RU2016144911A - Способы ингибирования некроптоза - Google Patents

Способы ингибирования некроптоза Download PDF

Info

Publication number
RU2016144911A
RU2016144911A RU2016144911A RU2016144911A RU2016144911A RU 2016144911 A RU2016144911 A RU 2016144911A RU 2016144911 A RU2016144911 A RU 2016144911A RU 2016144911 A RU2016144911 A RU 2016144911A RU 2016144911 A RU2016144911 A RU 2016144911A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
heterocyclyl
hydrogen
amino
Prior art date
Application number
RU2016144911A
Other languages
English (en)
Inventor
Гийом Лорен ЛЕССЕН
Эндрю Фредерик УИЛКС
Джеймс Майкл МЁРФИ
Жан-Марк ГАРНЬЕ
Петер Эдвард ЧАБОТАР
Джоан Мари ХИЛДЕБРАНД
Original Assignee
Каталист Терапьютикс Пти Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2014901804A external-priority patent/AU2014901804A0/en
Application filed by Каталист Терапьютикс Пти Лтд filed Critical Каталист Терапьютикс Пти Лтд
Publication of RU2016144911A publication Critical patent/RU2016144911A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Claims (411)

1. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, которое связывается с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена белка, подобного домену киназ смешанного происхождения (MLKL).
2. Способ по п. 1, где введение соединения ингибирует конформационное изменение MLKL.
3. Способ по п. 2, где конформационное изменение MLKL включает высвобождение домена MLKL в виде четырехспирального пучка (4HB).
4. Способ по любому из пп. 1-3, где введение соединения ингибирует олигомеризацию MLKL.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где введение соединения ингибирует транслокацию MLKL к клеточной мембране.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где связывание соединения с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена можно определять с помощью одного или нескольких анализов, выбранных из группы, состоящей из анализа сдвига теплового перехода, поверхностного плазмонного резонанса (SPR) и разностной ЯМР-спектроскопии на переносе насыщения (STD-NMR).
7. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение не ингибирует фосфорилирование MLKL.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение ингибирует фосфорилирование MLKL.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где MLKL представляет собой MLKL человека.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где соединение занимает объем не более приблизительно
Figure 00000001
11. Способ по п. 10, где соединение занимает объем от приблизительно
Figure 00000002
до приблизительно
Figure 00000003
12. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой
Figure 00000004
где: R1 выбран из группы, состоящей из 3-MeSO2CH2-, 4-MeSO2CH2-, 3-H2NSO2- и 4-H2NSO2-; и
R2 представлен 0-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OCF3, CF3, фтора, хлора, брома, йода и COMe,
или его фармацевтически приемлемое производное, полиморф, соль или пролекарство.
13. Способ по п. 12, где R1 представляет собой 3-H2NSO2-.
14. Способ по п. 12, где R1 представляет собой 4-H2NSO2-.
15. Способ по любому из пп. 12-14, где R2 представлен 0 заместителей.
16. Способ по любому из пп. 12-14, где R2 представляет собой 4-OCF3.
17. Способ по любому из пп. 12-14, где R2 представлен 2 заместителями, и где 2 заместителя представляют собой 3-CF3 и 6-фтор.
18. Способ по п. 12, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-4,
Figure 00000005
19. Способ по п. 18, где соединение характеризуется формулой
Figure 00000006
20. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (I):
Figure 00000007
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ,
N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)RRʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2), где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
21. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (II):
Figure 00000008
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', S(O)2Rʺ' или S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
22. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (I):
Figure 00000009
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой
Figure 00000010
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
А2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и
-C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5),
где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR R7R7N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, арилокси, аралкокси, ариламино, аралкиламино, арил или гетероарил.
23. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (II):
Figure 00000011
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
D представляет собой
Figure 00000012
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1; где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2RS и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5), где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR7, -N(H)C(O)NR7R7, N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, арилокси, аралкокси, ариламино, аралкиламино, арил или гетероарил.
24. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (I):
Figure 00000013
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC=C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(R8)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3),
