ES2880327T3 - Compuestos heteroaromáticos útiles en terapia - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH o N; Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N; el anillo de 5 miembros que contiene N, Y y Z es un anillo heteroaromático; el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; m es 0, 1 o 2; cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R6R7NC(O), R8C(O)N(R9), R10C(O), R11R12N y R13R14NS(O)2, y cuando m es 2, dos R1 unidos a los átomos adyacentes del anillo A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros; cada uno de R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1- C6; R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R15C(O) y R16OC(O); R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heteroaromáticos útiles en terapia
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a novedosos compuestos que tienen utilidad en terapia, en particular en el tratamiento de afecciones víricas, más particularmente afecciones víricas provocadas por picornavirus, por ejemplo, enterovirus. La presente invención también se refiere a novedosos compuestos que tienen utilidad para el tratamiento de enfermedades tales como meningitis, enfermedad de boca manos pies, herpangina, enfermedad respiratoria, encefalitis y miocarditis, pero también incluyendo diabetes, cáncer, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica.
Antecedentes de la invención
Los derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina se han descrito como analgésicos, antagonistas del receptor de la benzodiazepina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la angiogénesis, agentes antiinflamatorios, antagonistas del receptor del neuropéptido Y, inhibidores de la COX2 y antagonistas del receptor de la hormona liberadora de corticotropina tipo 1 y como inhibidores de CHK1 (por ejemplo, Mayo et al (Adv. Synth. Catal.
2003, 345, 620-624; Tellew et al (Bioorg. Med. Chem. Lett 2010, 20, 7259-7264); Chen et al (Bioorg. Med. Chem. Lett.
2004, 14, 3669-3673); Labroli et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 471-474); Griffith et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011,21,2641-2645); Gilligan et al, (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083); He et al. (Patente de US n.° 6.313.124 B1); y Wren et al. (WO 2010/086040), Catalano et al (Tetrahedron Lett. 2015, 56, 6077-6079). El armazón de pirazolo[1,5-a] pirimidina también se ha descrito en inhibidores de fosfatidilinositol 4-cinasa (PI4K). Bianco et al (PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17) y LaMarche et al (Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149-5156) han demostrado que PI4K es importante para la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) y Yang et al (J. Biol. Chem.
2012, 287(11), 8547-8467) han demostrado lo mismo para el coronavirus. Gudmundsson et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5689-5692) han desvelado algunas 3-arilpirazolo[1,5-a]pirimidinas con potente actividad contra el virus del herpes. Hwang et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7297-7301) han descrito 3-arilpirazolo[1,5-a]pirimidinas como inhibidores de PI4K que tienen efectos anti-VHC. En el documento WO 2015/110491 se describen algunos derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina adicionales como inhibidores de PI4KIIIP que tienen actividad antiviral. Los derivados de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina se han descrito como antagonistas del receptor 1 del factor liberador de corticotropina (CRF1) que pueden ser fármacos ansiolíticos y antidepresivos potenciales (véase, por ejemplo, Gilligan et al (J. Med. Chem. 2009, 52, 3073-3083). Pexacerfont es un fármaco pirazolo[1,5-a]triazin-4-amina clínicamente probado desarrollado por Bristol-Myers Squibb, que actúa como un antagonista de CRF-1. El armazón de pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina también se ha descrito como presente en inhibidores de cinasa dependientes de ciclina (documento WO2013128029), inhibidores de caseína cinasa e inhibidores de cinasa DYRK1A (documento WO2010103486) útiles para el tratamiento de diversas enfermedades. Se ha descrito además que el armazón está presente en los antagonistas del receptor de cannabinoide 1 (J. Pharm. Exp. Ther. (2010), 335(1), 103-113). Se han descrito pirazolo[1,5-a]triazin-4-aminas como inhibidores de PI4K con potencia antiviral en Mejdrova et al (J. Med. Chem., 2015, 58 (9), 3767-3793), y en Mejdrova et al (J. Med. Chem., 2017, 60 (1), 100-118). En el documento WO2016206999 se describen algunos derivados de pirazolo[1,5-a]triazina adicionales como inhibidores de PI4KIIIP que tienen actividad antiviral.
