RU2018139339A - Новые биспецифические полипептиды против cd137 - Google Patents

Новые биспецифические полипептиды против cd137 Download PDF

Info

Publication number
RU2018139339A
RU2018139339A RU2018139339A RU2018139339A RU2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A RU 2018139339 A RU2018139339 A RU 2018139339A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
antibody
heavy chain
light chain
variable region
Prior art date
Application number
RU2018139339A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018139339A3 (ru
Inventor
Ева ДАЛЕН
Питер ЭЛЛМАРК
Кристина ФУРЕБРИНГ
Пер НОРЛЕН
Анна СЕЛЛ
Лаура фон ШАНЦ
Ниина ВЕЙТОНМЯКИ
Джессика ПЕТЕРСОН
Лаура ВАРАС
Сара ФРИТЦЕЛЛЬ
Original Assignee
Эллигейтор Биосайенс Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эллигейтор Биосайенс Аб filed Critical Эллигейтор Биосайенс Аб
Publication of RU2018139339A publication Critical patent/RU2018139339A/ru
Publication of RU2018139339A3 publication Critical patent/RU2018139339A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Claims (229)

1. Биспецифический полипептид, содержащий первый связывающий домен, обозначенный В1, который способен специфически связываться с CD137, и второй связывающим домен, обозначенный В2, который способен специфически связываться с ассоциированным с опухолевыми клетками антигеном.
2. Полипептид по п. 1, отличающийся тем, что первый и/или второй связывающие домены выбраны/выбран из группы, состоящей из антител и их антигенсвязывающих фрагментов.
3. Полипептид по п. 2, отличающийся тем, что антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из: Fv-фрагментов (таких как одноцепочечный фрагмент Fv или дисульфидно-связанный фрагмент Fv), Fab-подобных фрагментов (таких как фрагмент Fab, фрагмент Fab' или фрагмент F(ab)2) и доменных антител.
4. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид представляет собой биспецифическое антитело.
5. Полипептид по п. 4, отличающийся тем, что:
(a) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой интактное IgG-антитело;
(b) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой Fv-фрагмент;
(c) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой Fab-фрагмент; и/или
(d) связывающий домен В1 и/или связывающий домен В2 представляет собой однодоменное антитело.
6. Полипептид по п. 4 или 5, отличающийся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-участок человека или вариант указанного участка, причем указанный участок представляет собой участок IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, предпочтительно Fc-участок IgG1 или IgG4.
7. Полипептид по п. 6, отличающийся тем, что Fc не имеет или имеет очень низкую афинность к FcgR.
8. Полипептид по п. 6 или 7, отличающийся тем, что Fc-участок представляет собой вариант Fc-участка IgG1 человека, содержащий мутацию в одном или нескольких из следующих положений:
L234, L235, Р239, D265, N297 и/или Р329.
9. Полипептид по п. 8, отличающийся тем, что аланин присутствует в мутированных позициях.
10. Полипептид по п. 9, отличающийся тем, что указанный Fc-участок представляет собой вариант Fc-участка IgG1 человека, содержащий двойные мутации L234A и L235A.
11. Полипептид по любому из пп. 4-10, отличающийся тем, что указанное биспецифическое антитело выбрано из групп, состоящих из:
(a) бивалентных биспецифических антител, таких как биспецифические антитела IgG-scFv (например, в которых В1 представляет собой интактный IgG, а В2 представляет собой scFv, присоединенный к В1 на N-конце легкой цепи и/или на С-конце легкой цепи и/или на N-конце тяжелой цепи и/или на С-конце тяжелой цепи IgG или наоборот);
(b) моновалентные биспецифические антитела, такие как DuoBody® или биспецифическое антитело «выступ-в-отверстии», например, scFv-KIH, scFv-KIHr, BiTE-KIH или BiTE-KIHr;
(c) биспецифические антитела scFv2-Fc (например, биспецифические антитела ADAPTIR™);
(d) биспецифические антитела BiTE/scFv2;
(e) биспецифические антитела DVD-Ig или другие биспецифические антитела IgG-FAb, FAb-IgG независимо от используемых бивалентности или линкеров/коннекторов;
(f) биспецифические антитела на основе DART (например, DART2-Fc, DART2-Fc или DART);
(g) биспецифические антитела DNL-Fab3; а также
(h) биспецифические антитела scFv-HSA-scFv.
12. Полипептид по п. 11, отличающийся тем, что указанное биспецифическое антитело представляет собой биспецифическое антитело IgG-scFv.
13. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 и связывающий домен В2 слиты непосредственно друг с другом.
