021 Eledoisin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 claims description 3
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 claims description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 claims description 3
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 claims description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 claims description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023206 Neuromodulin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710144282 Neuromodulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102400000203 Pancreastatin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800005322 Pancreastatin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 claims description 3
- 108010087786 Prolactin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102100028850 Prolactin-releasing peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 claims description 3
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims description 3
- 101710205037 Sarafotoxin Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 claims description 3
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 3
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 claims description 3
- 108010055455 allatostatin Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 3
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 claims description 3
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 claims description 3
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 3
- 108700032673 cocaine- and amphetamine-regulated transcript Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000026898 cytokine binding proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108091008470 cytokine binding proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 claims description 3
- AYLPVIWBPZMVSH-FCKMLYJASA-N eledoisin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=CC=C1 AYLPVIWBPZMVSH-FCKMLYJASA-N 0.000 claims description 3
- 229950011049 eledoisin Drugs 0.000 claims description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 3
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 claims description 3
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 claims description 3
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 claims description 3
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 3
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 claims description 3
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 3
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 claims description 3
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 claims description 3
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 claims description 3
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 claims description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 3
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims description 3
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 claims description 3
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 3
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 3
- RYZUEKXRBSXBRH-CTXORKPYSA-N pancreastatin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CN=CN1 RYZUEKXRBSXBRH-CTXORKPYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 3
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 3
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 3
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 claims description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 6
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims 2
- FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N (2s)-1-[(2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 claims 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims 1
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 claims 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims 1
- 101001090925 Mus musculus Renin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 claims 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 claims 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 claims 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 claims 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 claims 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 claims 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 claims 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 claims 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 108010093640 thrombin receptor peptide SFLLRNP Proteins 0.000 claims 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 claims 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 claims 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 265
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 69
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 69
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 38
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 34
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 21
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000013559 triple agonist Substances 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 6
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFFTJDJHXLDNJ-UHFFFAOYSA-L [O-]OOO[O-].[K+].[K+] Chemical compound [O-]OOO[O-].[K+].[K+] JGFFTJDJHXLDNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJAHGEUFOYIGKR-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanimidamide Chemical compound NC(=N)CCl NJAHGEUFOYIGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETQPPNAWMAUER-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-pyridin-1-yldisulfanyl)-2h-pyridine Chemical compound C1C=CC=CN1SSN1C=CC=CC1 VETQPPNAWMAUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSPWCARDHRYJX-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-amine Chemical group C12=CC=CC=C2CC2=C1C=CC=C2N CYSPWCARDHRYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N Glycolone Chemical compound COC1=C(CC=C(C)C)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N Glycolone Natural products CCOC1=C(CC=CC)C(=O)N(C)c2c(O)cccc12 UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100031775 Leptin receptor Human genes 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000007436 Macrophage-Activating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010086123 Macrophage-Activating Factors Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIPQWWZODSCMIZ-UHFFFAOYSA-N NC(=N)CC1=CN=CN1 Chemical compound NC(=N)CC1=CN=CN1 UIPQWWZODSCMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000479 TCF Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010016283 TCF Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- SFYLVTNFLRJWTA-UHFFFAOYSA-N fluoren-1-imine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC(=N)C3=CC2=C1 SFYLVTNFLRJWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- XANRGTLFBAJYDA-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CCC(O)=O.O=C1CCC(=O)N1 XANRGTLFBAJYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
- C07C47/198—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明係有關於聚乙二醇衍生物及其用途。
Description
本發明係有關於聚乙二醇衍生物及其用途。
聚乙二醇(PEG)乃具有高活體內半生期但不具抗原性的材料。PEG為代表性生物相容性材料,其當結合至各種生理活性材料諸如脂質類、蛋白質類等時廣用於醫藥方面,PEG本身的醫藥用途之研究正在進行中。
特別,從蛋白質療法觀點廣泛使用PEG,原因在於PEG可與蛋白質療法結合而藉以增加其血中半生期,同時減低其抗原性。此外,已報告PEG化作用係指PEG分子共價鏈接到蛋白質,可改善蛋白質療法的安定性(Cantin et al.,Am.J.27:659-665(2002))。
同時,於製造過程期間,改良此等藥物的製造產率同時維持藥物的活性,要求複雜的製造技術。據此,持續進行研究意圖發展涵括PEG之蛋白質療法及使用於其中的PEG之製造方法。
於使用PEG製備生理活性多肽接合物中,本發明人使用具有至少兩個反應性基團的PEG(韓國專利申
請公開案第10-2014-0018462號)作為鏈接劑。
已知習用的PEG化合物具有醛、丁二醯亞胺基、順丁烯二醯亞胺、乙烯基碸、鹵化乙醯胺、或正-吡啶基二硫化物(OPSS)等作為反應性基團。
但習用PEG化合物有其不便之處,雖然其於末端具有反應性基團,但因PEG化合物之結構所致其反應性各異。