Los derivados de imidazo[1,2-b]piridazina se han descrito como inhibidores de la cinasa Mps1 (Kusakabe, J. Med. Chem. 2015, 58, 1760-1775). Se han descrito armazones similares presentes en los inhibidores de la fosfatidilinositol 4-cinasa (PI4K) (McLeod et al (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4(7), 585-589) y van der Schaar et al (Antimicrobial Agents Chemother. 2013, 57(10), 4971-4981), y se ha demostrado que los inhibidores de PI4K son potentes antivirales (Bianco et al, PLoS Pathogens, 2012, 8(3), 1-17; LaMarche et al, Antimicr. Agents and Chemother. 2012, 56(10), 5149­ 5156; Décor et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3841-7).
Décor et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3841-7) también han demostrado que PI4K es importante para la replicación de enterovirus. Sin embargo, también han demostrado que los inhibidores de PI4K (no 3-arilpirazolo[1,5-a]pirimidinas) y la 3-arilpirazolo[1,5-a]pirimidina 3-(3,4-dimetoxifenil)-2,5-dimetil-N-(2-morfolinoetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (llamada T-00127-HEV1) cuando se probó in vivo, la mortalidad inducida en ratones generó dudas sobre la seguridad de inhibir PI4K. Sala et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26(11), 2706-12) han publicado varios análogos basados en el inhibidor de PI4KIIIp T-00127-HEV1. Los autores hicieron varios análogos con modificaciones en los anillos centrales de los compuestos.
La autofagia es un proceso de degradación homeostática en las células, usada para crear nutrientes en momentos de estrés y como mecanismo para reciclar orgánulos o microbios dañados en el citosol (Karanasios et al, 2016, Autofagia a nivel celular, tisular y de organismo (Springer)). Muchos patógenos interactúan con las vías autofágicas del huésped y podrían alterar la autofagia normal. Lai et al (Viruses, 2016, 8(32), 1-13) describen que los virus subvierten la maquinaria de autofagia para beneficiar la replicación y salida del virus del hospedador y que la inhibición de PWKIIIp tendrá un efecto sobre los procesos de autofagia y, por lo tanto, inhibirá la replicación del virus. Sridhar et al (EMBO J. 2013,32, 324-339) describen PI4KIIIp como un factor clave en la autofagia y se cree que muchas enfermedades son causadas o vinculadas a una autofagia alterada o anormal, por ejemplo enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas, cáncer, enfermedades cardíacas, enfermedades inflamatorias y diabetes (Polajnar et al J. Cell. Mol. Med. 2014, 9(18). 1705-1711; Levine et al, Cell, 2008, 132(1), 27-42; Barlow, et al, DNA Cell. Biol, 2015, 34(4), 252-260). Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que los compuestos de la presente invención también podrían usarse para el tratamiento de enfermedades causadas por o relacionadas con la autofagia alterada o anormal. Sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos terapéuticamente activos, por ejemplo agentes antivirales. Sumario de la invención
Un primer aspecto es un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo de 5 miembros que contiene N, Y y Z es un anillo heteroaromático;
el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o más, por ejemplo, uno o dos, heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(Rs), R6RzNC(O), RbC(O)N(R9), R10C(O), R11R12N y R«R14NS(O)2, y
cuando m es 2, dos R1 unidos a los átomos adyacentes del anillo A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros;
cada uno de R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rs, R9 , R10, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;
R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R15C(O) y R16OC(O);
R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso un como inhibidor de la replicación de picornavirus.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un inhibidor de los efectos citopatogénicos picornavíricos.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un inhibidor de la fosfatidilinositol 4-quinasa IIIp.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para modular la autofagia.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
Un aspecto todavía adicional es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección vírica.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, capaz de mejorar la autofagia alterada o anormal moduladora en una célula, para su uso en el tratamiento de una enfermedad como se menciona en el presente documento.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad ligada a una autofagia alterada o anormal.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad ligada a autofagia alterada.
Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad ligada a autofagia anormal.
Por "autofagia anormal" se entiende, por ejemplo, autofagia que favorece la replicación y liberación víricas.