14. Полипептид по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что связывающий домен В1 и связывающий домен В2 соединены через полипептидный линкер.
15. Полипептид по п. 14, отличающийся тем, что линкер выбран из группы, состоящей из аминокислотной последовательности SGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 87), SGGGGSGGGGSAP (SEQ ID NO: 88), NFSQP (SEQ ID NO: 89), KRTVA (SEQ ID NO: 90), GGGSGGGG (SEQ ID NO: 91), GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 92), GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 93), THTCPPCPEPKSSDK (SEQ ID NO: 140), GGGS (SEQ ID NO: 141), EAAKEAAKGGGGS (SEQ ID NO: 142), EAAKEAAK (SEQ ID NO: 143), или (SG)m, причем m=1-7.
16. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид не способен индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и/или комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC).
17. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид способен индуцировать опухолевый иммунитет.
18. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид способен индуцировать:
(a) активацию цитотоксических Т-клеток, т.е. CD8 + Т-клеток;
(b) активацию хелперных Т-клеток, т.е. CD4+ Т-клеток;
(c) активацию дендритных клеток; и/или
(d) активацию естественных клеток-киллеров; и/или
(e) перепрограммирование Treg в эффекторные Т-клетки.
19. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 связывается с CD137 человека с KD менее 10×10-9 М, например, менее, чем 4×10-9 М или менее, чем 1,2×10-9 М.
20. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит:
(a) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 54, 55 и 79 и/или SEQ ID NO: 46, 65 и 72);
(b) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1202/1203 (SEQ ID NO: 54, 55 и 80 и/или SEQ ID NO: 60, 66 и 73);
(c) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1204/1205 (SEQ ID NO: 54, 55 и 81 и/или SEQ ID NO: 61, 67, 74);
(d) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1214/1215 (SEQ ID NO: 54, 55 и 82 и/или SEQ ID NO: 46, 68 и 75);
(e) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 54, 55 и 83 и/или SEQ ID NO: 62, 69 и 76);
(f) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1620/1621 (SEQ ID NO: 54, 55 и 84 и/или SEQ ID NO: 63, 70 и 77);
(g) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1626/1627 (SEQ ID NO: 54, 55 и 85 и/или SEQ ID NO: 64, 71 и 78);
(h) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3012/3013 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 158, 155 и 83);
(i) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3014/3015 (SEQ ID NO: 62, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 160 и 83);
(j) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3016/3017 (SEQ ID NO: 62, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 155 и 83);
(k) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3018/3019 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 158, 161 и 83);
(l) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3020/3021 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 162, 163 и 83);
(m) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3022/3023 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 155 и 83);
(n) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3024/3025 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 55 и 83);
(о) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3026/3027 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 162, 165 и 83);
(p) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3028/3029 (SEQ ID NO: 157, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 159, 166 и 83);
(q) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3030/3031 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 166 и 83);
(r) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3032/3033 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 55 и 83);
(s) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3034/3035 (SEQ ID NO: 62, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 54, 155 и 83); или
(t) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3036/3037 (SEQ ID NO: 156, 69 и 76 и/или SEQ ID NO: 162, 155 и 83).
21. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит:
(a) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17);
(b) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1202/1203 (SEQ ID NO: 23 и/или SEQ ID NO: 21);
(c) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1204/1205 (SEQ ID NO: 25 и/или SEQ ID NO: 27);
(d) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1214/1215 (SEQ ID NO: 31 и/или SEQ ID NO: 29);
(e) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33);
(f) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1620/1621 (SEQ ID NO: 39 и/или SEQ ID NO: 37);
(g) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1626/1627 (SEQ ID NO: 43 и/или SEQ ID NO: 41);
(h) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3012/3013 (SEQ ID NO: 114 и/или SEQ ID NO: 115);
(i) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3014/3015 (SEQ ID NO: 116 и/или SEQ ID NO: 117);
(j) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3016/3017 (SEQ ID NO: 118 и/или SEQ ID NO: 119);
(k) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3018/3019 (SEQ ID NO: 120 и/или SEQ ID NO: 121);
(l) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3020/3021 (SEQ ID NO: 122 и/или SEQ ID NO: 123);
(m) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3022/3023 (SEQ ID NO: 124 и/или SEQ ID NO: 125);
(n) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3024/3025 (SEQ ID NO: 126 и/или SEQ ID NO: 127);
(о) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3026/3027 (SEQ ID NO: 128 и/или SEQ ID NO: 129);
(p) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3028/3029 (SEQ ID NO: 130 и/или SEQ ID NO: 131);
(q) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3030/3031 (SEQ ID NO: 132 и/или SEQ ID NO: 133);
(r) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3032/3033 (SEQ ID NO: 134 и/или SEQ ID NO: 135);
(s) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3034/3035 (SEQ ID NO: 136 и/или SEQ ID NO: 137); или
(t) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3036/3037 (SEQ ID NO: 138 и/или SEQ ID NO: 139).
22. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит:
(a) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1200/1201;
(b) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1202/1203;
(c) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1204/1205;
(d) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1214/1215;
(e) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1618/1619;
(f) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1620/1621;
(g) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1626/1627;
(h) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3012/3013;
(i) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3014/3015;
(j) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3016/3017;
(k) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3018/3019;
(l) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3020/3021;
(m) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3022/3023;
(n) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3024/3025;
(о) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3026/3027;
(p) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3028/3029;
(q) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3030/3031;
(r) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3032/3033;
(s) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3034/3035; или
(t) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3036/3037.
23. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17).
24. Полипептид по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что связывающий домен В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33) или вариант, который имеет более чем 60% или более, чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33).
25. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 связывается с ассоциированным с опухолевой клеткой антигеном, выбранным из группы, состоящей из:
(a) продуктов мутированных онкогенов и генов-супрессоров опухолей;
(b) сверхэкспрессированных или аберрантно экспрессированных клеточных белков;
(c) опухолевых антигенов, продуцируемых онкогенными вирусами;
(d) онкофетальных антигенов;
(e) измененных гликолипидов и гликопротеинов поверхности клеток;
(f) специфических для типов клеток дифференциационных антигенов;
(g) антигенов, индуцируемых гипоксией;
(h) опухолевых пептидов, презентированных МНС класса I;
(i) эпителиальных опухолевых антигенов;
(j) ассоциированных с гематологическими опухолями антигенов;
(k) онкоантигенов яичек; а также
(l) антигенов меланомы.
26. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ассоциированный с опухолевой клеткой антиген выбран из группы, состоящей из 5Т4, CD20, CD19, MUC-1, карциноэмбрионального (раково-эмбрионального) антигена (СЕА), СА-125, CO17-1А, ЕрСАМ, HER2, EGFR, HER3, GD2, подокаликсина, TROP-2, DLK-1, Ox1R, нектина-4, FAP, EphA2, EphA3, мезотелина, Е-кадгерина, CD24 и VEGFR.
27. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ассоциированный с опухолевой клеткой антиген представляет собой онкофетальный антиген.
28. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что ассоциированный с опухолевой клеткой антиген представляет собой 5T4.
29. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что опухолевая клетка представляет собой клетку твердой опухоли.
30. Полипептид по п. 29, отличающийся тем, что твердая опухоль выбрана из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легкого, рака предстательной железы, рака молочной железы, меланом, рака мочевого пузыря, рака мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
31. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 связывается с ассоциированным с опухолевыми клетками антигеном с KD менее, чем 10×10-9 М, например менее, чем 4×10-9 М или менее 1,2×10-9 М.
32. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит:
(a) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1206/1207 (SEQ ID NO: 54, 55 и 56 и/или SEQ ID NO: 45, 47 и 50);
(b) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 54, 55 и 57 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 51);
(c) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 54, 55 и 58 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 52);
(d) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 1212/1213 (SEQ ID NO: 54, 55 и 59 и/или SEQ ID NO: 46, 49 и 53);
(e) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2992/2993 (SEQ ID NO: 144, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 145, 55 и 58);
(f) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2994/2995 (SEQ ID NO: 146, 147 и 52 и/или SEQ ID NO: 145, 55 и 58);
(g) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2996/2997 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 148, 55 и 58);
(h) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 2998/2999 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 149, 55 и 58);
(i) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3000/3001 (SEQ ID NO: 150, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 148, 151 и 58);
(j) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3002/3003 (SEQ ID NO: 152, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 145, 55 и 58);
(k) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3004/3005 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 153, 55 и 58);
(l) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3006/3007 (SEQ ID NO: 144, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 154, 155 и 58); или
(m) три CDR тяжелой цепи и/или три CDR легкой цепи антитела 3008/3009 (SEQ ID NO: 146, 48 и 52 и/или SEQ ID NO: 154, 55 и 58).
33. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит:
(a) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1206/1207 (SEQ ID NO: 3 и/или SEQ ID NO: 1);
(b) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5);
(c) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9);
(d) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 1212/1213 (SEQ ID NO: 15 и/или SEQ ID NO: 13);
(e) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2992/2993 (SEQ ID NO: 96 и/или SEQ ID NO: 97);
(f) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2994/2995 (SEQ ID NO: 98 и/или SEQ ID NO: 99);
(g) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2996/2997 (SEQ ID NO: 100 и/или SEQ ID NO: 101);
(h) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 2998/2999 (SEQ ID NO: 102 и/или SEQ ID NO: 103);
(i) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3000/3001 (SEQ ID NO: 104 и/или SEQ ID NO: 105);
(j) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3002/3003 (SEQ ID NO: 106 и/или SEQ ID NO: 107);
(k) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3004/3005 (SEQ ID NO: 108 и/или SEQ ID NO: 109);
(l) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3006/3007 (SEQ ID NO: 110 и/или SEQ ID NO: 111); или
(m) вариабельный участок тяжелой цепи и/или вариабельный участок легкой цепи антитела 3008/3009 (SEQ ID NO: 112 и/или SEQ ID NO: 113).
34. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит:
(a) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1206/1207;
(b) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1208/1135;
(c) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1210/1211;
(d) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 1212/1213;
(e) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2992/2993;
(f) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2994/2995;
(g) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2996/2993;
(h) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 2998/2999;
(i) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3000/3001;
(j) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3002/3003;
(k) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3004/3005;
(l) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3006/3007; или
(m) тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела 3008/3009.
35. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 5) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более, чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5).
36. Полипептид по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 9) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например,. 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9).
37. Полипептид по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 2992/2993 (SEQ ID NO: 96 и SEQ ID NO: 97) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например, 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 96 и/или SEQ ID NO: 97).
38. Полипептид по любому из пп. 1-34, отличающийся тем, что связывающий домен В2 содержит вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи антитела 2994/2995 (SEQ ID NO: 98 и SEQ ID NO: 99) или вариант, который имеет более чем 60% или более чем 70%, например, 75 или 80%, предпочтительно более чем 85%, например, более чем 90 или 95% аминокислотной идентичности к SEQ ID NO: 98 и/или SEQ ID NO: 99).
39. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что связывающий домен В1 представляет собой IgG, а связывающий домен В2 представляет собой scFv.
40. Полипептид по любому из пп. 1-38, отличающийся тем, что связывающий домен В1 представляет собой scFv, а связывающий домен В2 представляет собой IgG.
41. Полипептид по любому из пп. 1-38, отличающийся тем, что связывающий домен В1 представляет собой scFv и связывающий домен В2 представляет собой scFv (например, в формате scFv2- Fc).
42. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что:
(a) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 54, 55 и 79 и/или SEQ ID NO: 46, 65 и 72), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 54, 55 и 57 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 51);
(b) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 54, 55 и 79 и/или SEQ ID NO: 46, 65 и 72), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или трех CDR тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 54, 55 и 58 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 52);
(c) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 54, 55 и 83 и/или SEQ ID NO: 62, 69 и 76), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 54, 55 и 57 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 51); или
(d) В1 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 54, 55 и 83 и/или SEQ ID NO: 62, 69 и 76), а В2 содержит три CDR легкой цепи и/или три CDR тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 54, 55 и 58 и/или SEQ ID NO: 46, 48 и 52).
43. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что:
(a) В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5);
(b) B1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9);
(c) B1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1208/1135 (SEQ ID NO: 7 и/или SEQ ID NO: 5); или
(d) B1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9); или
(e) B1 и/или В2 содержат варианты указанных вариабельных участков легкой цепи и/или указанных вариабельных участков тяжелой цепи, имеющие по меньшей мере 90% идентичности последовательности кроме того.
44. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1200/1201 (SEQ ID NO: 19 и/или SEQ ID NO: 17), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9) или варианты указанных вариабельных участков легкой цепи и/или указанных вариабельных участков тяжелой цепи (например, имеющие по меньшей мере 90% идентичности последовательности, кроме того) или наоборот.
45. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что В1 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1618/1619 (SEQ ID NO: 35 и/или SEQ ID NO: 33), a B2 содержит вариабельный участок легкой цепи и/или вариабельный участок тяжелой цепи антитела 1210/1211 (SEQ ID NO: 11 и/или SEQ ID NO: 9) или варианты указанных вариабельных участков легкой цепи и/или указанных вариабельных участков тяжелой цепи (например, имеющих по меньшей мере 90% идентичности последовательности, кроме того) или наоборот.
46. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, содержащий константный участок тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 94 или 96 и/или константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность из SEQ ID NO: 95.
47. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что указанный полипептид содержит по меньшей мере одно из следующего:
(a) Fc-участок, содержащий мутации "LALA";
(b) scFv, содержащий мутации в вариабельных участках тяжелой и легкой цепей на остатки цистеина, способные образовывать дисульфидный мостик; и/или
(c) scFv, содержащий мутацию в вариабельном участке тяжелой цепи для создания одного или нескольких сайтов N-гликозилирования.
48. Полипептид по любому из предшествующих пунктов, содержащий
(a) связывающий домен (В1), содержащий вариабельный участок тяжелой цепи по любой из SEQ ID NO: 17, 21, 27, 29, 33, 37, 41, 114, 116, 118, 120, 122, 124, 126, 128, 130, 132, 134, 136 или 138, и вариабельный участок легкой цепи по любой из SEQ ID NO: 19, 23, 25, 31, 35, 39, 43, 115, 117, 119, 121, 123, 125, 127, 129, 131, 133, 135 или 139;
(b) константный участок тяжелой цепи, содержащий Fc-участок (например, SEQ ID NO: 94 или 96);
(c) связывающий домен (В2), содержащий вариабельный участок тяжелой цепи по любой из SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110 или 112, и вариабельный участок легкой цепи по любой из SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111 или 113; а также
(d) необязательно, константный участок легкой цепи (например, SEQ ID NO: 95).
49. Изолированная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая биспецифический полипептид по любому из предшествующих пунктов, или его составную/компонентную полипептидную цепь.
50. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 49, отличающаяся тем, что указанная молекула представляет собой молекулу кДНК.
51. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 49 или п. 50, кодирующая тяжелую цепь антитела или ее вариабельный участок.
52. Молекула нуклеиновой кислоты по любому из пп. 49-51, кодирующая легкую цепь антитела или ее вариабельный участок.
53. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 49-52.
п. 53, отличающийся тем, что указанный вектор представляет собой экспрессионный вектор.
54. Вектор по п. 53, отличающийся тем, что указанный вектор представляет собой экспрессионный вектор.
55. Рекомбинантная клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по любому из пп. 49-52 или вектор по п. 53 или п. 54.
56. Клетка-хозяин по п. 55, отличающаяся тем, что указанная клетка-хозяин представляет собой бактериальную клетку.
57. Клетка-хозяин по п. 55, отличающаяся тем, что указанная клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего.
58. Клетка-хозяин по п. 55, отличающаяся тем, что указанная клетка-хозяин представляет собой клетку человека.
59. Способ получения биспецифического полипептида по любому из пп. 1-48, включающий культивирование клетки-хозяина, как определено в любом из пп. 55-58, в условиях, которые позволяют экспрессию биспецифического полипептида или его составной/компонентной полипептидной цепи.
60. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество биспецифического полипептида, по любому из пп. 1-48 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент.
61. Фармацевтическая композиция по п. 60, адаптированная для парентеральной доставки.
62. Фармацевтическая композиция по п. 60, адаптированная для внутривенной доставки.
63. Биспецифический полипептид по любому из пп. 1-48 для использования в медицине.
64. Биспецифический полипептид по любому из пп. 1-48 для использования при лечении или предотвращении неопластического расстройства у субъекта.
65. Полипептид по п. 64, отличающийся тем, что неопластическое расстройство связано с образованием твердых опухолей в теле субъекта.
66. Полипептид по п. 65, отличающийся тем, что твердая опухоль выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, меланомы, рака мочевого пузыря, рака мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфомы, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
67. Полипептид по п. 66, отличающийся тем, что твердая опухоль выбрана из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы.
68. Полипептид для применения по любому из пп. 64-67, отличающийся тем, что указанный полипептид предназначен для использования в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических агентов.
69. Полипептид для применения по п. 68, отличающегося тем, что один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет/представляют собой иммунотерапевтический агент, который связывает мишень, выбранную из группы, состоящей из PD-1/PD-1L, CTLA-4, ОХ40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, CD27 и KIR.
70. Применение биспецифического полипептида по любому из пп. 1-46 при приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики неопластического расстройства у субъекта.
71. Применение по п. 70, отличающееся тем, что неопластическое расстройство связано с образованием твердых опухолей в теле субъекта.
72. Применение по п. 71, отличающееся тем, что твердая опухоль выбрана из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака, меланом, рака мочевого пузыря, рака головного мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
73. Применение по п. 72, отличающийся тем, что твердую опухоль выбирают из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы.
74. Применение по любому из пп. 70-73, отличающееся тем, что полипептид предназначен для использования в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами.