где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(О) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(Н)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2R'ʺ или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил; и
R8 представляет собой водород или C1-C3алкил.
25. Способ по любому из пп. 20-24, где Q1, Q2 или Q3 представляет собой H2NSO2- или MeSO2CH2-.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где у субъекта имеется заболевание, выбранное из группы, состоящей из заболеваний костей, суставов, соединительной ткани и хряща, заболеваний мышечной системы, заболеваний
кожи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний системы кровообращения, гематологических и сосудистых заболеваний, заболеваний легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний печени, заболеваний поджелудочной железы, болезней обмена веществ, заболеваний почек, вирусных и бактериальных инфекций, тяжелых интоксикаций, дегенеративных заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), нарушений, связанных со старением, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, заболеваний зубов, глазных заболеваний или нарушений, заболеваний слуховых путей, заболеваний, связанных с митохондриями, и рака и метастазирования.
27. Способ по любому из пп. 1-25, где субъект не страдает от пролиферативного нарушения, связанного с избыточным ангиогенезом.
28. Способ по п. 27, где пролиферативное нарушение представляет собой рак.
29. Способ скрининга для идентификации соединения, которое ингибирует некроптоз, при этом способ включает:
a) приведение белкового раствора, содержащего MLKL, в контакт с соединением-кандидатом в условиях, обеспечивающих взаимодействие MLKL и соединения-кандидата; и
b) сравнение температуры конформационного перехода (Tm), полученной в присутствии соединения-кандидата, с температурой конформационного перехода (Tm), полученной в отсутствие соединения-кандидата, для определения изменения температуры конформационного перехода (ΔTm);
где взаимодействие MLKL и соединения-кандидата осуществляется посредством связывания соединения-кандидата с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена MLKL; и
где положительное значение ΔTm указывает на то, что соединение-кандидат стабилизирует белок в отношении денатурации и ингибирует его функцию при некроптозе.
30. Способ скрининга по п. 29, где белковый раствор содержит флуоресцентный краситель.
31. Способ скрининга по п. 30, где флуоресцентный краситель представляет собой SYPRO Orange.
32. Способ скрининга по любому из пп. 29-31, где способ осуществляют на устройстве для RT-PCR (ПЦР в режиме реального времени).
33. Способ скрининга для идентификации соединения, которое ингибирует некроптоз, при этом способ включает:
a) приведение псевдокиназного домена MLKL в контакт с соединением-кандидатом в возрастающих концентрациях в условиях, обеспечивающих взаимодействие псевдокиназного домена MLKL и соединения-кандидата; и
b) определение аффинности связывания (Kd);
где взаимодействие псевдокиназного домена MLKL и соединения-кандидата осуществляется посредством связывания соединения-кандидата с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена MLKL; и
где связывание соединения-кандидата указывает на то, что соединение-кандидат способно ингибировать некроптоз.
34. Способ скрининга по п. 33, где псевдокиназный домен MLKL иммобилизован на сенсорном чипе.
35. Способ скрининга по п. 34, где иммобилизованный псевдокиназный домен MLKL является меченным двойной His-меткой.
36. Способ скрининга для идентификации соединения, которое ингибирует некроптоз, при этом способ включает:
a) приведение белкового раствора, содержащего псевдокиназный домен MLKL, в контакт с нуклеотидом и соединением-кандидатом и осуществление разностной ЯМР-спектроскопии на переносе насыщения (STD-NMR), и
b) сравнение спектра STD-NMR, полученного в присутствии соединения-кандидата, и спектра STD-NMR, полученного в отсутствие соединения-кандидата;
где взаимодействие псевдокиназного домена MLKL и соединения-кандидата осуществляется посредством связывания соединения-кандидата с нуклеотид-связывающим сайтом псевдокиназного домена MLKL; и
где исчезновение сигнала или уменьшение интенсивности сигнала в спектре STD-NMR указывает на то, что соединение-кандидат способно ингибировать некроптоз.
37. Способ скрининга по п. 36, где нуклеотид выбран из группы, состоящей из АТФ и АДФ.
38. Способ скрининга по любому из пп. 29-37, где MLKL представляет собой MLKL человека.
39. Способ скрининга по любому из пп. 29-38, который дополнительно включает испытание способности соединения-кандидата предупреждать гибель клеток в результате некроптоза.
40. Способ скрининга по п. 39, где испытание осуществляют в клеточном анализе in vitro.
41. Способ скрининга по п. 40, где клетки представляют собой мышиные фибробласты кожи (MDF) или клетки U937 человека.
42. Способ скрининга по любому из пп. 29-41, где некроптоз стимулируют фактором, выбранным из любого одного или нескольких из следующих: TNF (Т); миметика Smac (S) и общего ингибитора каспаз Q-VD-OPh (Q).
43. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I):
Figure 00000014
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)RRʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2), где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
44. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (II):