Por "autofagia alterada" se entiende una autofagia que funciona de forma subnormal en una célula.
Una enfermedad ligada a una autofagia alterada o anormal que puede tratarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, puede seleccionarse de enfermedades neurodegenerativas y neuropsiquiátricas, cáncer, enfermedades cardíacas, enfermedades inflamatorias y diabetes, tales como enfermedades mencionadas en el presente documento. Un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección vírica por ARN monocatenario (+) no envuelto.
Aún un aspecto adicional es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de pancreatitis, poliomielitis, encefalitis, meningitis, sepsis, cáncer, tales como cáncer de mama, próstata, ovario y colorrectal, parálisis, enfermedades cardíacas, tales como miocarditis, diabetes, resfriado común, enfermedad de boca manos pies, herpangina, pleurodinia, diarrea, lesiones mucocutáneas, enfermedad respiratoria, conjuntivitis, miositis, síndrome de fatiga crónica, enfermedades neuropsiquiátricas y enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington o afecciones inflamatorias.
Un aspecto adicional es el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad como se menciona en el presente documento.
Un aspecto adicional es un método para el tratamiento de un trastorno o enfermedad como se menciona en el presente documento mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero que lo necesite.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de barras que muestra la respuesta a la dosis de la inhibición del efecto citopatogénico inducido por la cepa Coxsackie B3 Nancy mediante la adición de 6 compuestos diferentes de la presente invención, a dos concentraciones diferentes del virus a las células en el momento de la infección.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el perfil farmacocinético, expresado como ng/ml de compuesto de la invención en muestras de sangre extraídas de ratas en diferentes puntos de tiempo después de la administración de 6 compuestos diferentes de la presente invención a una dosis de 50 mg/kg.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la puntuación de pancreatitis en ratones SJL infectados con la cepa Nancy de Coxsackie B3, después del tratamiento con diferentes dosis del Ejemplo 8. 0 = sin anomalías. 1 = inflamación leve y/o focos unicelulares en páncreas exocrino. 2 = inflamación moderada y/o varios focos con necrosis en páncreas exocrino. 3 = inflamación severa y/o grandes áreas de necrosis en páncreas exocrino.
La Figura 4 es un gráfico que muestra la puntuación del título de virus en ratones SJL infectados con la cepa Nancy de Coxsackie B3, después del tratamiento con diferentes dosis del Ejemplo 8, basado en inmunohistoquímica usando el anticuerpo monoclonal de ratón Dako 5-D8/1. Una puntuación de 4 indica el título de virus más alto y una puntuación de 0 indica que no hay infección.
La Figura 5 es un gráfico que muestra los valores de Ct de la detección por PCR del título del virus en ratones SJL infectados con la cepa Nancy de Coxsackie B3, después del tratamiento con diferentes dosis del Ejemplo 8.
La Figura 6 es un gráfico de barras que muestra los resultados de la puntuación de pancreatitis promedio así como los valores de Ct promedio de la detección por PCR del título del virus, en ratones SJL infectados con la cepa Nancy de Coxsackie b 3 después del tratamiento con una dosis fija de 50 mg/kg/día para los Ejemplos 2, 8 y 20, respectivamente. Se usaron ratones SJL infectados con la cepa Nancy de Coxsackie B3 como controles que no recibieron tratamiento.
Descripción detallada de la invención
"Farmacéuticamente aceptable" significa ser útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente o de otro modo no deseada e incluye ser aceptable para su uso veterinario así como para su uso farmacéutico humano.
"Tratamiento" como se usa en el presente documento incluye la profilaxis del trastorno o afección nombrados, o la mejora o eliminación (es decir, cura) del trastorno una vez que se ha establecido.
Una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador, por ejemplo, ningún título de virus medible en una muestra biológica del sujeto tratado) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o siente un efecto).
A menos que se diga o indique lo contrario, la expresión "alquilo C1-C6" denota un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tbutilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada.
A menos que se diga o indique lo contrario, el término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor (F), cloro (Cl) o bromo (Br).