據此,需要發展新穎聚乙二醇衍生物,其不僅包括能夠結合至目標材料的反應性基團,同時更容易與此等材料反應。
本發明之目的係提供一種聚乙二醇、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一目的係提供一種製備聚乙二醇化合物附接其上的生理活性多肽之方法,該方法包括讓聚乙二醇化合物與生理活性多肽反應。
本發明之又另一目的係提供一種製備接合物之方法,於該方法中生理活性多肽及載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接。
本發明之又另一目的係提供一種聚乙二醇化合物附接其上的生理活性多肽。
本發明之又另一目的係提供一種接合物,其中生理活性多肽及載劑蛋白質中之各者係獨立地附接至在
聚乙二醇化合物兩端的反應性基團。
本發明之又另一目的係提供一種製備聚乙二醇化合物之方法。
本發明之又另一目的係提供一種聚乙二醇化合物用於鏈接載劑至生理活性多肽之用途,該方式能夠增加生理活性多肽的活體內半生期。
本發明之又另一目的係提供一種含有聚乙二醇化合物附接其上的生理活性多肽或接合物之組成物。
本發明之又另一目的係提供一種聚乙二醇化合物用於鏈接載劑至生理活性多肽,該方式能夠增加生理活性多肽的活體內半生期。
本發明之一態樣係提供一種聚乙二醇化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
於一特定具體例中,該化合物為由下式1表示之化合物:
其中,於上式1中,R1係選自由2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞
胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物所組成之組群;L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素;及n為10至2400之整數。
於另一特定具體例中,R2為正-吡啶基二硫化物、硫醇、或碘。
於又另一特定具體例中,R1為醛。
於又另一特定具體例中,R1及R2具有彼此相異的官能基。
於又另一特定具體例中,該化合物係以下式2表示:[式2]CHO-(CH2)j-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-NH(CO)-(CH2)k-R2
其中,於上式2中:n為10至2400之整數;j、m、及k中之各者係獨立地為1至6之整數;及R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素。
於又另一特定具體例中,該化合物係選自由下式3至式11所組成的組群:
[式9]
本發明之另一態樣係提供一種製備聚乙二醇化合物附接其上之生理活性多肽之方法,其包括讓聚乙二醇化合物與生理活性多肽反應以製備聚乙二醇化合物附接其上之生理活性多肽。
於該方法之一特定具體例中,係讓位在R2的正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素與位在該生理活性多肽之半胱胺酸殘基的硫醇基反應。
於另一特定具體例中,該方法進一步包括純化聚乙二醇化合物附接其上的生理活性多肽。
於又另一特定具體例中,該生理活性多肽係選自由下列所組成的組群:激素類、細胞激素類、酵素類、
抗體類、生長因子類、轉錄因子類、血液因子類、疫苗類、促胰島素肽類、神經肽類、腦垂腺激素類、抗肥胖肽類、抗病毒肽類、具有生理活性之非原生肽衍生物類、結構蛋白質類、配位體蛋白質類、及受體類。
於又另一特定具體例中,該生理活性多肽係選自由下列所組成的組群:升糖素(glucagon);胰島素;生長激素抑制素;肽YY(PYY);神經肽Y(NPY);類升糖素肽包括類升糖素肽-1(GLP-1)及類升糖素肽-2(GLP-2);塞那肽(exendin)-3;塞那肽-4;胃泌酸調節素(oxyntomodulin);具有對升糖素受體、GLP-1受體、及GIP受體之活性的肽類;纖維母細胞生長因子;飢餓激素(ghrelin);血管緊張素(angiotensin);緩動素(bradykinin);抑鈣素(calcitonin);促腎上腺皮質激素(corticotrophin);章魚素(eledoisin);胃泌素;瘦素;催產素;血管加壓素(vasopressin);黃體化激素;促黃體激素(luteotropin);濾泡刺激素;副甲狀腺素;分泌素(secretin);舍莫瑞林(sermorelin);人類生長激素(hGH);生長激素釋放肽類;顆粒細胞群落刺激因子(GCSF);干擾素類(IFN);介白素類;泌乳激素(prolactin)釋放肽類;食欲素(orexin);甲狀腺釋放肽類;膽囊收縮素(cholecystokinin);胃泌素抑制肽類;調鈣素(calmodulin);胃酸釋放肽類;胃動素(motilin);血管活性腸肽類;心房利鈉尿肽類(ANP);B型利鈉尿肽類(BNP);C型利鈉尿肽類(CNP);神經激肽A;神經調節肽(neuromedin);腎素(renin);內皮素;穴居角蝰毒素(sarafotoxin)肽;卡啡肽
(carsomorphin peptide);皮啡肽(dermorphin);強啡肽(dynorphin);腦內啡(endorphin);腦啡肽(enkepalin);T細胞因子;腫瘤壞死因子;腫瘤壞死因子受體;尿激酶受體;腫瘤抑制因子類;膠原蛋白酶抑制劑類;胸腺生成素(thymopoietin);胸腺九肽(thymulin);胸腺五肽(thymopentin);胸腺素;胸腺體液因子;腎上腺髓質素(adrenomedullin);咽側體抑制素(allatostatin);類澱粉β蛋白片段;抗菌肽類;抗氧化劑肽類;鈴蟾素(bombesin);骨鈣素(osteocalcin);CART肽類;內皮細胞選擇素(E-selectin);ICAM-1;VCAM-1;白細胞激素(leucokine);腦泌素(kringle)-5;層黏連蛋白(laminin);抑制素(inhibin);甘丙胺素(galanin);纖維連接蛋白(fibronectin);胰抑制素(pancreastatin);福澤昂(fuzeon);干擾素受體;G蛋白偶合受體;介白素受體;酵素類;介白素結合蛋白類;細胞激素結合蛋白類;巨噬細胞活化因子類;巨噬細胞肽類;B細胞因子;蛋白A;過敏抑制劑類;細胞壞死糖蛋白;免疫毒素;淋巴毒素;腫瘤抑制因子類;轉移生長因子類;α-1-抗胰蛋白酶;白蛋白;α-乳清蛋白;阿朴脂蛋白-E;紅血球生成素;高度糖基化紅血球生成素;血管生成素(angiopoietin)類;血色素;凝血酶;凝血酶受體活化肽類;血栓調節素(thrombomodulin);血液因子VII、VIIa、VIII、IX、及XIII;纖維蛋白溶解酶原(plasminogen)活化因子類;纖維蛋白結合肽類;尿激酶;鏈激酶(streptokinase);水蛭素(hirudin);蛋白C;C反應性蛋白;腎素抑制劑類;超氧
化物歧化酶;血小板衍生生長因子類;表皮生長因子類;上皮細胞生長因子類;血管抑制素;血管緊張素(angiotensin);成骨生長因子類;成骨促進蛋白類;心房肽(atriopeptin);軟骨誘生因子類;益降鈣素(elcatonin);結締組織活化因子類;組織因子路徑抑制劑類;黃體化激素釋放激素;神經生長因子類;鬆弛素(relaxin);體介素(somatomedin);類胰島素生長因子;腎上腺皮質激素;胰多肽類;胃泌素釋放肽類;促皮質素(corticotropin)釋放因子;甲狀腺刺激激素;自體毒素;乳鐵蛋白(lactoferrin);肌肉生長抑制素(myostatin);細胞表面抗原類;病毒衍生疫苗抗原類;單株抗體;多株抗體;抗體片段;紅血球生成生長因子類;白血球生成素;澱粉素(amylin);及其類似物。
本發明之又另一態樣係提供一種製備接合物之方法,於其中生理活性多肽及載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接。
於一特定具體例中,該方法包括:(a)讓聚乙二醇化合物與生理活性多肽或載劑蛋白質中之任一者反應,藉以製備聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽或載劑蛋白質係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基;及(b)讓上述步驟(a)中製備的聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽或載劑蛋白質係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基者,與該
生理活性多肽或載劑蛋白質中之另一者反應,而將該載劑蛋白質或生理活性多肽鏈接到該聚乙二醇化合物的反應性端基,藉以製備於其中該生理活性多肽及該載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接的接合物。
於另一特定具體例中,該方法包括:(a)讓聚乙二醇化合物與生理活性多肽反應,藉以製備聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基;及(b)讓上述步驟(a)中製備的聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基,與載劑蛋白質反應,而將該載劑蛋白質鏈接到該聚乙二醇化合物的反應性端基。
於又另一特定具體例中,該生理活性多肽係選自由下列所組成的組群:激素類、細胞激素類、酵素類、抗體類、生長激素類、轉錄因子類、血液因子類、疫苗類、促胰島素肽類、神經肽類、腦垂腺激素類、抗肥胖肽類、抗病毒肽類、具有生理活性之非原生肽衍生物類、結構蛋白質類、配位體蛋白質類、及受體類。
於又另一特定具體例中,於步驟(a)中之該聚乙二醇化合物具有上式1之結構。
於又另一特定具體例中,該方法之步驟(a)其特徵在於讓具有上式1之結構的聚乙二醇化合物之R2與位
在該生理活性多肽之半胱胺酸殘基的硫醇基反應。
於又另一特定具體例中,該方法之步驟(b)其特徵在於讓聚乙二醇化合物之醛端基與免疫球蛋白Fc片段之胺基反應。
於又另一特定具體例中,該方法進一步包括純化該接合物,其中該生理活性多肽及該載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接者。
於又另一特定具體例中,該載劑蛋白質為白蛋白及其片段、特定胺基酸序列之重複單元之聚合物、抗體、抗體片段、FcRn-結合材料、纖維連接蛋白、轉鐵蛋白、醣類、或彈性蛋白。
於又另一特定具體例中,該FcRn-結合材料為免疫球蛋白Fc片段。
本發明之又另一態樣係提供一種聚乙二醇化合物,其係附接有生理活性多肽。
於一特定具體例中,附接有前述化合物的生理活性多肽包括下式15至式17表示之結構中之任一者:[式15]R1-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-S-S-X
[式16]R1-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-CH2-S-X
[式17]X-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-R2
於上式15至式17中,
R1係選自由下列所組成的組群:2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物;L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;n為10至2400之整數;R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素;及X為生理活性多肽部分(moiety)。
本發明之又另一態樣係提供一種接合物,其中生理活性多肽及載劑蛋白質中之各者係獨立地附接至在聚乙二醇化合物的兩端的反應性基團。
於一特定具體例中,該接合物具有下式18或式19表示之結構:[式18]Y-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-S-S-X
[式19]Y-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-CH2-S-X
於上式18或式19中,L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;n為10至2400之整數;X為生理活性多肽部分;及Y為載劑蛋白質部分。
於另一特定具體例中,該載劑蛋白質為白蛋白及其片段、特定胺基酸序列之重複單元之聚合物、抗體、
抗體片段、FcRn-結合材料、纖維連接蛋白、轉鐵蛋白、醣類、或彈性蛋白。
於又另一特定具體例中,該FcRn-結合材料為免疫球蛋白Fc片段。
本發明之又另一態樣係提供一種製備聚乙二醇化合物之方法。
於一特定具體例中,該方法包括:(a)將選自由2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物所組成的組群的R1導入到聚乙二醇的一端;及(b)將結構-NH(CO)L3-R2導入到聚乙二醇的另一端,其中之R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素。
於另一特定具體例中,該方法包括:第一步驟用於從下式20表示之化合物製備下式21表示之化合物;第二步驟用於從下式21表示之化合物製備下式22表示之化合物;及第三步驟用於藉以酸溶液處理下式22表示之化合物而將下式22表示之化合物的一端的二乙氧基甲基轉換成醛;[式20]
其中,於上式20中,n’為n或n+1;及
其中L1、L2、L3、n、及R2係與如上描述者相同。
於又另一特定具體例中,第一步驟之式20表示之該化合物係經由下式23表示之化合物與甲烷磺醯氯反應而製備:
於又另一特定具體例中,該第一步驟係經由式20表示之化合物與水性氨溶液及氯化銨反應而進行。
於又另一特定具體例中,該第一步驟包括:步驟1-1,其係讓式20表示之化合物與羥基烷基四氫
哌喃基醚反應,藉以製備式24表示之化合物;步驟1-2,其係讓式24表示之化合物與對-甲苯磺酸反應,藉此以羥基取代在其一端的四氫哌喃基氧基;步驟1-3,其係讓於步驟1-2中所得的化合物與甲烷磺醯氯反應,藉此以甲烷磺酸基取代羥基;及步驟1-4,其係讓於步驟1-3中所得的化合物與水性氨溶液及氯化銨反應:
於又另一特定具體例中,該第二步驟係經由式21表示之化合物與式25表示之化合物反應而進行:
於又另一特定具體例中,該第二步驟包括:讓式21表示之化合物與氯(C2-7烷醯基)氯反應,藉以合成於其一端包含氯基的化合物作為中間產物,其係以下式26表示;及讓式26表示之化合物與鹵素金屬鹽於有或無硫化氫存在下反應,藉以將該氯基轉換成硫醇或鹵素:[式26]
本發明之又另一態樣係提供一種聚乙二醇化合物用於鏈接載劑至生理活性多肽之用途,該方式能夠增加生理活性多肽的活體內半生期。
本發明之又另一態樣係提供一種含有聚乙二醇化合物附接其上的生理活性多肽或接合物之組成物。
本發明之又另一態樣係提供一種用於鏈接能夠增加生理活性多肽的活體內半生期之載劑至生理活性多肽之鏈接劑,其中該鏈接劑包括聚乙二醇化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之聚乙二醇衍生物具有之優點在於該等衍生物於其一端包括期望之反應性端基,及同時,其可容易地與鏈接其上的目標材料(例如,蛋白質)反應。據此,本發明之聚乙二醇衍生物可有效地使用於有關接合藥物諸如蛋白質接合物等藥物之製造領域。
第1a及1b圖顯示本發明之新穎聚乙二醇化合物之具體實施例,例示具有醛基及正-吡啶基二硫化物基之化合物的化學結構(鏈接劑#1、#4、及#7),2)例示具有醛基及碘乙醯胺基或碘基之化合物的化學結構(鏈接劑#2、#5、及#8),3)例示具有醛基及巰基之化合物的化學結構(鏈
接劑#3、#6、及#9)。於第1b圖中,鏈接劑#10至#12對應至比較群組。
第2圖顯示於其製備後,驗證鏈接劑#1之核磁共振(後文稱作NMR)分析的結果。
第3圖顯示於其製備後,鏈接劑#1之反相層析術(後文稱作RPC)分析的結果。
第4圖顯示於其製備後,驗證鏈接劑#2之NMR分析的結果。
第5圖顯示於其製備後,鏈接劑#2之RPC分析的結果。
第6圖顯示於其製備後,驗證鏈接劑#3之NMR分析的結果。
第7圖顯示於其製備後,鏈接劑#3之RPC分析的結果。
第8圖顯示於其製備後,驗證鏈接劑#5之NMR分析的結果。
第9圖顯示於其製備後,鏈接劑#5之RPC分析的結果。
第10圖顯示於其製備後,鏈接劑#5之分子量的MALDI-TOF分析的結果。
第11圖顯示於其製備後,鏈接劑#7之RPC分析的結果。
第12圖顯示於其製備後,驗證鏈接劑#8之NMR分析的結果。
第13圖顯示於其製備後,鏈接劑#8之RPC分析的結果。
第14圖顯示於其製備後,鏈接劑#8之分子量的MALDI-TOF分析的結果。
第15圖顯示於其製備後,鏈接劑#9之RPC分析的結果。
第16圖顯示於其製備後,驗證鏈接劑#11之NMR分析的結果。
第17圖顯示於其製備後,鏈接劑#11之RPC分析的結果。
第18圖顯示有關依據本發明之聚乙二醇化合物之硫醇反應基的反應性之比較實驗結果。
第19至21圖顯示有關使用依據本發明之聚乙二醇化合物作為鏈接劑而製備的三重促效劑-PEG-Fc之接合物的SDS-PAGE分析結果,於其中分別地,第19圖顯示使用依據本發明之鏈接劑#7,第20圖使用鏈接劑#8,及第21圖使用鏈接劑#9的SDS-PAGE分析結果。
較佳實施例之詳細說明