75. Применение по п. 74, отличающееся тем, что один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет/представляют собой иммунотерапевтическй агент, который связывает мишень, выбранную из группы, состоящей из PD-1/PD-1L, CTLA-4, ОХ40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, CD27 и KIR.
76. Способ лечения или диагностики неопластического расстройства у субъекта, включающий стадию введения субъекту эффективного количества биспецифического полипептида по любому из пп. 1-48.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что неопластическое расстройство связано с образованием твердых опухолей в теле субъекта.
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанную твердую опухоль выбирают из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака легких, колоректального рака, меланом, рака мочевого пузыря, рака головного мозга/ЦНС, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка, рака головы/шеи, рака почки, рака печени, лимфом, рака яичников, рака поджелудочной железы и сарком.
79. Способ по п. 78, в котором твердую опухоль выбирают из групп, состоящих из карциномы почек, колоректального рака, рака легких, рака предстательной железы и рака молочной железы.
80. Способ по любому из пп. 76-79, в котором субъект является человеком.
81. Способ по любому из пп. 76-80, в котором указанный способ включает введение указанного биспецифического антитела системно.
82. Способ по любому из пп. 76-81, дополнительно включающий введение субъекту одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов.
83. Способ по любому из пп. 76-82, в котором один или несколько дополнительных терапевтических агентов представляет/представляют собой иммунотерапевтическое средство, которое связывает мишень, выбранную из группы, состоящей из PD-1/PD-1L, CTLA4 ОХ40, CD40, GITR, LAG3, TIM3, CD27 и KIR.
RU2018139339A 2016-04-22 2017-04-24 Новые биспецифические полипептиды против cd137 RU2018139339A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1607046.8 2016-04-22
GB201607046 2016-04-22
PCT/EP2017/059656 WO2017182672A1 (en) 2016-04-22 2017-04-24 Novel bispecific polypeptides against cd137

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2018139339A true RU2018139339A (ru) 2020-05-22
RU2018139339A3 RU2018139339A3 (ru) 2020-09-28

Family

ID=58609424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018139339A RU2018139339A (ru) 2016-04-22 2017-04-24 Новые биспецифические полипептиды против cd137

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20190169308A1 (ru)
EP (1) EP3445788B1 (ru)
JP (2) JP2019523630A (ru)
KR (1) KR102426765B1 (ru)
CN (1) CN109195994A (ru)
AU (1) AU2017252233A1 (ru)
BR (1) BR112018071612A2 (ru)
CA (1) CA3021618A1 (ru)
DK (1) DK3445788T3 (ru)
ES (1) ES2910365T3 (ru)
IL (1) IL262482A (ru)
MX (1) MX2018012897A (ru)
RU (1) RU2018139339A (ru)
WO (1) WO2017182672A1 (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3464367B1 (en) 2016-05-27 2020-09-09 AbbVie Biotherapeutics Inc. Bispecific binding proteins binding an immunomodulatory protein and a tumor antigen
BR112018076519A8 (pt) 2016-06-20 2022-07-12 F Star Delta Ltd Moléculas de ligação que se ligam a pd-l1 e lag-3
BR112018076525A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 F-Star Beta Limited membros de ligação a lag-3
CN109641959B (zh) 2016-07-14 2023-08-22 健玛保 针对cd40和cd137的多特异性抗体
GB201612520D0 (en) 2016-07-19 2016-08-31 F-Star Beta Ltd Binding molecules
BR112019005895A2 (pt) * 2016-09-23 2019-06-11 Merus N.V. moléculas de ligação que modulam uma atividade biológica expressa por uma célula
EP3619235A1 (en) 2017-04-11 2020-03-11 Inhibrx, Inc. Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same
BR112019017241A2 (pt) 2017-04-13 2020-04-14 Agenus Inc anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos
CN111148763B (zh) * 2017-07-20 2023-11-03 Aptevo研究与开发公司 结合于5t4和4-1bb的抗原结合蛋白以及相关组合物和方法
MX2020001198A (es) 2017-08-04 2020-09-07 Genmab As Agentes de union que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) y grupo de diferenciacion 137 (cd137) y uso de los mismos.