Un resto del tipo RO es un resto de fórmula
Figure imgf000005_0001
Un resto del tipo RR'NC(O) es un resto de fórmula
Figure imgf000005_0002
Un resto del tipo RC(O)N(R') es un resto de fórmula
Figure imgf000005_0003
Un resto del tipo RS(O)2 es un resto de fórmula
Figure imgf000005_0004
Un resto del tipo RS(O)2N(R') es un resto de fórmula
Un resto del tipo RR'NS(O)2 es un resto de fórmula
Figure imgf000006_0001
Un resto del tipo RR'N es un resto de fórmula
Figure imgf000006_0002
Un resto del tipo RC(O) es un resto de fórmula
Figure imgf000006_0003
Un resto del tipo ROC(O) es un resto de fórmula
Figure imgf000006_0004
El término "heterociclilo" (o "anillo heterocíclico") se refiere a un resto cíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático que contiene no solo átomos de carbono, sino también al menos otro átomo en el anillo, por ejemplo, seleccionado de nitrógeno (N), azufre (S) y oxígeno (O). Cuando es aromático, el heterociclilo también puede denominarse "heteroarilo", que se refiere a un anillo aromático que contiene al menos un heteroátomo de anillo, tales como furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
El término "aromático", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto cíclico insaturado que tiene un carácter aromático, mientras que la expresión "no aromático", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto cíclico, que puede estar saturado o insaturado, por ejemplo, poliinsaturado, pero que no tiene un carácter aromático.
El término "bencilo" se refiere a un resto de fórmula C6H5CH2-, es decir;
Figure imgf000006_0005
El término "piridilo" (o piridinilo) se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000006_0006
El término "3-piridilo" (o "piridin-3-ilo") se refiere a un resto de fórmula
Un 3-piridilo sustituido con un resto Ri en la posición 6 (por ejemplo, 6-metil-3-piridilo) es un compuesto de fórmula
Figure imgf000007_0001
El término "4-piridilo" (o piridin-4-ilo) se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000007_0002
El término "tienilo" se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000007_0003
El término "2-tienilo" se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000007_0004
El término "2-furilo" se refiere a un resto de fórmula
Figure imgf000007_0005
Una "infección vírica por ARN monocatenario (+) no envuelto" se refiere a una infección con un virus de ARN monocatenario (+) no envuelto. Un "virus sin envuelta" es un virus que carece de envuelta vírica. Un "virus de ARN monocatenario (+)" es un virus que tiene material genético que es a Rn monocatenario y cuyo ARN puede traducirse inmediatamente a proteína vírica por la célula infectada por el virus.
El término "mamífero" se refiere a un ser humano o cualquier animal mamífero, por ejemplo, un primate, un animal de granja, un animal de compañía o un animal de laboratorio. Son ejemplos de tales animales monos, vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, ratones, ratas etc. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, sin embargo, el mamífero es un animal, por ejemplo, un animal de granja, tales como una vaca, ovejas, cabra, caballo o cerdos. En algunas otras realizaciones, el animal es una mascota, por ejemplo, un perro, un gato o un conejo.
El término "excipiente" se refiere a un producto químico farmacéuticamente aceptable, tales como aquellos conocidos por los expertos en la materia de la farmacia para ayudar a la administración de un agente medicinal. Es un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario así como para su uso farmacéutico humano. Los excipientes ilustrativos incluyen aglutinantes, tensioactivos, diluyentes, disgregantes, antiadherentes y lubricantes.
En un compuesto de fórmula (I) como se define en el presente documento, X es N o CH; e Y es N y Z es C, o Y es C y Z es N. En algunas realizaciones, X es CH, Y es N y Z es C; o X es CH, Y es C y Z es N; o X es N, Y es N, y Z es C. En algunas realizaciones, X es CH, Y es N y Z es C; o X es CH, Y es C y Z es N. En algunas realizaciones, X es CH, Y es C y Z es N; o X es N, Y es N, y Z es C. En algunas realizaciones, X es CH, Y es N y Z es C; o X es N, Y es N y Z es C.