本發明之一態樣提供一種聚乙二醇化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽。
後文中將以細節描述本發明。同時,於本發明中揭示的各個實施方式及具體例可於本文中應用來描述不同的實施方式及實施例。換言之,於本發明中揭示的各
種組件之全部組合係涵括於本發明之範圍內。又,本發明之範圍不應受後文提供的詳細說明部分所限。
如於本文中使用,術語「聚乙二醇化合物」係指包括聚乙二醇結構[-(OCH2CH2)n-]之化合物。更明確言之,於本發明中,聚乙二醇化合物可包括兩個反應性端基。
特別,存在於聚乙二醇化合物中之二或多個反應性端基可彼此相同或互異。更明確言之,聚乙二醇化合物可以是作用在彼此互異的反應性端基上之雜官能鏈接劑。舉例言之,該化合物之一端可在胺基具有官能性,而另一端可在硫醇基具有官能性,但聚乙二醇化合物並非特別受此所限。
此外,聚乙二醇化合物可用作為鏈接載劑至生理活性多肽的鏈接劑。據此,具有二或多個反應性端基的聚乙二醇化合物之一端可鏈接至生理活性多肽,而另一端可鏈接至載劑。
同時,聚乙二醇化合物及聚乙二醇衍生物於本發明中可互換使用。
於一特定實施例中,依據本發明之聚乙二醇化合物可以是在硫醇反應基與如下顯示的聚乙二醇結構間包括-NHCO-結構者。
特別地,該化合物可以是下式1表示之化合物:[式1]
其中,於上式1中,R1係選自2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物;L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素;及n為10至2400之整數。
於上式1中,R2可以是正-吡啶基二硫化物、硫醇、F、Br、Cl、或I,及更特別地,正-吡啶基二硫化物或I,但非特別受此所限。
於上式1中,R1可以是醛,但非特別受此所限。
於上式1中,R1可以是丁二醯亞胺基衍生物,及該丁二醯亞胺基衍生物之種類可包括丙酸丁二醯亞胺基酯、羥基丁二醯亞胺基、丁二醯亞胺基羧基甲基、及碳酸丁二醯亞胺基酯,但非特別受此所限。
此外,該化合物可以是雜官能基,作用在彼此互異的反應性端基上,及特別地,R1及R2可具有彼此相異的官能基,但該化合物並非特別受此所限。
特別地,R1可以是醛及R2可以是正-吡啶基
二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素,但該化合物並非特別受此所限。
於如上化合物中,L1至L3中之各者可獨立地為線性或分支C1-6伸烷基,及更明確言之,C1-4伸烷基,但非特別受此所限。
舉例言之,L1可以是1、2、3、4、5、或6之整數;L2可以是1、2、3、4、5、或6之整數;及L3可以是1、2、3、4、5、或6之整數。
於一具體例中,L2可以是2、4、或6,而L1及L3可以是1、2、3、4、5、或6。
於如上化合物中,R1-L1-可以是烷基醛,例如,C2-6烷基醛,及特別地,丙醛、丁醛等,但非特別受此所限。
此外,本發明之聚乙二醇化合物可具有約100道爾頓至約110,000道爾頓,特別地約400道爾頓至約110,000道爾頓,更特別地約1,000道爾頓至約100,000道爾頓,及甚至更特別地約1,000道爾頓至約20,000道爾頓之分子量,但非特別受此所限。
於上式1中,n可以是10至2400之整數,及特別地20至460之整數,但非特別受此所限。
特別地,化合物可以是下式2表示之化合物:[式2]CHO-(CH2)j-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-NH(CO)-(CH2)k-R2
其中,於上式2中:
n為10至2400之整數;j、m、及k中之各者係獨立地為1至6之整數;及R2為正-吡啶基二硫化物、硫醇、或鹵素。
更明確言之,於上式2中,n可以是10至2400之整數,及甚至更特別地20至460之整數,但非特別受此所限。
於一特定實施例中,j、m、及k中之各者可以獨立地為1至6之整數,及特別地1至4之整數。
舉例言之,j可以是1、2、3、4、5、或6之整數;m可以是1、2、3、4、5、或6之整數;及k可以是1、2、3、4、5、或6之整數。
於一實施例中,j可以是2、3、4、5、或6;而m可以是2、4、或6;及k可以是1、2、3、4、5、或6。
此外,R2可以是正-吡啶基二硫化物、硫醇、或鹵素;特別地,正-吡啶基二硫化物、硫醇、或F、Br、Cl、或I,及更特別地,正-吡啶基二硫化物或I,但非特別受此所限。
特別地,化合物可以是選自下式6至11之化合物。
於本發明之實施例中,分別地,將式6表示之化合物定名為鏈接劑#4;式7表示之化合物定名為鏈接劑#5;式8表示之化合物定名為鏈接劑#6;式9表示之化合物定名為鏈接劑#7;式10表示之化合物定名為鏈接劑#8;及式11表示之化合物定名為鏈接劑#9。
於本發明之一具體例中,證實屬於上式1之化合物對硫醇基具有較不包括-NHCO-結構之上述化合物更高之反應性。因此,屬於上式1之化合物能有效地使用來附接到包括硫醇基之材料。
同時,該化合物可特別地具有選自下式3至5中之任一種結構:
[式5]
其中n係與前文定義相同。
同時,該化合物可呈醫藥上可接受之鹽形式存在。至於鹽,由醫藥上可接受之自由態酸所形成的酸加成鹽為有用。
鹽之形式並無特殊限制。然而,鹽較佳地為對個體例如哺乳動物為安全有效者,但並非特別受此所限。
術語「醫藥上可接受」係指一種材料其於醫藥判定範圍內可有效地使用於預期用途而不會誘生過度毒性、刺激性、過敏反應等。
如於本文中使用,術語「醫藥上可接受之鹽」係指衍生自醫藥上可接受之無機酸類、有機酸類、或鹼類的鹽。合宜鹽類之實施例可包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、丁二酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。衍生自合宜鹼類的鹽類之實施例可包括鹼金屬諸如鈉、鉀等;鹼土金屬諸如鎂;銨等。
酸加成鹽類可藉習知方法製備,舉例言之,將化合物溶解於過量水性酸溶液內,隨後使用水可溶混之有機溶劑(例如,甲醇、乙醇、丙酮、或乙腈)沈澱所得鹽之方法。等莫耳量之化合物及酸或醇於水(例如,二醇一甲
基醚)可經加熱,及隨後,混合物可經蒸發及乾燥,或所得鹽可進行抽吸過濾。
此外,醫藥上可接受之金屬鹽可使用鹼製備。鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽可經由例如,將化合物溶解於過量鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物溶液內,過濾去除不溶解的化合物鹽,及蒸發濾液,隨後乾燥。
此外,本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽乃涵括可自其製備的溶劑合物的構想。
如於本文中使用,術語「溶劑合物」係指依據本發明之化合物或其鹽與溶劑分子間生成的複合物。
又,當本發明之化合物於取代基具有非對稱碳中心時,該化合物可呈(R)或(S)異構物、外消旋物、非對映異構物之混合物、及個別的非對映異構物存在,及全部此等異構物及其混合物皆屬本發明之範圍。
本發明之又另一態樣提供一種製備聚乙二醇化合物附接其上之生理活性多肽之方法,其包括讓聚乙二醇化合物與生理活性多肽反應以製備聚乙二醇化合物附接其上之生理活性多肽。
聚乙二醇化合物係與如上解釋者相同。
上述方法可包括,將位在聚乙二醇化合物兩端的反應性端基中之任一者鏈接至生理活性多肽。更明確言之,位在R1的反應性端基可鏈接至生理活性多肽;或位在R2的反應性端基可鏈接至生理活性多肽,但該方法並非受此所限。
更明確言之,該方法可包括使位在R2的正-吡啶基二硫化物、硫醇、或鹵素與位在該生理活性多肽之半胱胺酸殘基的硫醇基反應,但該方法並非受此所限。
聚乙二醇化合物與生理活性多肽間之反應可由熟諳本項技藝之人士考慮聚乙二醇化合物之反應性端基的特性及聚乙二醇化合物將鏈接其上的該生理活性多肽之反應性基團的特性而予適切地決定。
舉例言之,反應可於檸檬酸鹽緩衝劑或HEPES緩衝劑或有機溶劑諸如C1-6醇之存在下進行,但非特別受此所限。
此外,該方法可進一步包括純化聚乙二醇化合物附接其上的生理活性多肽。
用於純化,可使用本技術領域已知之任一種方法而無特殊限制,及特別地可使用層析術,但純化方法並非特別受此所限。
如於本文中使用,術語「生理活性多肽」係指能夠展現生理活性的肽類或蛋白質類,及較佳地係指於個體體內展現其生理活性的材料。
該生理活性多肽係選自由下列所組成的組群:激素類、細胞激素類、酵素類、抗體類、生長因子類、轉錄因子類、血液因子類、疫苗類、促胰島素肽類、神經肽類、腦垂腺激素類、抗肥胖肽類、抗病毒肽類、具有生理活性之非原生肽衍生物類、結構蛋白質類、配位體蛋白質類、及受體類。
生理活性多肽之實施例可包括GLP-1受體促效劑、瘦素受體促效劑、DPP-IV抑制劑、Y5受體拮抗劑、黑色素聚集激素(MCH)受體拮抗劑、Y2/3受體促效劑、MC3/4受體促效劑、胃/胰脂解酶抑制劑、5HT2c促效劑、β 3A受體促效劑、澱粉素受體促效劑、飢餓激素拮抗劑、飢餓激素受體拮抗劑等,但非特別受此所限。
此外,生理活性多肽可以是肽,其包括如下序列表示之胺基酸序列、或主要由其序列組成、或由其序列組成者。肽可具有對升糖素受體、GLP-1受體、及GIP受體之活性,及此等肽類定名為三重促效劑。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(SEQ ID NO:103)
於上式中,Xaa1為組胺酸、4-咪唑基乙醯基、或酪胺酸,Xaa2為甘胺酸、α-甲基-麩胺酸、或Aib,Xaa3為麩胺酸或麩醯胺,Xaa7為蘇胺酸或異白胺酸,Xaa10為白胺酸、酪胺酸、離胺酸、半胱胺酸、或纈胺酸,Xaa12為離胺酸、絲胺酸、或異白胺酸,Xaa13為麩醯胺、酪胺酸、丙胺酸、或半胱胺酸,Xaa14為白胺酸、蛋胺酸、或酪胺酸,
Xaa15為半胱胺酸、天冬酸、麩胺酸、或白胺酸,Xaa16為甘胺酸、麩胺酸、或絲胺酸,Xaa17為麩醯胺、精胺酸、異白胺酸、麩胺酸、半胱胺酸、或離胺酸,Xaa18為丙胺酸、麩醯胺、精胺酸、或組胺酸,Xaa19為丙胺酸、麩醯胺、半胱胺酸、或纈胺酸,Xaa20為離胺酸、麩醯胺、精胺酸,Xaa21為麩胺酸、麩醯胺、白胺酸、半胱胺酸、或天冬酸,Xaa23為異白胺酸或纈胺酸,Xaa24為丙胺酸、麩醯胺、半胱胺酸、天冬酸、或麩胺酸,Xaa27為纈胺酸、白胺酸、離胺酸、或蛋胺酸,Xaa28為半胱胺酸、離胺酸、丙胺酸、天冬醯胺、或天冬酸,Xaa29為半胱胺酸、甘胺酸、麩醯胺、蘇胺酸、麩胺酸、或組胺酸,Xaa30為半胱胺酸、甘胺酸、離胺酸、或組胺酸,或為不存在,及R1為半胱胺酸、GKKNDWKHNIT(SEQ ID NO:104)、m-SSGAPPPS-n(SEQ ID NO:105)、或m-SSGQPPPS-n(SEQ ID NO:106),或為不存在,其中:m為-Cys-、-Pro-、或-Gly-Pro-,及
n為-Cys-、-Gly-、-Ser-、或-His-Gly-,或為不存在。
三重促效劑之實施例可包括選自SEQ ID NO:1至102的胺基酸序列之肽,但非特別受此所限。
此外,該生理活性多肽可選自由下列所組成的組群:升糖素(glucagon);胰島素;生長激素抑制素;肽YY(PYY);神經肽Y(NPY);類升糖素肽包括類升糖素肽-1(GLP-1)及類升糖素肽-2(GLP-2);塞那肽(exendin)-3;塞那肽-4;胃泌酸調節素(oxyntomodulin);具有對升糖素受體、GLP-1受體、及GIP受體之活性的肽類;纖維母細胞生長因子;飢餓激素(ghrelin);血管緊張素(angiotensin);緩動素(bradykinin);抑鈣素(calcitonin);促腎上腺皮質激素(corticotrophin);章魚素(eledoisin);胃泌素;瘦素;催產素;血管加壓素(vasopressin);黃體化激素;促黃體激素(luteotropin);濾泡刺激素;副甲狀腺素;分泌素(secretin);舍莫瑞林(sermorelin);人類生長激素(hGH);生長激素釋放肽類;顆粒細胞群落刺激因子(GCSF);干擾素類(IFN);介白素類;泌乳激素(prolactin)釋放肽類;食欲素(orexin);甲狀腺釋放肽類;膽囊收縮素(cholecystokinin);胃泌素抑制肽類;調鈣素(calmodulin);胃酸釋放肽類;胃動素(motilin);血管活性腸肽類;心房利鈉尿肽類(ANP);B型利鈉尿肽類(BNP);C型利鈉尿肽類(CNP);神經激肽A;神經調節肽(neuromedin);腎素(renin);內皮素;穴居角蝰毒素(sarafotoxin)肽;卡啡肽(carsomorphin peptide);皮啡肽(dermorphin);強啡肽(dynorphin);腦內啡(endorphin);
腦啡肽(enkepalin);T細胞因子;腫瘤壞死因子;腫瘤壞死因子受體;尿激酶受體;腫瘤抑制因子類;膠原蛋白酶抑制劑類;胸腺生成素(thymopoietin);胸腺九肽(thymulin);胸腺五肽(thymopentin);胸腺素;胸腺體液因子;腎上腺髓質素(adrenomedullin);咽側體抑制素(allatostatin);類澱粉β蛋白片段;抗菌肽類;抗氧化劑肽類;鈴蟾素(bombesin);骨鈣素(osteocalcin);CART肽類;內皮細胞選擇素(E-selectin);ICAM-1;VCAM-1;白細胞激素(leucokine);腦泌素(kringle)-5;層黏連蛋白(laminin);抑制素(inhibin);甘丙胺素(galanin);纖維連接蛋白(fibronectin);胰抑制素(pancreastatin);福澤昂(fuzeon);干擾素受體;G蛋白偶合受體;介白素受體;酵素類;介白素結合蛋白類;細胞激素結合蛋白類;巨噬細胞活化因子類;巨噬細胞肽類;B細胞因子;蛋白A;過敏抑制劑類;細胞壞死糖蛋白;免疫毒素;淋巴毒素;腫瘤抑制因子類;轉移生長因子類;α-1-抗胰蛋白酶;白蛋白;α-乳清蛋白;阿朴脂蛋白-E;紅血球生成素;高度糖基化紅血球生成素;血管生成素(angiopoietin)類;血色素;凝血酶;凝血酶受體活化肽類;血栓調節素(thrombomodulin);血液因子VII、VIIa、VIII、IX、及XIII;纖維蛋白溶解酶原(plasminogen)活化因子類;纖維蛋白結合肽類;尿激酶;鏈激酶(streptokinase);水蛭素(hirudin);蛋白C;C反應性蛋白;腎素抑制劑類;超氧化物歧化酶;血小板衍生生長因子類;表皮生長因子類;上皮細胞生長因子類;血管抑
制素;血管緊張素(angiotensin);成骨生長因子類;成骨促進蛋白類;心房肽(atriopeptin);軟骨誘生因子類;益降鈣素(elcatonin);結締組織活化因子類;組織因子路徑抑制劑類;黃體化激素釋放激素;神經生長因子類;鬆弛素(relaxin);體介素(somatomedin);類胰島素生長因子;腎上腺皮質激素;胰多肽類;胃泌素釋放肽類;促皮質素(corticotropin)釋放因子;甲狀腺刺激激素;自體毒素;乳鐵蛋白(lactoferrin);肌肉生長抑制素(myostatin);細胞表面抗原類;病毒衍生疫苗抗原類;單株抗體;多株抗體;抗體片段;紅血球生成生長因子類;白血球生成素;澱粉素(amylin);及其類似物,但非特別受此所限。
本發明之又另一態樣提供一種製備接合物之方法,於其中生理活性多肽及載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接。
生理活性多肽及聚乙二醇化合物係與如上解釋者相同。
特別地,該方法可包括:(a)讓聚乙二醇化合物與生理活性多肽或載劑蛋白質中之任一者反應,藉以製備聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽或載劑蛋白質係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基;及(b)讓上述步驟(a)中製備的聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽或載劑蛋白質係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基者,與該
生理活性多肽或載劑蛋白質中之另一者反應,因而將該載劑蛋白質或生理活性多肽鏈接到該聚乙二醇化合物的反應性端基,藉以製備於其中該生理活性多肽及該載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接的接合物。
更特別地,該方法可包括:(a)讓聚乙二醇化合物與生理活性多肽反應,藉以製備聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基;及(b)讓上述步驟(a)中製備的聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基者,與載劑蛋白質反應,因而將該載劑蛋白質鏈接到該聚乙二醇化合物的反應性端基。
特別地,於步驟(a)中之該聚乙二醇化合物具有下式1之結構。
於上式1中,R1為醛;L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素;及
n為10至2400之整數。
於如上方法中,聚乙二醇化合物與生理活性多肽間之反應可包括聚乙二醇化合物之R2與位在該生理活性多肽之半胱胺酸殘基的硫醇基間之反應,及聚乙二醇化合物與載劑蛋白質間之反應可包括聚乙二醇化合物之醛端基與載劑蛋白質之胺基間之反應,但該等反應並非特別受此所限。
特別地,於如上方法中,步驟(a)可以是具有上式1之結構的聚乙二醇化合物之R2與位在該生理活性多肽之半胱胺酸殘基的硫醇基反應,而步驟(b)可以是聚乙二醇化合物之醛端基與載劑蛋白質之胺基反應。