Figure 00000015
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ,
N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
45. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I):
Figure 00000016
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой
Figure 00000017
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5),
где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR R7R7N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино.
46. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (II):
Figure 00000018
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
D представляет собой
Figure 00000019
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1; где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2RS и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5), где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR7, -N(H)C(O)NR7R7, N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, арилокси, аралкокси, ариламино, аралкиламино, арил или гетероарил.
47. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I):
Figure 00000020
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC=C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(R8)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3),
где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил; и
R8 представляет собой водород или C1-C3алкил.
48. Способ по любому из пп. 43-47, где Q1, Q2 или Q3 представляет собой H2NSO2- или MeSO2CH2-.
49. Способ по любому из пп. 43-48, где у субъекта имеется заболевание, выбранное из группы, состоящей из заболеваний костей, суставов, соединительной ткани и хряща, заболеваний мышечной системы, заболеваний кожи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний системы кровообращения, гематологических и сосудистых заболеваний, заболеваний легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний печени, заболеваний поджелудочной железы, болезней обмена веществ, заболеваний почек, вирусных и бактериальных инфекций, тяжелых интоксикаций, дегенеративных заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), нарушений, связанных со старением, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, заболеваний зубов, глазных заболеваний или нарушений, заболеваний слуховых путей, заболеваний, связанных с митохондриями, и рака и метастазирования.
50. Способ по любому из пп. 43-49, где субъект не страдает от пролиферативного нарушения, связанного с избыточным ангиогенезом.
51. Способ по п. 50, где пролиферативное нарушение представляет собой рак.
52. Применение соединения в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 в получении лекарственного препарата для ингибирования некроптоза у субъекта.
53. Применение соединения в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 для ингибирования некроптоза.
54. Соединение в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 для применения в ингибировании некроптоза.
55. Соединение в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 в случае применения для ингибирования некроптоза.
56. Соединение, выбранное из группы, состоящей из любого из соединений 5-10 и 12-26:
5 - 2-(4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
6 - 3-(3-((4-(3-(2-фтор-5-метилфенил)уреидо)фенил)(метил)амино)фениламино)бензолсульфонамид;
7 - 2-(4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
8 - 3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид;
9 - N-метил-3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
10 - N,N-диметил-3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
12 - 3-((4-(метил(4-(1-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
13 - (3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамид;
14 - 3-((4-(метил(3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
15 - 3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиридин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
16 - N-(4-(метил(2-((3-сульфамоилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамид;
17 - 2-(4-(метил(2-((3-сульфамоилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамид;
18 - 2-фтор-5-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензол-сульфонамид;
19 - N,N,2-триметил-5-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид;
20 - 3-((4-(Метил(4-(3-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
21 - 2-метил-5-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
22 - 2-метил-N-(4-(метил(2-((3-сульфамоилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)пропанамид;
23 - N-(2-метоксиэтил)-3-(4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
24 - 3-((4-(циклопропил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
25 - 1-(4-(метил(2-((3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)мочевина; и
26 - 3-((4-(этил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид.
RU2016144911A 2014-05-15 2015-05-15 Способы ингибирования некроптоза RU2016144911A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2014901804A AU2014901804A0 (en) 2014-05-15 Methods for inhibiting necroptosis
AU2014901804 2014-05-15
AU2014903569A AU2014903569A0 (en) 2014-09-08 Methods for inhibiting necroptosis
AU2014903569 2014-09-08
PCT/AU2015/050246 WO2015172203A1 (en) 2014-05-15 2015-05-15 Methods for inhibiting necroptosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2016144911A true RU2016144911A (ru) 2018-06-18