En algunas realizaciones, X es CH, es decir el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la)
Figure imgf000008_0001
en donde m, R1, el anillo A, Y y Z son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, X es N, es decir el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000008_0002
en donde m, R1, el anillo A, Y y Z son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y es C y Z es N, es decir el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000008_0003
en donde m, R1, el anillo A y X son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, Y es N y Z es C, es decir el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Id)
Figure imgf000008_0004
en donde m, R1, el anillo A y X son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (la), Y es C y Z es N, es decir el compuesto puede representarse por la fórmula (Ie)
Figure imgf000009_0001
en donde m, R1 y el anillo A son como se definen en el presente documento.
En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), Y es N y Z es C, es decir el compuesto puede representarse por la fórmula (If)
Figure imgf000009_0002
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ib), Y es N y Z es C, es decir el compuesto puede representarse por la fórmula (Ig)
Figure imgf000009_0003
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ib), Y es C y Z es N, es decir el compuesto puede representarse por la fórmula (Ih)
Figure imgf000009_0004
en donde m, R1 y el anillo A son como se definen en el presente documento.
En algunas de las realizaciones de un compuesto de fórmula (I), X es N solo cuando Y es N y Z es C.
En un compuesto de fórmula (I), el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas otras realizaciones, el anillo A es fenilo o heteroarilo de 6 miembros. Aún en otras realizaciones, el anillo A es fenilo. Aún en otras realizaciones, el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 miembros. En algunas otras realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 6 miembros.
Cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, dicho heteroarilo contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Por ejemplo, dicho heteroarilo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos. En algunas otras realizaciones, dicho heteroarilo contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Aún en otras realizaciones, dicho heteroarilo contiene 1 heteroátomo seleccionado entre N, O y S.
Cuando el anillo A es heteroarilo, cada heteroátomo se selecciona independientemente entre N, O y S. En algunas realizaciones, cada heteroátomo se selecciona independientemente entre N y O. Aún en otras realizaciones cada heteroátomo se selecciona independientemente entre N y S. En algunas realizaciones particulares, al menos un heteroátomo es N, por ejemplo cada heteroátomo es N. En algunas realizaciones, el heteroarilo contiene un heteroátomo, el cual es N. En algunas otras realizaciones, el heterorarilo contiene un heteroátomo, el cual es O. En algunas otras realizaciones, el heteroarilo contiene un heteroátomo, el cual es S.
En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 miembros, dicho heteroarilo contiene un heteroátomo seleccionado entre O y S, y opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno, por ejemplo 1-3 N o 1 o 2 N, por ejemplo 1 N. En algunas realizaciones, dicho heteroarilo es tienilo o furilo, por ejemplo 2-tienilo o 2-furilo. En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 miembros, dicho heteroarilo más particularmente es tienilo, por ejemplo 2-tienilo.
En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 6 miembros, cada heteroátomo de dicho heteroarilo es N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 6 miembros, dicho heteroarilo es piridilo, por ejemplo 3-piridilo o 4-piridilo.
En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, dicho heteroarilo se selecciona entre tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tizaolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.
El compuesto de fórmula (I) comprende un resto de fórmula (II)
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, cuando el anillo A es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, el resto de fórmula (II) más particularmente es un resto de fórmula (Ila)
Figure imgf000010_0002
en donde W 1 y W 2 se seleccionan independientemente entre N, CH y CR1. En dichas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) puede representarse por la fórmula (Ij)
Figure imgf000010_0003
en donde W 1, W 2 , X, Y y Z son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, uno de W 1 y W 2 es diferente de N. En algunas realizaciones, al menos uno de W 1 y W2 es N. En algunas realizaciones, al menos uno de W 1 y W 2 es diferente de CH. En algunas realizaciones, al menos uno de W i y W 2 es diferente de CR1. En algunas realizaciones, Wi y W 2 son diferentes cada uno del otro, es decir W i y W2 no son ambos N, ni ambos CH y ni ambos CR1.
En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (Ij), W 1 es N, CH o CR1 y W 2 es N o CR1. En algunas otras realizaciones particulares, W 1 es CH o CR1 y W2 es N o CR1. En algunas otras realizaciones particulares, W 1 es N o CH y W 2 es N, CH o CR1. En algunas de estas realizaciones, al menos uno de W 1 y W 2 es diferente de CH. Aún en otras realizaciones de un compuesto de fórmula (Ij), W 1 o W 2 es N, y el otro se selecciona entre CH y CR1. En algunas de estas realizaciones, W 1 es N y W 2 es CR1; o W 1 es CH y W 2 es N.