聚乙二醇化合物與生理活性多肽或載劑蛋白質間之反應可由熟諳本技藝之人士考慮聚乙二醇化合物之反應性端基的特性及聚乙二醇化合物將鏈接其上的該生理活性多肽或載劑蛋白質之反應性基團的特性而予適切地決定。
舉例言之,PEG化反應可於適當緩衝劑諸如檸檬酸鹽緩衝劑或HEPES緩衝劑或有機溶劑諸如C1-6醇之存在下進行,但緩衝劑及溶劑並非特別受此所限。
此外,醛反應性基團於低pH條件下與胺基端基選擇性地反應,而於高pH條件下(例如,pH 9.0)可與離胺酸殘基生成共價鍵。
同時,載劑蛋白質可以是藉由聚乙二醇化合物鏈接至生理活性多肽的材料,其目的係延長生理活性多
肽的活體內半生期。
該載劑蛋白質可以是白蛋白及其片段、特定胺基酸序列之重複單元之聚合物、抗體、抗體片段、FcRn-結合材料、纖維連接蛋白、轉鐵蛋白、醣類、或彈性蛋白,及該FcRn-結合材料可以是免疫球蛋白Fc片段,但非特別受此所限。
於一特定實施例中,聚乙二醇化合物之端醛基可以是與免疫球蛋白Fc片段之胺基及特別地N-端之胺基反應者,但非特別受此所限。
於本發明中,「免疫球蛋白Fc區」係指包括免疫球蛋白的重鏈恆定區2(CH2)及/或重鏈恆定區3(CH3),不包括重鏈及輕鏈可變區的一個區域。免疫球蛋白Fc區可以是建立本發明之蛋白質接合物的一部分之一個構成。
免疫球蛋白Fc區可包括重鏈恆定區中的鉸鏈區,但非受此所限。此外,本發明之免疫球蛋白Fc區可以是包括重鏈恆定區1(CH1)及/或輕鏈恆定區1(CL1)的部分或全部,不包括免疫球蛋白的重鏈及輕鏈可變區的延伸Fc區,只要免疫球蛋白Fc區比較原生型具有實質上相同的或改良的效果即可。此外,本發明之免疫球蛋白Fc區可以是於其中對應CH2及/或CH3的相當長的胺基酸序列部分被去除的一區。
舉例言之,本發明之免疫球蛋白Fc區可以是1)CH1域、CH2域、CH3域、及CH4域;2)CH1域及CH2
域;3)CH1域及CH3域;4)CH2域及CH3域;5)CH1域、CH2域、CH3域、及CH4域中之一域或二域或多域與免疫球蛋白鉸鏈區(或鉸鏈區之一部分)間之組合;及6)重鏈恆定區及輕鏈恆定區之各個域間之二元體,但並非受此所限。
此外,於一特定實施例中,免疫球蛋白Fc區可呈二元體形式,一個X分子可以二元體形式共價鏈接至一個Fc區,其中免疫球蛋白Fc與X可藉由聚乙二醇化合物彼此鏈接。同時,也可能兩個X分子可以二元體形式對稱性地鏈接至一個Fc區,其中免疫球蛋白Fc與X可藉由聚乙二醇化合物彼此鏈接。然而,鏈接情況並非受此所限。
此外,本發明之免疫球蛋白Fc區不僅包括原生胺基酸序列,同時也包括其序列衍生物。胺基酸序列衍生物係指因刪失、插入、非保留性取代或保留性取代、或其組合所致,在至少一個胺基酸殘基有差異的胺基酸序列。
舉例言之,已知在免疫球蛋白Fc的接合中為要緊的位置214至238、297至299、318至322、或327至331之胺基酸殘基可被使用作為適當修正位置。
此外,其它各種衍生物為可能,包括能形成雙硫鍵的一區之刪失,或在原生Fc之N-端的若干胺基酸殘基的刪失,或在原生Fc之N-端的蛋胺酸殘基的添加者等。再者,為了去除效應物功能,刪失可出現在補體結合位點,諸如C1q結合位點及抗體依賴型細胞媒介胞毒性(ADCC)位點。製備此種免疫球蛋白Fc區之技術係揭示於
國際專利公告案第WO 97/34631、WO 96/32478號等。
不會全然變更分子活性之蛋白質及肽中的胺基酸交換乃本技術領域已知(H.Neurath,R.L.Hill,The Proteins,Academic Press,New York,1979)。最常出現的交換是Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、及Asp/Gly。視情況而定,Fc區可藉磷酸化、硫酸化、丙烯酸化、糖基化、甲基化、法尼基化(farnesylation)、乙醯基化等修改。
如上描述的Fc衍生物顯示與本發明之Fc區的生物活性相同的生物活性,且對熱、pH等具有改良之結構安定性。
又,免疫球蛋白Fc區係可獲得從人類或動物諸如牛、羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、天竺鼠等活體內分離的原生形式,或者可以是得自變型動物細胞或微生物的重組株或其衍生物。於本文中,Fc區可得自原生免疫球蛋白,藉由從人類或動物活體分離全免疫球蛋白及使用蛋白酶處理分離的免疫球蛋白而獲得。當全免疫球蛋白以木瓜蛋白酶處理時,其裂解成Fab區及Fc區,但當全免疫球蛋白以胃蛋白酶處理時,其裂解成pF'c片段及F(ab)2片段。Fc或pF'c可使用尺寸排阻層析術等分離。於更特定實施例中,人類衍生之Fc區乃得自微生物的重組免疫球蛋白Fc區。
此外,免疫球蛋白Fc區可呈天然聚糖形式,
較天然類型具有增加的或減少的聚糖,或呈去糖基化形式。免疫球蛋白Fc聚糖之增加、減少、或去除可藉習知方法達成,諸如化學法、酵素法、及使用微生物的基因工程法。從Fc區去除聚糖而獲得的免疫球蛋白Fc區顯示對C1q部分的結合親和力顯著減低及抗體依賴型胞毒性或補體依賴型胞毒性的減少或喪失,因而不會於活體內誘生不必要的免疫反應。就此面向而言,於去糖基化或非糖基化免疫球蛋白Fc區中之免疫球蛋白Fc區可以是滿足本發明作為藥物載劑之原先目的的更適當形式。
如於本文中使用,術語「去糖基化」係指從Fc區藉酶催化去除糖部分,及術語「非糖基化」係指於原核生物,於更特定實施例中大腸桿菌(E.coli)產生的未經糖基化Fc區。
同時,免疫球蛋白Fc區可從人類或其它動物包括牛、羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、天竺鼠衍生而得。於更特定實施例中,其乃人類來源。
此外,免疫球蛋白(Ig)Fc區可衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、或其混合體之組合。於更特定實施例中,其係衍生自IgG或IgM,此乃人類血液中最豐富的蛋白質,及於甚至更特定實施例中,其係衍生自IgG,其係已知提升配位體結合蛋白質的半生期。於又更特定實施例中,免疫球蛋白Fc區為IgG4 Fc區,及於最特定實施例中,IgG4 Fc區為衍生自人類IgG4的非糖基化Fc區,但並非受此所限。
特別,如於本文中使用,術語「組合」表示編碼相同來源的單鏈免疫球蛋白Fc區之多肽鏈接至不同來源的單鏈多肽而形成二元體或多元體。換言之,二元體或多元體可從選自由下列所組成的組群:IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc、及IgE Fc片段中之二或多個片段形成。
此外,如上方法可進一步包括純化一種接合物,於其中生理活性多肽及載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接。
用於純化,可使用本技術領域已知之任一種方法而無限制,及特別可使用層析術,但純化方法並非特別受此所限。
本發明之又另一態樣提供一種生理活性多肽,其係聚乙二醇化合物係附接其上者。
聚乙二醇化合物及生理活性多肽係與前文解說者相同。
於一特定實施例中,生理活性多肽可以是包括式15至17中之任一者表示的結構者:[式15]R1-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-S-S-X
[式16]R1-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-CH2-S-X
[式17]X-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-R2
其中,於上式15至式17中,
R1係選自由下列所組成的組群:2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物;L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;n為10至2400之整數;R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素;及X對應生理活性多肽部分。
先前提供的解釋全部皆可應用至以上描述的變數之特定特徵及組合。
上式15中之「-S-S-X」可以是由位在X的硫醇基與正-吡啶基二硫化物或硫醇基間之反應形成的結構;及式16中之「-CH2-S-X」可以是由位在X的硫醇基與鹵素,及特定而言之碘乙醯胺(IA)間之反應形成的結構;及式16中之「X-NHCH2-」可以是由位在X的胺基與醛基透過還原烷化反應形成的結構,但結構並非特別受此所限。
本發明之又另一態樣提供一種接合物,其中生理活性多肽及載劑蛋白質中之各者係獨立地附接至聚乙二醇化合物兩端的反應性基團。
聚乙二醇化合物、生理活性多肽、及載劑蛋白質係與前文解釋者相同。
於一特定實施例中,接合物具有下式18或式19表示之結構:[式18]
Y-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-S-S-X
[式19]Y-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-CH2-S-X
於上式18或式19中,L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;n為10至2400之整數;X為生理活性多肽部分;及Y為載劑蛋白質部分。
本發明之又另一態樣提供一種製備聚乙二醇化合物之方法。
聚乙二醇化合物係與如上解釋者相同。
特別地,該方法可包括:(a)將選自由2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物所組成的組群的R1導入到聚乙二醇的一端;及(b)將結構-NH(CO)L3-R2導入到聚乙二醇的另一端,其中R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素。
作為一種非限制性方法,該方法可包括:第一步驟用於從下式20表示之化合物製備下式21表示之化合物;第二步驟用於從下式21表示之化合物製備下式22表示之化合物;及
第三步驟用於藉由酸溶液處理下式22表示之化合物而將在下式22表示之化合物的一端的二乙氧基甲基轉換成醛;
其中,於上式20中,n’為n或n+1;及
其中L1、L2、L3、n、及R2係與如上描述者相同。
如同於鏈接劑#5(式7)中,以其中L2為2的聚乙二醇化合物為例,n’可以是n+1。
如上方法中,第一步驟中式20表示之化合物可以是經由式23表示之化合物與甲烷磺醯氯反應而製備者:[式23]
如同於鏈接劑#5(式7)中,以其中L2為2的聚乙二醇化合物為例,第一步驟可藉由式20表示之化合物與水性氨溶液及氯化銨反應而進行。
如同於鏈接劑#7至#9(式9至11)等中,以其中L2為3或更高的聚乙二醇化合物為例,該方法可包括:步驟1-1,其係讓式20表示之化合物與羥基烷基四氫哌喃基醚反應,藉以製備式24表示之化合物;步驟1-2,其係讓式24表示之化合物與對-甲苯磺酸反應,藉此以羥基取代在其一端的四氫哌喃基氧基;步驟1-3,其係讓於步驟1-2中所得的化合物與甲烷磺醯氯反應,藉此以甲烷磺酸基取代羥基;及步驟1-4,其係讓於步驟1-3中所得的化合物與水性氨溶液及氯化銨反應:
其中步驟1-1可於第三-戊氧化鉀之存在下進行。
此外,以其中OPSS被導入作為反應性端基為例,第二步驟可經由式21表示之化合物與式25表示之化合物反應而進行。
同時,以其中-I或-SH被導入作為反應性端基為例,第二步驟可經由式21表示之化合物與氯(C2至C7烷醯基)氯反應,藉以合成於其一端包含氯基的化合物作為中間產物,其係下式26表示者;及讓式26表示之化合物與鹵素金屬鹽於有或無硫化氫存在下反應,藉以將該氯基轉換成硫醇或鹵素。
本發明之又另一態樣係提供一種聚乙二醇化合物用於鏈接載劑至生理活性多肽之用途,其可增加生理活性多肽的活體內半生期。
生理活性多肽、載劑、及聚乙二醇化合物係與前文解說者相同。
本發明之又另一態樣係提供一種含有聚乙二醇化合物附接其上的生理活性多肽或接合物之組成物。
生理活性多肽、接合物、及聚乙二醇化合物係與前文解說者相同。
組成物可以是醫藥上可接受之組成物且可含
有醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑可包括:用於口服投藥,黏結劑、潤滑劑、崩散劑、賦形劑、增溶劑、分散劑、安定劑、懸浮劑、著色劑、矯味劑等;用於注射,緩衝劑、保藏劑、止痛劑、增溶劑、等張劑、安定劑等,其可組合使用;及用於局部投藥,基劑、賦形劑、潤滑劑、保藏劑等。本發明之醫藥組成物的配方劑型可經由與前述醫藥上可接受之載劑組合而各異地製備。舉例言之,用於口服投藥,組成物可調配成錠劑、片劑、膠囊劑、酏劑、懸浮液劑、糖漿劑、薄片劑等。用於注射,組成物可調配成單一劑量安瓿或多劑量劑型。組成物也可調配成溶液劑、懸浮液劑、錠劑、丸粒劑、膠囊劑、持續釋放配方等。
同時,適宜載劑、賦形劑、及稀釋劑可包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠(acacia rubber)、褐藻膠、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦油等。此外,組成物可進一步含有填充劑、抗凝血劑、潤滑劑、濕潤劑、矯味劑、保藏劑等。
本發明之又另一態樣提供一種用於鏈接能夠增加生理活性多肽的活體內半生期之載劑至生理活性多肽之聚乙二醇化合物鏈接劑。
生理活性多肽、載劑、及聚乙二醇化合物係與前文解說者相同。
本發明之化合物可藉由如下反應式表示之一系列反應合成。然而,以下各反應式只是用於製備本發明之化合物之方法的例示性實施例,因而本發明之化合物不應受此等方法所限,及此等化合物之製備可利用本技術領域已知方法製備或可於該等方法之適當修正後進行。
<反應例1>編號2化合物之製備
將編號1化合物及二氯甲烷添加至反應容器內。當維持反應溫度於10℃或較低時,將三乙基胺及甲烷磺醯氯添加至其中及於室溫攪拌3小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。萃取所得有機層之後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再進行萃取一次。有機層經合併,以蒸餾水洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號2化合物。
<反應例2>編號3化合物之製備
將甲苯及編號10化合物添加至反應容器內。
添加第三-戊氧化鉀至其中後,混合物加熱至約50℃及於50℃攪拌1小時(活化溶液)。將編號2化合物及甲苯添加入另一容器內。將活化溶液冷卻至室溫及於30℃歷時1小時逐滴添加到該混合溶液內。於30℃攪拌3小時後,加水至反應溶液及進行萃取。分離各層之後,將二氯甲烷添加至所得水層及混合物進行萃取。二氯甲烷再度添加至所得水層及混合物再一次萃取。所得有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號3化合物。
<反應例3>編號4化合物之製備
將編號3化合物、乙醇、及二氯甲烷添加至反應容器內。將對-甲苯磺酸(p-TsOH)添加至其中及於室溫攪拌20小時。將氫氧化鈉添加至其中及於減壓下濃縮去除溶劑。將二氯甲烷及水添加至其中及攪拌5分鐘。自其中萃取出有機層及以水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號4化合物。
<反應例4>編號5化合物之製備
將編號4化合物及二氯甲烷添加至反應容器
內。當維持反應溫度於10℃或較低時,將三乙基胺及甲烷磺醯氯添加至其中及於室溫攪拌3小時。反應完成時,水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。萃取所得有機層之後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再度萃取一次。有機層經合併,以蒸餾水(60毫升)洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號5化合物。
<反應例5>編號6化合物之製備
將二甲基甲醯胺及編號5化合物添加至反應容器內。混合物加熱至約30℃後,添加硫代乙酸鉀至其中及於30℃攪拌5小時。混合物冷卻至室溫後,將二氯甲烷及水添加至其中及進行萃取。分離各層之後,所得水層再度以二氯甲烷萃取。將分離各層後萃取而得的有機層合併及以20%氯化鈉水性溶液洗滌。分離各層之後,將硫酸鈉添加至有機層及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾,及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號6化合物。
<反應例6>編號7化合物之製備
將水及編號6化合物添加入容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1M氫氧化鈉溶液至其中而調整成pH 14。
混合物於室溫攪拌12小時後,混合物使用1N HCl溶液調整至pH 6至pH 7。中和之後,將二氯甲烷添加至其中及混合物經萃取。分離各層之後,所得水層再度以二氯甲烷萃取。將分離各層後萃取而得的有機層合併及硫酸鈉添加至其中及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾,及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號7化合物。
<反應例7>編號8化合物之製備