KR20200083574A (ko) * 2017-11-13 2020-07-08 크레센도 바이오로직스 리미티드 Cd137 및 psma에 결합하는 분자
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
AU2018387741A1 (en) 2017-12-19 2020-07-23 F-Star Therapeutics Limited FC binding fragments comprising a PD-L1 antigen-binding site
CN109970865B (zh) * 2017-12-28 2022-10-04 上海细胞治疗研究院 一种cd137双向激活共刺激分子受体及其用途
MA52152A (fr) * 2018-03-12 2021-01-20 Genmab As Anticorps
AU2019247795A1 (en) * 2018-04-04 2020-11-12 Bicycletx Limited Heterotandem bicyclic peptide complexes
US20210198370A1 (en) * 2018-05-31 2021-07-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Bi-specific antibodies and use thereof
JP2021525537A (ja) * 2018-06-06 2021-09-27 レアダルティス、ソシエダッド リミターダＬｅａｄａｒｔｉｓ， Ｓ．Ｌ． 三量体ポリペプチド複合体およびその使用
US11180531B2 (en) * 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
GB201811404D0 (en) * 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Anti-CD137 Antibodies
GB201811450D0 (en) * 2018-07-12 2018-08-29 F Star Delta Ltd Mesothelin and CD137 binding molecules
GB201811415D0 (en) * 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd Anti-Mesothelin Anti bodies
MX2021004058A (es) * 2018-10-10 2021-06-04 Zymeworks Inc Construcciones de anticuerpos que se unen a 4-1bb y a antigenos asociados a tumores y sus usos.
TW202021986A (zh) * 2018-10-11 2020-06-16 美商英伊布里克斯公司 5t4單域抗體及其治療性組合物
US20210403575A1 (en) * 2018-10-22 2021-12-30 Shanghai Yichen Biomed Co. Ltd Bispecific antibody
JP7328658B2 (ja) * 2018-11-30 2023-08-17 エービーエル バイオ インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１／抗４－１ｂｂ二重特異性抗体およびその使用
WO2020127376A2 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides
CN113677710A (zh) * 2018-12-17 2021-11-19 鳄鱼生物科学公司 多肽
TWI793395B (zh) * 2019-01-25 2023-02-21 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 結合ｐｄ-ｌ１和ｏｘ４０的雙特異性抗體
GB201905100D0 (en) * 2019-04-10 2019-05-22 Antibody Innovation Ltd Polypeptides and methods of use
MX2021013669A (es) 2019-05-09 2021-12-10 Bicycletx Ltd Ligandos peptidicos biciclicos especificos para ox40.
AU2020320349A1 (en) * 2019-07-26 2022-02-17 Abl Bio Inc. Anti-EGFR/anti-4-1BB bispecific antibody and use thereof
AU2020320233A1 (en) * 2019-07-26 2022-02-17 Yuhan Corporation Anti-HER2/anti-4-1BB bispecific antibody and use thereof
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
CN112592404B (zh) * 2019-09-20 2023-07-25 上海交通大学医学院 抗体活性改造及其筛选方法
JP2022551607A (ja) * 2019-10-03 2022-12-12 バイスクルテクス・リミテッド ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体
EP3816185A1 (en) 2019-11-04 2021-05-05 Numab Therapeutics AG Multispecific antibody directed against pd-l1 and a tumor-associated antigen
WO2021101346A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Dong-A St Co., Ltd. Anti-ror1/anti-4-1bb bispecific antibodies and uses thereof
US20230048361A1 (en) 2019-12-31 2023-02-16 Kahr Medical Ltd. Methods of culturing t cells and uses of same
WO2021137231A1 (en) 2019-12-31 2021-07-08 Kahr Medical Ltd. Methods of culturing t cells with a 4-1bbl fusion polypeptide and uses of same
BR112022012918A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Univ Texas Variantes de enzima de exaustão de metiltioadenosina/adenosina humana melhorada para terapia do câncer
CN115151573A (zh) * 2020-02-28 2022-10-04 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗cd137构建体、多特异性抗体及其用途
CA3146977A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Zymeworks Inc. Antibody constructs binding 4-1bb and folate receptor alpha and uses thereof
KR20230042524A (ko) * 2020-08-07 2023-03-28 주식회사 유틸렉스 항-her2 / 항-4-1bb 이중특이적 항체 및 이의 용도
JP2023547507A (ja) * 2020-11-03 2023-11-10 ドイチェス クレブスフォルシュンクスツェントルム スチフトゥング デス エッフェントリヒェン レヒツ 標的細胞限定的で共刺激性の二重特異性かつ２価の抗ｃｄ２８抗体
EP4281467A1 (en) * 2021-01-25 2023-11-29 Yuhan Corporation Methods for purifying an anti-4-1bb/anti-her2 bispecific antibody
AU2022340645A1 (en) * 2021-09-02 2024-02-29 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Anti-cd33 antibodies and uses thereof
CA3233994A1 (en) * 2021-10-12 2023-04-20 Wenci GONG Single-domain 4-1bb antibodies