En algunas realizaciones adicionales, W 1 es CH, es decir el compuesto de fórmula (Ij) puede representarse por la fórmula (Ik)
Figure imgf000011_0001
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ik), W 2 es N o CR1, por ejemplo W 2 es N. En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (Ik), W 2 es CH o CR1, por ejemplo W 2 es CR1.
En algunas otras realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (Ij), W 2 es CR1, es decir el compuesto de fórmula (Ij) puede representarse por la fórmula (Im)
Figure imgf000011_0002
en donde R1, W 1, X, Y y Z son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Im), W 1 es N o CH, por ejemplo W 1 es N.
En algunas realizaciones adicionales, el resto de fórmula (II)
Figure imgf000011_0003
se selecciona entre un resto que comprende heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo heteroarilo de 5 miembros sin sustituir (m es 0) y un anillo de fórmula (IIa) como se define en el presente documento; por ejemplo de 2-tienilo sin sustituir y un anillo de fórmula (IIa) en donde W 1 es CH y W 2 es CR1, o W 1 es CH y W 2 es N, o W 1 es N y W 2 es CR1. En algunas realizaciones adicionales, el resto de fórmula (II) se selecciona entre 2-tienilo sin sustituir y un anillo de fórmula (IIa) en donde W 1 es CH y W 2 es N o W 1 es N y W 2 es CR1.
En un compuesto de fórmula (I), m es un número entero que representa el número de sustituyentes en el anillo A. El número entero m es 0, 1 o 2, es decir el anillo A puede estar sin sustituir (m es 0) o sustituido por 1 o 2 restos R1 (m es 1 o 2). En algunas realizaciones, m es 0 o 1. En algunas otras realizaciones, m es 0. Aún en otras realizaciones, m es 1 o 2, en particular, 1.
En algunas realizaciones, cuando el anillo A es fenilo, m es diferente de 0. Por lo tanto, en algunas realizaciones, cuando el anillo A es fenilo, m es 1 o 2, y cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, m es 0, 1 o 2. En algunas otras realizaciones, cuando el anillo A es fenilo, m es 1, y cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, m es 0 o 1. Aún en realizaciones adicionales, cuando el anillo A es fenilo, m es 1, y cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, m es 0. En algunas realizaciones adicionales, cuando el anillo A es fenilo, m es 1, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 miembros, m es 0, y cuando el anillo A es heteroarilo de 6 miembros, m es 0 o 1.
En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo y m es diferente de 0. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo y m es 1 o 2, o el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0, 1 o 2. En algunas otras realizaciones, el anillo A es fenilo y m es 1 o el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0 o 1. Aún en realizaciones adicionales, el anillo A es fenilo y m es 1 o el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0. En algunas realizaciones adicionales, el anillo A es fenilo y m es 1 o el anillo A es heteroarilo de 5 miembros y m es 0 o el anillo A es heteroarilo de 6 miembros y m es 0 o 1.
En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo y m es 0, 1 o 2, en particular 1 o 2. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo y m es 1.
En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0 o 1. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 5 miembros y m es 0. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 6 miembros y m es 0 o 1. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 6 miembros y m es 1. En algunas realizaciones, el anillo A es heteroarilo de 6 miembros y m es 0.
En un compuesto de fórmula (I), cada resto R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R6R7NC(O), R8C(O)N(R9), R10C(O), R11R12N y R13R14NS(O)2; y cuando m es 2, dos R1 unidos a los átomos adyacentes del anillo A, junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(Rs), R6R7NC(O), R8C(O)N(R9), R1cC(O), R11R12N y R«R14NS(O)2.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R8C(O)N(R9), R10C(O), R11R12N y R«R14NS(O)2.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R6R7NC(O), R10C(O), R11R12N y R«R14NS(O)2.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R6R7NC(O), R8C(O)N(R9), R11R12N y R«R14NS(O)2.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R6R7NC(O), R8C(O)N(R9), R10C(O) y R«R14NS(O)2.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5) y R13R14NS(O)2. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6 y R2O.