將編號7化合物及甲醇添加至反應容器內。將編號11化合物逐滴添加至其中及於室溫攪拌3日。反應溶劑於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號8化合物。
<反應例8>編號9化合物之製備[鏈接劑#1]
將編號8化合物及蒸餾水添加至反應容器內。反應溶液使用1N HCl溶液調整至pH 1及於室溫攪拌1小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。混合物使用5%碳酸氫鈉調整至pH 6。將二氯甲烷添加至其中及進行萃取。將硫酸鈉添加至所得有機層及攪拌30分鐘。混合液經過濾及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷(1毫升)至其中使溶解,及歷時20分鐘逐
滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號9化合物。
<反應例9>編號13化合物之製備
將甲苯及編號12化合物添加至反應容器內。添加第三-戊氧化鉀至其中後,混合物加熱至約50℃及於50℃攪拌1小時(活化溶液)。將編號2化合物及甲苯添加至另一容器內。活化溶液冷卻至室溫及於30℃歷時1小時逐滴添加到該混合溶液內。混合物於30℃攪拌3小時後,加水至反應溶液及進行萃取。分離各層之後,將二氯甲烷添加至所得水層及進行萃取。二氯甲烷再度添加至水層及再度萃取一次。所得有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號13化合物。
<反應例10>編號14化合物之製備
將編號13化合物、乙醇、及二氯甲烷添加至
反應容器內。將對-甲苯磺酸(p-TsOH)添加至其中及於室溫攪拌20小時。將氫氧化鈉添加至其中及於減壓下濃縮去除溶劑。將二氯甲烷及水添加至其中及攪拌5分鐘。自其中萃取出有機層及以水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號14化合物。
<反應例11>編號15化合物之製備
將編號14化合物及二氯甲烷添加至反應容器內。當維持反應溫度於10℃或較低時,將三乙基胺及甲烷磺醯氯添加至其中及於室溫攪拌3小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。萃取所得有機層之後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再度進行萃取一次。有機層經合併,以蒸餾水洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號15化合物。
<反應例12>編號16化合物之製備
將丙酮及編號15化合物添加至反應容器內。混合物加熱至30℃後,添加碘化鉀至其中,及加熱至約50℃及於50℃攪拌15小時。反應溶液於減壓下濃縮及以二氯甲烷及水洗滌。分離各層之後,所得有機層再度以水洗
滌。分離各層之後,將硫酸鈉添加至有機層及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚(30毫升)至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號16化合物。
<反應例13>編號17化合物之製備[鏈接劑#2]
將編號16化合物及水添加至容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1N HCl溶液至其中而調整成pH 1.0。於室溫攪拌1小時後,反應溶液使用5%碳酸氫鈉溶液調整至pH 6至pH 7。中和之後,將二氯甲烷添加至其中及進行萃取。分離各層之後,所得水層再度以二氯甲烷萃取。分離各層後萃取而得的有機層經合併及添加硫酸鈉至其中及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾,及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號17化合物。
<反應例14>編號18化合物之製備
將二甲基甲醯胺及編號15化合物添加至反應容器內。混合物加熱至約30℃後,添加硫代乙酸鉀至其中及於30℃攪拌5小時。混合物冷卻至室溫後,將二氯甲烷
及水添加至其中及進行萃取。分離各層之後,所得水層再度以二氯甲烷萃取。分離各層後萃取而得的有機層經合併及以20%氯化鈉水性溶液洗滌。分離各層之後,將硫酸鈉添加至有機層及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾,及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號18化合物。
<反應例15>編號19化合物之製備
將編號18化合物及水添加至反應容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1M氫氧化鈉溶液至其中而調整成pH 14。混合物於室溫攪拌12小時後,混合物使用1N HCl溶液調整至pH 6至pH 7。中和之後,將二氯甲烷添加至其中及混合物經萃取。分離各層之後,所得水層再度以二氯甲烷萃取。分離各層後萃取而得的有機層經合併及添加硫酸鈉至其中及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾,及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號19化合物。
<反應例16>編號20化合物之製備[鏈接劑#3]
將編號19化合物及水添加至反應容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1N HCl溶液至其中而調整成pH 1.0。於室溫攪拌1小時後,反應溶液使用5%碳酸氫鈉溶液調整
至pH 6至pH 7。中和之後,二氯甲烷添加至其中及進行萃取。分離各層之後,水層再度以二氯甲烷(5毫升)萃取。分離各層後萃取而得的有機層經合併及添加硫酸鈉至其中及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾,及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號20化合物。
<反應例17>編號21化合物之製備
將水性氨溶液及氯化銨添加至反應容器內。將編號5化合物添加至其中及於室溫攪拌4日。將二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。萃取有機層之後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再度進行萃取一次。有機層經合併,以蒸餾水洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號21化合物。
<反應例18>編號22化合物之製備
將編號21化合物及二氯甲烷添加至反應容器
內。將三乙基胺及氯乙醯氯逐滴添加至其中及於室溫攪拌16小時。反應完成時,反應溶液以水洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號22化合物。
<反應例19>編號23化合物之製備
將編號22化合物及丙酮添加至反應容器內。添加碘化鉀至其中及於55℃攪拌6小時。反應溶液冷卻至室溫後,反應溶劑於減壓下濃縮。然後,將二氯甲烷及水添加至其中及攪拌5分鐘。萃取有機層後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再度進行萃取一次。有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號23化合物。
<反應例20>編號24化合物之製備[鏈接劑#5]
將編號23化合物及蒸餾水添加至反應容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1N HCl溶液至其中而調整成pH 1.0及於室溫攪拌1小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。所得產物使用5%碳酸氫鈉調整至pH 6。所得產物藉添加二氯甲烷至其中進行萃取,及
添加硫酸鈉至所得有機層及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號24化合物。
<反應例21>編號25化合物之製備
將編號5化合物及丙酮添加至反應容器內。添加碘化鉀至其中及於55℃攪拌20小時。反應溶液冷卻至室溫後,反應溶劑於減壓下濃縮。然後,將二氯甲烷及水添加至其中及攪拌5分鐘。萃取有機層後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再度進行萃取一次。有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號25化合物。
<反應例22>編號26化合物之製備[鏈接劑#11]
將編號25化合物及蒸餾水添加至反應容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1N HCl溶液至其中而調整成pH 1.0及於室溫攪拌1小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。所得產物使用5%碳酸氫鈉調整至pH 6。所得產物藉添加二氯甲烷至其中進行萃取,及
添加硫酸鈉至所得有機層及攪拌30分鐘。混合溶液經過濾及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號26化合物。
<反應例23>編號27化合物之製備
將水性氨溶液及氯化銨添加至反應容器內。將編號5化合物添加至其中及於室溫攪拌4日。二氯甲烷添加至其中及自其中萃取有機層,再度添加二氯甲烷及再度進行萃取一次。有機層經合併,以蒸餾水洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號27化合物。
<反應例24>編號28化合物之製備
將編號27化合物、編號30化合物、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、羥基苯并三唑(HOBt)、三乙基胺、及二甲基甲醯胺添加至反應容器內,
及於室溫攪拌16小時。將二氯甲烷及水添加至其中及進行萃取。分離各層後,所得水層再度以二氯甲烷萃取。分離各層後萃取而得的有機層經合併及以20%氯化鈉水溶液萃取。分離各層後,添加硫酸鈉至有機層及攪拌。混合溶液經過濾,及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時5分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號28化合物。
<反應例25>編號29化合物之製備[鏈接劑#7]
將編號28化合物及蒸餾水添加至反應容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1N HCl溶液至其中而調整成pH 1.0及於室溫攪拌1小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌。所得產物使用5%碳酸氫鈉調整至pH 6。所得產物藉添加二氯甲烷至其中進行萃取,及添加硫酸鈉至所得有機層。混合溶液經過濾及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號29添加。
<反應例26>編號31化合物之製備
將編號27化合物及二氯甲烷添加至反應容器內。將三乙基胺及氯乙醯氯逐滴添加至其中及於室溫攪拌16小時。反應完成時,反應溶液以水洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號31化合物。
<反應例27>編號32化合物之製備
將編號31化合物及丙酮添加至反應容器內。添加碘化鉀至其中及於55℃攪拌6小時。反應溶液冷卻至室溫後,反應溶劑於減壓下濃縮。然後,將二氯甲烷及水添加至其中。萃取有機層後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再度進行萃取一次。有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號32化合物。
<反應例28>編號33化合物之製備[鏈接劑#8]
將編號32化合物及蒸餾水添加至反應容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1N HCl溶液至其中而調整成pH 1.0及於室溫攪拌1小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。所得產物使用5%碳酸氫鈉調
整至pH 6。所得產物藉添加二氯甲烷至其中進行萃取,及添加硫酸鈉至所得有機層。混合溶液經過濾及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號33化合物。
<反應例29>編號34化合物之製備
將編號31化合物及甲醇添加至反應容器內。添加KI及NaSH至其中及於室溫攪拌6小時。反應溶液冷卻至室溫後,反應溶劑於減壓下濃縮。然後,將二氯甲烷及水添加至其中。萃取有機層後,再度添加二氯甲烷至所得水層及再度進行萃取一次。有機層以硫酸鎂脫水,過濾,及所得濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號34化合物。
<反應例30>編號35化合物之製備[鏈接劑#9]
將編號34化合物及蒸餾水添加至反應容器內。反應溶液藉逐滴添加0.1N HCl溶液至其中而調整成
pH 1.0及於室溫攪拌1小時。反應完成時,將水及二氯甲烷添加至其中及攪拌5分鐘。所得產物使用5%碳酸氫鈉調整至pH 6。所得產物藉添加二氯甲烷至其中進行萃取,及硫酸鈉添加至所得有機層。混合溶液經過濾及濾液於減壓下濃縮。濃縮產物藉添加二氯甲烷至其中使溶解,及歷時20分鐘逐滴添加甲基第三-丁基醚至其中。如此產生的晶體經過濾,以甲基第三-丁基醚洗滌,於室溫於氮氣下乾燥而獲得目標化合物,編號35化合物。
後文中,將參考下列具體例等以進一步詳細描述本發明而輔助瞭解本發明。然而,此等具體例可以各種其它形式修正,本發明之範圍不應解譯為受此等具體例所限。該等具體例係用於對本技術領域具有一般知識者更完整地例示本發明。
實施例1:聚乙二醇衍生物之製備
發明人已經製備將期望的反應性基團導入其兩端的聚乙二醇衍生物。該等衍生物之製備方法係於反應例1至25中描述。
代表性地,製備雜官能PEG化合物,於其中丙醛基係添加至聚乙二醇主鏈的一端而正-吡啶基二硫化物(OPSS)、碘乙醯胺(IA)、碘基、或巰基(SH-)係添加至另一端[第1圖]。
如此製備的PEG化合物各自之純度係分別藉NMR及反相層析術(RPC)分析。
代表性聚乙二醇衍生物詳如下述。
(1)鏈接劑#1:pALD-PEG-正-吡啶基二硫化物
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為約80%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ 9.79(t,1H,J=2.0Hz),8.50(d,1H,J=5.6Hz),7.71-7.64(m,2H),7.09-6.70(m,1H),3.87-3.40(m,908H),2.82(t,2H,J=5.6Hz),2.68(t,2H,J=2.0Hz),1.86-1.66(m,4H)
(2)鏈接劑#2:pALD-PEG-碘化物
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為
約87%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ 9.81(s,1H),3.84-3.47(m,910H),3.29(t,2H,J=6.8Hz),2.71-2.69(m,2H),2.10-2.06(m,2H)
(3)鏈接劑#3:pALD-PEG-巰基
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為約76%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ 9.79(s,1H),3.82-3.45(m,910H),2.74(t,2H,J=6.8Hz),2.69-2.67(m,2H),1.99-1.95(m,2H)
(4)鏈接劑#5:pALD-PEG-碘化物
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為約88%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ 9.78(t,1H,J=1.6Hz),3.82-3.41(m,912H),2.67(t,2H,J=2.0Hz)
(5)鏈接劑#7:pALD-PEG-正-吡啶基二硫化物
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為約81%。
(6)鏈接劑#8:pALD-PEG-碘化物
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為
約78%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ 9.78(s,1H),3.82-3.41(m,912H),2.70(t,2H,J=2.0Hz),1.44-1.24(m,4H)