WO2023174521A1 (en) * 2022-03-15 2023-09-21 Genmab A/S Binding agents binding to epcam and cd137
WO2024051752A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-14 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Multispecific constructs and uses thereof
WO2024061364A1 (zh) * 2022-09-22 2024-03-28 成都盛世君联生物技术有限公司 一种抗4-1bb纳米抗体及其制备和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
SE459005B (sv) 1985-07-12 1989-05-29 Aake Rikard Lindahl Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
KR20020049054A (ko) * 1999-11-18 2002-06-24 찰스 굿맨 항체
WO2001056603A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Tanox, Inc. Cd40-binding apc-activating molecules
PA8645301A1 (es) 2004-09-10 2006-07-03 Wyeth Corp Anticuerpo anti-5t4 humanizados y conjugados anticuerpo anti-5t4/calicheamicina
CN103347898B (zh) * 2011-01-10 2017-12-05 Ct大西洋有限公司 包括与肿瘤相关抗原结合抗体的联合治疗
PT2691417T (pt) 2011-03-29 2018-10-31 Roche Glycart Ag Variantes de fc de anticorpos
WO2013041687A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Amgen Research (Munich) Gmbh Bispecific binding molecules for 5t4 and cd3
EP2948475A2 (en) * 2013-01-23 2015-12-02 AbbVie Inc. Methods and compositions for modulating an immune response
ES2900898T3 (es) * 2014-04-07 2022-03-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos biespecíficos inmunoactivadores
US20150307620A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-29 University Of Connecticut Linked immunotherapeutic agonists that costimulate multiple pathways
CN105233291A (zh) * 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CA3224830A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Biontech Ag Agonistic tnf receptor binding agents
EP3245227A4 (en) * 2015-01-14 2018-07-25 Compass Therapeutics LLC Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs
WO2016185016A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides
US11459394B2 (en) * 2017-02-24 2022-10-04 Macrogenics, Inc. Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN109195994A (zh) 2019-01-11
DK3445788T3 (en) 2022-04-11
EP3445788A1 (en) 2019-02-27
CA3021618A1 (en) 2017-10-26
KR102426765B1 (ko) 2022-07-29
JP2022058338A (ja) 2022-04-12
US20220213213A1 (en) 2022-07-07
EP3445788B1 (en) 2022-01-19
AU2017252233A1 (en) 2018-11-15
RU2018139339A3 (ru) 2020-09-28
BR112018071612A2 (pt) 2019-02-19
IL262482A (en) 2018-12-31
ES2910365T3 (es) 2022-05-12
JP2019523630A (ja) 2019-08-29
MX2018012897A (es) 2019-01-17
US20190169308A1 (en) 2019-06-06
WO2017182672A1 (en) 2017-10-26
KR20180135454A (ko) 2018-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018139339A (ru) Новые биспецифические полипептиды против cd137
JP2019523630A5 (ru)
US11136413B2 (en) PDL-1 antibody, pharmaceutical composition thereof, and uses thereof
AU2016293942B2 (en) Human CD3 binding antibody
Chen et al. Bispecific antibodies in cancer immunotherapy
US20160009824A1 (en) Tetravalent bispecific antibodies
US11319378B2 (en) Anti-PD-1/anti-HER2 natural antibody structural heterodimeric bispecific antibody and method of preparing the same
Bathula et al. Nanobodies: the future of antibody-based immune therapeutics
JP2016520586A5 (ru)
AU2012362378A1 (en) Light chain-bridged bispecific antibody
US20200157224A1 (en) Multi-specific antibodies and methods of making and using thereof
TWI806961B (zh) 抗pd-1/抗her2天然抗體結構樣異源二聚體形式雙特異抗體及其製備
EP3645049A2 (en) Multi-specific antibodies and methods of making and using thereof
EP3988568A1 (en) Combination treatment
JP2023159379A (ja) Ｐｄ－１とｖｅｇｆを標的とした四価二重特異性抗体、その製造方法および用途
WO2021113748A1 (en) Composition of triaxial antibodies and method of making and using thereof
CN115403671A (zh) 靶向Claudin18.2的纳米抗体及其用途
WO2019234187A1 (en) Trimeric polypeptide complexes and uses thereof
JP2020502233A5 (ru)
CN115776897A (zh) 具有H2L2与HCAb结构的结合蛋白
CN114539402A (zh) 靶向Claudin18.2的抗体及其用途
CN110475789B (zh) 抗平足蛋白抗体
JPWO2020092467A5 (ru)
WO2024059899A1 (en) Bispecific polypeptides and uses thereof
CN117586410A (zh) 一种结合TNFR2和Claudin18.2的双特异性抗体