En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(Rs) y R13R14NS(O)2. En algunas realizaciones, cada R1 se selecciona independientemente entre R3S(O)2 , R4S(O)2N(R5) y R13R14NS(O)2.
En algunas realizaciones adicionales, cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R6R7NC(O), R8C(O)N(R9), R1ciC(O), R11R12N y R13R14NS(O)2; en particular de alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5) y R13R14NS(O)2; o de alquilo C1-C6, R2O y R3S(O)2.
En algunas realizaciones adicionales, cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O y R3S(O)2.
Cada uno de los restos R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R15 y R16, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo entre H y alquilo C1-C4 o entre H y alquilo C1-C3 o entre H, metilo y etilo, en particular entre H y metilo.
En algunas realizaciones, cada uno de los restos R2 , R3 , R4 , R8, R10, R15 y R16, cuando están presentes, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, por ejemplo entre alquilo C1-C4 o entre alquilo C1-C3 o entre metilo y etilo, por ejemplo, metilo; y cada uno de los restos R5 , R6, R7 , R9 , R11, R12 y R13, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6, por ejemplo entre H y alquilo C1-C4 o entre H y alquilo C1-C3 o entre H, metilo y etilo o entre H y metilo, en particular H.
En algunas realizaciones, cada uno de los restos R2 , R3 , R4 , Rs, R10, R15 y R16, cuando están presentes, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3; y cada uno de los restos R15, R6, R7 , R9 , R11, R12 y R13, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C3.
En algunas realizaciones, cada uno de los restos R2 , R3 , R4 , Rs, R10, R15 y R16, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre metilo y etilo; y cada uno de los restos R5 , R6, R7 , R9 , R11, R12 y R13, cuando están presentes, se seleccionan independientemente entre H, metilo y etilo.
En algunas realizaciones particulares, cada uno de los restos R2 , R3 , R4 , Rs, R10, R15 y R16, cuando están presentes, son metilo; y cada uno de los restos R5 , R6, R7 , R9 , R11, R12 y R13, y cuando están presentes, son H.
El resto R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R15C(O) y R16OC(O). En algunas realizaciones, R14 es H o alquilo C1-C6, por ejemplo H o alquilo C1-C4; o H o alquilo C1-C3; o H, metilo o etilo; en particular H o metilo; por ejemplo R14 es H. En algunas otras realizaciones, R14 se selecciona entre H, R15C(O) y R16OC(O), por ejemplo entre H y R15C(O), por ejemplo R14 es R15C(O). Aún en realizaciones adicionales, R14 se selecciona entre alquilo C1-C6, R15C(O) y R16OC(O); por ejemplo entre R15C(O) y R16OC(O), por ejemplo R14 es R16OC(O). En algunas realizaciones adicionales, R14 es alquilo C1-C6, por ejemplo alquilo C1-C4; o alquilo C1-C3; por ejemplo metilo o etilo; en particular metilo.
Cuando R1 es alquilo C1-C6, dicho alquilo más particularmente puede ser alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 o alquilo C1-C2, por ejemplo, metilo.
Cuando R1 es halógeno, dicho halógeno por ejemplo puede ser F, Cl o Br; o F o Cl; en particular Cl. En algunas realizaciones, R1 es Cl o Br.
En algunas realizaciones particulares, cada R1 se selecciona independientemente entre F, Cl, CH3 , CF3 , CH3O, CH3S(O)2, CH3S(O)2NH y NH2S(O)2 ; o entre Cl, CH3 , CH3O, CH3S(O)2, CH3S(O)2NH y NH2S(O)2 ; por ejemplo entre CH3 , CH3O, CH3S(O)2, CH3S(O)2NH y NH2S(O)2 ; o entre CH3 , CH3O y CH3S(O)2.
En un compuesto de fórmula (I), cualquier alquilo puede opcionalmente estar sustituido por uno o más átomos de halógeno. En algunas realizaciones, cuando cualquier alquilo está sustituido con uno o más halógenos, el halógeno es flúor (F). En algunas realizaciones, no está presente ninguna sustitución de halógeno en ningún alquilo.