(7)鏈接劑#9:pALD-PEG-巰基
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為約76%。
(8)鏈接劑#11:pALD-PEG-碘化物(比較例)
其中n為200至300之整數。
如此製備的聚乙二醇鏈接劑之分子量為約10kDa,及其結構藉NMR分析證實。純度藉RPC分析確認為約89%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ 9.79(t,1H,J=2.0Hz),
3.82-3.41(m,908H),3.29-3.22(m,2H),2.69(t,2H,J=2.0Hz)
實施例2:新穎聚乙二醇衍生物間之反應性之比較
為了使用實施例1中製備的聚乙二醇衍生物來製備生理活性多肽接合物,使用三重促效劑肽,-GLP-1/升糖素/GIP-作為代表性生理活性肽而製備接合物。三重促效劑肽由30個胺基酸組成及其對應涵括半胱胺酸殘基的肽。據此,三重促效劑肽被使用來比較依據本發明之聚乙二醇衍生物的硫醇反應基的反應性。
此外,使用具有約10K(10,000Da)之分子量的鏈接劑#2、#3、#5、#8、#9、及#11作為聚乙二醇衍生物。特定言之,雖然鏈接劑#3及#9對應於10K pALD-PEG-SH(在各端具有丙醛基及巰基的PEG),但不似鏈接劑#3,鏈接劑#9之特徵在於其於硫醇反應基前方具有醯胺結構。此外,鏈接劑#2、#5、#8、及#11對應於10K pALD-PEG-I(在各端具有丙醛基及碘基的PEG),但不似鏈接劑#2及#11,鏈接劑#5及#8之特徵在於其於硫醇反應基前方具有醯胺結構。
肽粉末溶解於10mM HCl後,為了讓10K pALD-PEG-I及10K pALD-PEG-SH進行PEG化至肽的半胱胺酸殘基,肽及PEG於1:3至1:5的莫耳比以3毫克/毫升之反應濃度於室溫反應歷時約2小時。特定言之,反應係於50mM檸檬酸鈉(pH 5.0)或50mM HEPES(pH 7.5)及60%
異丙醇(IPA)存在下進行。當SDS-PAGE分析完成時,藉條帶整合法比較各個硫醇反應基之反應性(第18圖)。當確認反應性時,證實其特徵在於硫醇反應基前方具有醯胺結構的PEG較硫醇反應基前方沒有醯胺結構的PEG具有更優異的反應性。
實施例3:使用新穎聚乙二醇衍生物製備生理活性多肽與免疫球蛋白Fc間之接合物
為了使用實施例1中製備的新穎聚乙二醇衍生物製備生理活性多肽與免疫球蛋白Fc間之接合物,使用實施例2中所述肽製備接合物。
首先,使用具有約10K(10,000Da)之分子量的鏈接劑#7作為聚乙二醇衍生物。特別,鏈接劑#7對應於具有約10K之分子量的pALD-PEG-OPSS(在各端具有丙醛基及正-吡啶基二硫化物基的PEG)。將肽粉末溶解於10mM HCl後,為了讓10K pALD-PEG-OPSS進行PEG化至肽的半胱胺酸殘基,使肽及PEG於1:1至1:3的莫耳比以1毫克/毫升或3毫克/毫升之反應濃度於室溫反應歷時約2小時。特定言之,反應係於50mM檸檬酸鈉(pH 3.0至pH 5.0)或50mM Tris(pH 8.0)及60%異丙醇(IPA)存在下進行。
此外,使用具有約10K(10,000Da)之分子量的鏈接劑#8及#9作為聚乙二醇衍生物。特別,鏈接劑#8對應於具有約10K之分子量的10K pALD-PEG-IA(在各端具有丙醛基及碘乙醯胺(IA)的PEG),及鏈接劑#9對應於具有
約10K之分子量的10K pALD-PEG-SH(在各端具有丙醛基及巰基的PEG)。
為了使用pALD-PEG-IA及pALD-PEG-SH作為鏈接劑製備接合物,於實施例2之相同條件下進行PEG化反應,及反應溶液使用SP-HP(GE健康照護(GE Healthcare),美國)管柱,利用含檸檬酸鈉之緩衝劑(pH 3.0)及45%乙醇及KCI濃度梯度純化。
然後,於接合至各個反應性基團後,將已純化之單-PEG化肽及免疫球蛋白Fc於1:5之莫耳比以20毫克/毫升之總蛋白質濃度於4℃反應15小時。特別,將作為還原劑的20%異丙醇及20mM氰基硼氫化鈉添加至100mM磷酸鉀緩衝劑作為反應溶液。
當反應完成時,反應溶液於Bis-Tris(pH 6.5)緩衝劑使用NaCl濃度梯度並施加至索爾斯(Source)15Q(GE照護,美國)管柱,及然後使用硫酸銨及Tris(pH 7.5)緩衝劑的濃度梯度施加至索爾斯ISO(GE照護,美國)管柱,及藉以純化三重促效劑-10K PEG-IgFc接合物。如此製備之接合物試樣之純度藉SDS-PAGE分析確認,及三重促效劑與PEG之接合物的分子量經證實。然後,於其中IgFc鏈接至接合至三重促效劑的PEG的三重促效劑-10K PEG-IgFc接合物之分子量係於非還原條件下確認。其實驗結果係顯示於第19至21圖。
本發明相關技術領域熟諳之人士自前文說明將瞭解,未修正本發明之技術構想或主要特徵,可以其它
特定形式具體實施本發明。就此面向而言,本文中揭示之具體實施例僅係用於例示性目的而不應解譯為限制本發明之範圍。相反地,本發明意圖涵蓋不僅該等具體實施例同時也涵蓋如由隨附之申請專利範圍界定的涵括於本發明之精髓及範圍內的各種變更、修正、相當物、及其它具體例。
<110> 韓美藥品股份有限公司
<120> 聚乙二醇衍生物及其用途
<130> OPA17044
<150> KR 10-2016-0027317
<151> 2016-03-07
<160> 106
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 1
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 2
<210> 3
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 3
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 4
<210> 5
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 5
<210> 6
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 6
<210> 7
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 7
<210> 8
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 8
<210> 9
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 9
<210> 10
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 10
<210> 11
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 11
<210> 12
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 12
<210> 13
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 13
<210> 14
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 14
<210> 15
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 15
<210> 16
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 16
<210> 17
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 17
<210> 18
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 18
<210> 19
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 19
<210> 20
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<400> 20
<210> 21
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 21
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 22
<210> 23
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 23
<210> 24
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 24
<210> 25
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 25
<210> 26
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 26
<210> 27
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 27
<210> 28
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 28
<210> 29
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 29
<210> 30
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 30
<210> 31
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 31
<210> 32
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 32
<210> 33
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 33
<210> 34
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 34
<210> 35
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 35
<210> 36
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 36
<210> 37
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 37
<210> 38
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 38
<210> 39
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 39
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 40
<210> 41
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 41
<210> 42
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 42
<210> 43
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 43
<210> 44
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 44
<210> 45
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 45
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 46
<210> 47
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 47
<210> 48
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<400> 48
<210> 49
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 49
<210> 50
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 50
<210> 51
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 51
<210> 52
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 52
<210> 53
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 53
<210> 54
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 54
<210> 55
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 55
<210> 56
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 56
<210> 57
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 57
<210> 58
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 58
<210> 59
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 59
<210> 60
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 60
<210> 61
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 61
<210> 62
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 62
<210> 63
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<400> 63
<210> 64
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 64
<210> 65
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 65
<210> 66
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 66
<210> 67
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 67
<210> 68
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 68
<210> 69
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 69
<210> 70
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 70
<210> 71
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 71
<210> 72
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 72
<210> 73
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 73
<210> 74
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 74
<210> 75
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 75
<210> 76
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 76
<210> 77
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 77
<210> 78
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 78
<210> 79
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 79
<210> 80
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 80
<210> 81
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 81
<210> 82
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 82