Family

ID=54479055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016144911A RU2016144911A (ru) 2014-05-15 2015-05-15 Способы ингибирования некроптоза

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20170114025A1 (ru)
EP (1) EP3142667A4 (ru)
JP (1) JP2017521477A (ru)
CN (1) CN106456632A (ru)
AU (1) AU2015258781A1 (ru)
BR (1) BR112016026544A2 (ru)
CA (1) CA2948544A1 (ru)
RU (1) RU2016144911A (ru)
SG (1) SG11201609350XA (ru)
WO (1) WO2015172203A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110573509B (zh) * 2017-02-28 2023-05-26 北京生命科学研究所 Mlkl抑制剂
CN110769853B (zh) * 2017-04-17 2022-06-03 北京生命科学研究所 治疗雄性衰老
WO2019246163A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 President And Fellows Of Harvard College Methods of inducing regulated cell death by administering mlkl modulators
AR115966A1 (es) 2018-08-17 2021-03-17 Pi Industries Ltd Compuestos de fenilamidina y sus usos
CA3151682A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-25 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Prostatitis treatment
WO2021168521A1 (en) * 2020-02-27 2021-09-02 Anaxis Pharma Pty Ltd Inhibitors of necroptosis
EP3906924A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-10 Eberhard Karls Universität Tübingen Modulation of mixed lineage kinase domain-like protein signaling
AU2021294035A1 (en) * 2020-06-19 2023-02-16 Anaxis Pharma Pty Ltd Sulphonamide compounds
WO2022065962A1 (ko) * 2020-09-28 2022-03-31 한국화학연구원 Mlkl 결합 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2023115149A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Anaxis Pharma Pty Ltd Bifunctional sulphonamide compounds
WO2023196714A2 (en) * 2022-02-23 2023-10-12 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of ddr1 and ddr2 for the treatment of arthritis
CN117250353B (zh) * 2023-11-16 2024-01-16 细胞生态海河实验室 调控程序性坏死手段在制备诊断或延缓血液系统衰老试剂盒中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04007637A (es) * 2002-02-08 2004-11-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de pirimidina.
WO2009112490A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Cellzome Limited Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US20120172385A1 (en) * 2009-09-11 2012-07-05 Richard John Harrison Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3142667A4 (en) 2017-12-20
CN106456632A (zh) 2017-02-22
EP3142667A1 (en) 2017-03-22
AU2015258781A1 (en) 2016-11-24
JP2017521477A (ja) 2017-08-03
CA2948544A1 (en) 2015-11-19
US20170114025A1 (en) 2017-04-27
BR112016026544A2 (pt) 2017-12-12
SG11201609350XA (en) 2016-12-29
WO2015172203A1 (en) 2015-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016144911A (ru) Способы ингибирования некроптоза
RU2769132C2 (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2
ES2558203T3 (es) Inhibidor de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis
AU2007328008B2 (en) Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CN101534904B (zh) 治疗血小板过量的bcl抑制剂
JP6804605B2 (ja) 有機化合物
RU2018123779A (ru) Новые соединения
ES2661510T3 (es) Uso de inhibidores de la actividad o función de PI3K
US20180064709A1 (en) Pharmaceutical combinations
JP2016529245A (ja) 固形腫瘍の処置方法
ES2336630T3 (es) Inhibidores de akt (proteina quinasa b).
CN103848810A (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
RU2009118487A (ru) Органические соединения
CN105085474A (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
RU2007116176A (ru) Бициклические пиримидины, ингибирующие hcv
KR960041166A (ko) 4-(아릴아미노 메틸렌)-2,4-디하이드로-3-피라졸론
JP2021502387A5 (ru)
BR102018004862A2 (pt) composto, forma cristalina, composição farmacêutica, e, métodos para inibir ask1 e para tratar uma condição
ES2880327T3 (es) Compuestos heteroaromáticos útiles en terapia
JP6342011B2 (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤のプロドラッグ
WO2017086430A1 (ja) Ｎａｓｈの治療又は予防のための医薬組成物
KR20090083412A (ko) 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 ｉａｐ 억제제의 용도
WO2020063012A1 (zh) 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
CN105399685B (zh) 作为选择性jak3和/或jak1激酶抑制剂的芳杂环化合物的制备方法及其应用
CN104211703A (zh) 一类作为布鲁顿激酶抑制剂的稠杂环化合物