<210> 83
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 83
<210> 84
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 84
<210> 85
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 85
<210> 86
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 86
<210> 87
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 87
<210> 88
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 88
<210> 89
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 89
<210> 90
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 90
<210> 91
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 91
<210> 92
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 92
<210> 93
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 93
<210> 94
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為4-咪唑基乙醯基(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 94
<210> 95
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 95
<210> 96
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 96
<210> 97
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 97
<210> 98
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 98
<210> 99
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 99
<210> 100
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 100
<210> 101
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 101
<210> 102
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重促效劑
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為胺基異丁酸(Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 位置16及20之胺基酸形成環
<400> 102
<210> 103
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 通式1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa為His(H),4-咪唑基乙醯基(CA),或Tyr(Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa為Gly(G),α-甲基-麩胺酸,或Aib
(胺基異丁酸)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)
<223> Xaa為Glu(E)或Gln(Q)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)
<223> Xaa為Thr(T)或Ile(I)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)
<223> Xaa為Leu(L),Tyr(Y),Lys(K),Cys(C),或Val(V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)
<223> Xaa為Lys(K),Ser(S),或Ile(I)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)
<223> Xaa為Gln(Q),Tyr(Y),Ala(A),或Cys(C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)
<223> Xaa為Leu(L),Met(M),或Tyr(Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)
<223> Xaa為Cys(C),Asp(D),Glu(E),或Leu(L)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)
<223> Xaa為Gly(G),Glu(E),或Ser(S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)
<223> Xaa為Gln(Q),Arg(R),Ile(I),Glu(E),Cys(C),或Lys(K)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)
<223> Xaa為Ala(A),Gln(Q),Arg(R),或His(H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)
<223> Xaa為Ala(A),Gln(Q),Cys(C),或Val(V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)
<223> Xaa為Lys(K),Gln(Q),或Arg(R)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)
<223> Xaa為Glu(E),Gln(Q),Leu(L),Cys(C),或Asp(D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)
<223> Xaa為Ile(I)或Val(V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)
<223> Xaa為Ala(A),Gln(Q),Cys(C),Asn(N),Asp(D),或Glu(E)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)
<223> Xaa為Val(V),Leu(L),Lys(K),或Met(M)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)
<223> Xaa為Cys(C),Lys(K),Ala(A),Asn(N),或Asp(D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)
<223> Xaa為Cys(C),Gly(G),Gln(Q),Thr(T),Glu(E),或His(H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)
<223> Xaa為Cys(C),Gly(G),Lys(K),或His(H),或為不存在;及
Xaa可進一步鏈接至R1,其中R1為Cys(C),
GKKNDWKHNIT,m-SSGAPPPS-n,或m-SSGQPPPS-n,或為不存在,及
其中m為-Cys-,-Pro-,或-Gly-Pro-,及n為-Cys-,-Gly-,
-Ser-,或-His-Gly,或為不存在
<400> 103
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 104
<210> 105
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 105
<210> 106
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 106
Claims (32)
- 一種下式1表示之化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽:
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽,其中R2為正-吡啶基二硫化物、硫醇、或碘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽,其中R1為醛。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽, 其中R1及R2具有彼此相異的官能基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽,其中該化合物係以下式2表示:[式2]CHO-(CH2)j-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-NH(CO)-(CH2)k-R2其中,於上式2中:n為10至2400之整數;j、m、及k中之各者係獨立地為1至6之整數;及R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物、其立體異構物、或其醫藥上可接受之鹽,其中該化合物係選自由下式6至式11表示之化合物所組成的組群:
- 一種製備聚乙二醇化合物附接其上之生理活性多肽之方法,其包含讓如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之聚乙二醇化合物與生理活性多肽反應。
- 如申請專利範圍第7項所述之方法,其係讓位在R2的正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素與位在該生理活性多肽之半胱胺酸殘基的硫醇基反應。
- 如申請專利範圍第7項所述之方法,其進一步包含純化聚乙二醇化合物係附接其上的生理活性多肽。
- 如申請專利範圍第7項所述之方法,其中該生理活性多肽係選自由下列所組成的組群:激素類、細胞激素類、酵素類、抗體類、生長因子類、轉錄因子類、血液因子類、疫苗類、促胰島素肽類、神經肽類、腦垂腺激素類、抗肥胖肽類、抗病毒肽類、具有生理活性之非原生肽衍生物類、結構蛋白質類、配位體蛋白質類、及受體類。
- 如申請專利範圍第7項所述之方法,其中該生理活性多肽係選自由下列所組成的組群:升糖素(glucagon);胰島素;生長激素抑制素;肽YY(PYY);神經肽Y(NPY);類升糖素肽包括類升糖素肽-1(GLP-1)及類升糖素肽-2(GLP-2);塞那肽(exendin)-3;塞那肽-4;胃泌酸調節素(oxyntomodulin);具有對升糖素受體、GLP-1受體、及GIP受體之活性的肽類;纖維母細胞生長因子;飢餓激素(ghrelin);血管緊張素(angiotensin);緩動素(bradykinin);抑鈣素(calcitonin);促腎上腺皮質激素(corticotrophin);章魚素(eledoisin);胃泌素;瘦素;催產素;血管加壓素(vasopressin);黃體化激素;促黃體激素(luteotropin);濾泡刺激素;副甲狀腺素;分泌素(secretin);舍莫瑞林(sermorelin);人類生長激素(hGH);生長激素釋放肽類;顆粒細胞群落刺激因子(GCSF);干擾素類(IFN);介白素類;泌乳激素(prolactin)釋放肽類;食欲素(orexin);甲狀腺釋放肽類;膽囊收縮素(cholecystokinin);胃泌素抑制肽類;調鈣素(calmodulin);胃酸釋放肽類;胃動素(motilin);血管活 性腸肽類;心房利鈉尿肽類(ANP);B型利鈉尿肽類(BNP);C型利鈉尿肽類(CNP);神經激肽A;神經調節肽(neuromedin);腎素(renin);內皮素;穴居角蝰毒素(sarafotoxin)肽;卡啡肽(carsomorphin peptide);皮啡肽(dermorphin);強啡肽(dynorphin);腦內啡(endorphin);腦啡肽(enkepalin);T細胞因子;腫瘤壞死因子;腫瘤壞死因子受體;尿激酶受體;腫瘤抑制因子類;膠原蛋白酶抑制劑類;胸腺生成素(thymopoietin);胸腺九肽(thymulin);胸腺五肽(thymopentin);胸腺素;胸腺體液因子;腎上腺髓質素(adrenomedullin);咽側體抑制素(allatostatin);類澱粉β蛋白片段;抗菌肽類;抗氧化劑肽類;鈴蟾素(bombesin);骨鈣素(osteocalcin);CART肽類;內皮細胞選擇素(E-selectin);ICAM-1;VCAM-1;白細胞激素(leucokine);腦泌素(kringle)-5;層黏連蛋白(laminin);抑制素(inhibin);甘丙胺素(galanin);纖維連接蛋白(fibronectin);胰抑制素(pancreastatin);福澤昂(fuzeon);干擾素受體;G蛋白偶合受體;介白素受體;酵素類;介白素結合蛋白類;細胞激素結合蛋白類;巨噬細胞活化因子類;巨噬細胞肽類;B細胞因子;蛋白A;過敏抑制劑類;細胞壞死糖蛋白;免疫毒素;淋巴毒素;腫瘤抑制因子類;轉移生長因子類;α-1-抗胰蛋白酶;白蛋白;α-乳清蛋白;阿朴脂蛋白-E;紅血球生成素;高度糖基化紅血球生成素;血管生成素(angiopoietin)類;血色素;凝血酶;凝血酶受體活化肽 類;血栓調節素(thrombomodulin);血液因子VII、VIIa、VIII、IX、及XIII;纖維蛋白溶解酶原(plasminogen)活化因子類;纖維蛋白結合肽類;尿激酶;鏈激酶(streptokinase);水蛭素(hirudin);蛋白C;C反應性蛋白;腎素抑制劑類;超氧化物歧化酶;血小板衍生生長因子類;表皮生長因子類;上皮細胞生長因子類;血管抑制素;血管緊張素(angiotensin);成骨生長因子類;成骨促進蛋白類;心房肽(atriopeptin);軟骨誘生因子類;益降鈣素(elcatonin);結締組織活化因子類;組織因子路徑抑制劑類;黃體化激素釋放激素;神經生長因子類;鬆弛素(relaxin);體介素(somatomedin);類胰島素生長因子;腎上腺皮質激素;胰多肽類;胃泌素釋放肽類;促皮質素(corticotropin)釋放因子;甲狀腺刺激激素;自體毒素;乳鐵蛋白(lactoferrin);肌肉生長抑制素(myostatin);細胞表面抗原類;病毒衍生疫苗抗原類;單株抗體;多株抗體;抗體片段;紅血球生成生長因子類;白血球生成素;澱粉素(amylin);及其類似物。
- 一種製備生理活性多肽及載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接的接合物之方法,其包含:(a)讓如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之聚乙二醇化合物與生理活性多肽或載劑蛋白質中之任一者反應,藉以製備聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽或載劑蛋白質係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基;及 (b)讓於如上步驟(a)中製備的聚乙二醇化合物,其中該生理活性多肽或載劑蛋白質係附接到該聚乙二醇化合物的一端及該聚乙二醇化合物的另一端具有反應性端基者,與該生理活性多肽或載劑蛋白質間之另一者反應,而將該載劑蛋白質或生理活性多肽鏈接到該聚乙二醇化合物的反應性端基,藉以製備該生理活性多肽及該載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接的接合物。
- 如申請專利範圍第12項所述之方法,其中該生理活性多肽係選自由下列所組成的組群:激素類、細胞激素類、酵素類、抗體類、生長激素類、轉錄因子類、血液因子類、疫苗類、促胰島素肽類、神經肽類、腦垂腺激素類、抗肥胖肽類、抗病毒肽類、具有生理活性之非原生肽衍生物類、結構蛋白質類、配位體蛋白質類、及受體類。
- 如申請專利範圍第12項所述之方法,其中上述步驟(a)之聚乙二醇化合物具有下式1之結構:
- 如申請專利範圍第14項所述之方法,其中步驟(a)係讓具有上式1之結構的聚乙二醇化合物之R2與位在該生理活性多肽之半胱胺酸殘基的硫醇基反應。
- 如申請專利範圍第15項所述之方法,其中步驟(b)係讓聚乙二醇化合物之醛端基與載劑蛋白質之胺基反應。
- 如申請專利範圍第12項所述之方法,其進一步包含純化該接合物,其中該生理活性多肽及該載劑蛋白質係藉由聚乙二醇化合物鏈接者。
- 如申請專利範圍第12項所述之方法,其中該載劑蛋白質為白蛋白及其片段、特定胺基酸序列之重複單元之聚合物、抗體、抗體片段、FcRn-結合材料、纖維連接蛋白、轉鐵蛋白、醣類、或彈性蛋白。
- 如申請專利範圍第18項所述之方法,其中該FcRn-結合材料為免疫球蛋白Fc片段。
- 一種生理活性多肽,其中如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物係附接其上。
- 如申請專利範圍第20項所述之生理活性多肽,其中化合物附接其上的該生理活性多肽具有下式15至式17表示之結構中之任一者:[式15]R1-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-S-S-X [式16]R1-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-CH2-S-X [式17]X-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-R2其中,於上式15至式17中,R1係選自由下列所組成的組群:2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物;L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;n為10至2400之整數;R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素;及X為生理活性多肽部分。
- 一種接合物,其係生理活性多肽及載劑蛋白質中之各者獨立地附接至如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物的兩端的反應性基團。
- 如申請專利範圍第22項所述之接合物,其中該接合物具有下式18或式19表示之結構:[式18]Y-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-L3-S-S-X [式19]Y-NHCH2-L1-O-(CH2CH2O)n-L2-NH(CO)-CH2-S-X 其中,於上式18或式19中,L1至L3中之各者獨立地為線性或分支C1-6伸烷基;n為10至2400之整數;X為生理活性多肽部分;及Y為載劑蛋白質部分。
- 如申請專利範圍第22項所述之接合物,其中該載劑蛋白質為白蛋白及其片段、特定胺基酸序列之重複單元之聚合物、抗體、抗體片段、FcRn-結合材料、纖維連接蛋白、轉鐵蛋白、醣類、或彈性蛋白。
- 如申請專利範圍第24項所述之接合物,其中該FcRn-結合材料為免疫球蛋白Fc片段。
- 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法,其包含:(a)將選自由2,5-二側氧基吡咯啶基、2,5-二側氧基吡咯基、醛、順丁烯二醯亞胺、C6-20芳基二硫化物、C5-20雜芳基二硫化物、乙烯基碸、硫醇、鹵化乙醯胺、丁二醯亞胺、碳酸對-硝基苯基酯、及其衍生物所組成的組群的R1導入到聚乙二醇的一端;及(b)將結構-NH(CO)L3-R2導入到聚乙二醇的另一端,其中之R2為正-吡啶基二硫化物(OPSS)、硫醇、或鹵素。
- 如申請專利範圍第26項所述之方法,其包含:第一步驟用於從下式20表示之化合物製備下式21表示之化合物; 第二步驟用於從下式21表示之化合物製備下式22表示之化合物;及第三步驟用於藉以酸溶液處理下式22表示之化合物而將下式22表示之化合物的一端的二乙氧基甲基轉換成醛;
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中第一步驟之式20表示之化合物係經由下式23表示之化合物與甲烷磺醯氯反應而製備:[式23]
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中該第一步驟係經由式20表示之化合物與水性氨溶液及氯化銨反應而進行。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中該第一步驟包含:步驟1-1,其係讓式20表示之化合物與羥基烷基四氫哌喃基醚反應,藉以製備式24表示之化合物;步驟1-2,其係讓式24表示之化合物與對-甲苯磺酸反應,藉此以羥基取代在其一端的四氫哌喃基氧基;步驟1-3,其係讓於步驟1-2中所得的化合物與甲烷磺醯氯反應,藉此以甲烷磺酸基取代羥基;及步驟1-4,其係讓於步驟1-3中所得的化合物與水性氨溶液及氯化銨反應:
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中該第二步驟係經由式21表示之化合物與式25表示之化合物反應而進行:[式25]
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中該第二步驟包含:讓式21表示之化合物與氯(C2-7烷醯基)氯反應,藉以合成於其一端包含氯基的化合物作為中間產物,其係以下式26表示;及讓式26表示之化合物與鹵素金屬鹽於有或無硫化氫存在下反應,藉以將該氯基轉換成硫醇或鹵素:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
??10-2016-0027317 | 2016-03-07 | ||
KR20160027317 | 2016-03-07 | ||
KR10-2016-0027317 | 2016-03-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201808344A true TW201808344A (zh) | 2018-03-16 |
TWI770010B TWI770010B (zh) | 2022-07-11 |
Family
ID=59789639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW106107387A TWI770010B (zh) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | 聚乙二醇衍生物及其用途 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11603346B2 (zh) |
EP (1) | EP3428147A4 (zh) |
JP (1) | JP6937773B2 (zh) |
KR (1) | KR102372857B1 (zh) |
CN (1) | CN109071419A (zh) |
AR (1) | AR107823A1 (zh) |
TW (1) | TWI770010B (zh) |
WO (1) | WO2017155288A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3689942B1 (en) * | 2017-09-29 | 2024-06-19 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Protein complex comprising non-peptidyl polymer-coupled fatty acid derivative compound as linker and preparation method therefor |
MX2020004332A (es) * | 2017-11-06 | 2020-08-03 | Hanmi Fine Chemical Co Ltd | Derivado de polietilenglicol y metodo de preparacion del mismo. |
TW202114728A (zh) * | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 三重升糖素/glp-1/gip受體促效劑或其接合物用於肝臟疾病之治療用途 |
CN114945587A (zh) * | 2019-07-18 | 2022-08-26 | 韩美药品株式会社 | 通过制备中间体而制备长效药物缀合物的新方法 |
US20220273808A1 (en) * | 2019-07-18 | 2022-09-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Novel method of preparing protein conjugate |
CN116789771B (zh) * | 2023-08-28 | 2023-11-14 | 南京杰肽生物科技有限公司 | 一种抗菌多肽修饰的蛋白衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
JO2291B1 (en) * | 1999-07-02 | 2005-09-12 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Erythropoietin derivatives |
WO2002087497A2 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Therapeutic agent/ligand conjugate compositions, their methods of synthesis and use |
DK1539857T3 (da) | 2002-07-24 | 2007-03-12 | Hoffmann La Roche | Polyethylenglycol-aldehydderivater |
KR20100137585A (ko) * | 2008-04-30 | 2010-12-30 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 강력한 복합체 및 친수성 링커 |
EP2323695B1 (en) | 2008-08-19 | 2018-12-05 | Nektar Therapeutics | Complexes of small-interfering nucleic acids |
WO2010138343A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Neuromedin u receptor agonists |
KR101042965B1 (ko) | 2009-10-29 | 2011-06-20 | 한국과학기술원 | 카테콜 폴리에틸렌글리콜 유도체와 단백질 또는 펩타이드의 접합체 및 이의 제조방법 |
AU2011238501A1 (en) | 2010-04-09 | 2012-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel single chemical entities and methods for delivery of oligonucleotides |
NZ602933A (en) | 2010-04-15 | 2014-09-26 | Seattle Genetics Inc | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
FR2988608B1 (fr) * | 2012-03-30 | 2014-09-05 | Commissariat Energie Atomique | Materiau, son procede de preparation et ses utilisations |
KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
RU2771104C2 (ru) | 2014-05-14 | 2022-04-26 | Таргиммьюн Терапьютикс Аг | Улучшенные полиэтилениминовые полиэтиленгликолевые векторы |
AR100695A1 (es) * | 2014-05-30 | 2016-10-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón |
-
2017
- 2017-03-07 KR KR1020170029139A patent/KR102372857B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-07 AR ARP170100565A patent/AR107823A1/es unknown
- 2017-03-07 CN CN201780028045.1A patent/CN109071419A/zh active Pending
- 2017-03-07 TW TW106107387A patent/TWI770010B/zh active
- 2017-03-07 JP JP2018547405A patent/JP6937773B2/ja active Active
- 2017-03-07 EP EP17763549.7A patent/EP3428147A4/en active Pending
- 2017-03-07 US US16/082,737 patent/US11603346B2/en active Active
- 2017-03-07 WO PCT/KR2017/002469 patent/WO2017155288A1/ko active Application Filing
-
2022
- 2022-12-20 US US18/085,341 patent/US20230212103A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109071419A (zh) | 2018-12-21 |
JP6937773B2 (ja) | 2021-09-22 |
KR102372857B1 (ko) | 2022-03-11 |
TWI770010B (zh) | 2022-07-11 |
JP2019515972A (ja) | 2019-06-13 |
WO2017155288A1 (ko) | 2017-09-14 |
US20190071379A1 (en) | 2019-03-07 |
AR107823A1 (es) | 2018-06-06 |
US11603346B2 (en) | 2023-03-14 |
EP3428147A4 (en) | 2019-08-28 |
KR20170104409A (ko) | 2017-09-15 |
US20230212103A1 (en) | 2023-07-06 |
EP3428147A1 (en) | 2019-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI770010B (zh) | 聚乙二醇衍生物及其用途 | |
JP6989503B2 (ja) | 脂肪酸誘導体を用いたタンパク質結合体及びその製造方法 | |
DK2552474T3 (en) | INSULIN CONJUGATE USING AN IMMUNGLOBULIN FRAGMENT | |
ES2523043T3 (es) | Un complejo polipeptídico que comprende un polímero no peptidílico que tiene tres extremos funcionales | |
JP5399265B2 (ja) | 免疫グロブリン断片を用いたインスリン分泌結合体 | |
CA2755395C (en) | Method for preparing a site-specific physiologically active polypeptide conjugate | |
EP3354664A1 (en) | Protein conjugate comprising multiple bioactive polypeptides and immunoglobulin fc regions | |
KR101330868B1 (ko) | 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린 유도체 약물 결합체 | |
JP7121024B2 (ja) | 非ペプチド性重合体リンカー化合物、そのリンカー化合物を含む結合体、及びそれらの製造方法 | |
US20120039843A1 (en) | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide | |
JP6383667B2 (ja) | 生理活性ポリペプチド複合体の製造のための改善工程 | |
US20220257779A1 (en) | Protein complex comprising non-peptidyl polymer-coupled fatty acid derivative compound as linker and preparation method therefor | |
KR102438056B1 (ko) | 생리활성폴리펩타이드 결합체의 제조방법 | |
KR20110080071A (ko) | 폴리에틸렌글리콜을 연결화합물로 한 알부민이 접합된 항당뇨펩티드 | |
KR20110080084A (ko) | 4개의 팔을 가진 폴리에틸렌글리콜에 항당뇨펩티드와 지방산을 접합한 화합물 |