Cabe señalar que cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I) implícitamente también es una referencia a un compuesto de cualquiera de las realizaciones de dicho compuesto, como se ilustra en las fórmulas (la) a (Im), a menos que se indique lo contrario o evidente del contexto. Además, a menos que se excluyan mutuamente, y se ilustre en el presente documento o no, cualquier combinación de las realizaciones ilustradas por las fórmulas (la) a (Im) se contempla dentro del alcance de la fórmula (I). Por ejemplo, en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) también es un compuesto de fórmula (Ic), es decir un compuesto como se ilustra por la fórmula (Ie). En algunas otras realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) también es un compuesto de fórmula (Id), es decir un compuesto como se ilustra por la fórmula (If).
De forma análoga, en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) también es un compuesto de fórmula (Ij). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ib) también es un compuesto de fórmula (Ij). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ic) también es un compuesto de fórmula (Ij). En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Id) también es un compuesto de fórmula (Ij).
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), X es CH, Y es N y Z es C o X es CH, Y es C y Z es N; o X es N e Y es N y Z es C; y el anillo A es fenilo, tienilo o piridilo, por ejemplo el anillo A es fenilo, 2-tienilo, 3-piridilo o 4-piridilo. En algunas de estas realizaciones, cuando el anillo A es fenilo, m es 1, y cuando el anillo A es tienilo o piridilo, m es 0 o 1; por ejemplo, cuando el anillo A es fenilo, m es 1; cuando el anillo A es tienilo, m es 0; y cuando el anillo A es piridilo, m es 0 o 1. En algunas de estas realizaciones, R1 es halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5) o R13R14NS(O)2; cada uno de R2 , R3 , R4 , R5 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; por ejemplo entre H y alquilo C1-C3, y cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (I),
X es CH, Y es N y Z es C; o X es CH, Y es C y Z es N; o X es N, Y es N y Z es C;
el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene un heteroátomo, heteroátomo el cual se selecciona entre N, O y S;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5), R6R7NC(O), RsC(O)N(R9), R10C(O), R11R12N y RrsR14NS(O)2;
cada uno de R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , Rs, R9 , R10, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;
R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R15C(O) y R16OC(O),
R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas otras realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (I),
X es CH, Y es N y Z es C; o X es CH, Y es C y Z es N; o X es N, Y es N y Z es C;
el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene un heteroátomo, heteroátomo el cual se selecciona entre N, O y S;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2 , R4S(O)2 N(R5 ) y R13R14NS(O)2;
cada uno de R2 , R3 , R4 , R5 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas otras realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (I),
X es CH, Y es N y Z es C; o X es CH, Y es C y Z es N; o X es N, Y es N y Z es C; el anillo A es fenilo, 2-tienilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(Rs) y R13R14NS(O)2;
cada uno de R2 , R3 , R4 , R5 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas otras realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (I),
X es CH, Y es N y Z es C; o X es CH, Y es C y Z es N; o X es N, Y es N y Z es C; el anillo A es fenilo, 2-tienilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C3, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5) y R13R14NS(O)2;
cada uno de R2 , R3 , R4 , R5 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas de las realizaciones particulares mencionadas anteriormente, X es CH, Y es N y Z es C. En algunas otras de las realizaciones particulares mencionadas anteriormente, X es CH, Y es C y Z es N. Aún en otras de las realizaciones particulares mencionadas anteriormente, X es N, Y es N y Z es C.
En algunas de las realizaciones particulares mencionadas anteriormente, cuando el anillo A es fenilo, m es diferente de 0.
En algunas otras de las realizaciones particulares mencionadas anteriormente, cuando cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, dicho halógeno es F.
En algunas otras de las realizaciones particulares mencionadas anteriormente, el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas de estas realizaciones, el anillo A es tienilo, por ejemplo 2-tienilo. En alguna otra de estas realizaciones, el anillo A es un anillo de fórmula (IIa) como se ha definido en el presente documento, en donde al menos uno de W 1 y W 2 es N.
En algunas otras de las realizaciones particulares mencionadas anteriormente, el anillo A es fenilo o heteroarilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Id), más particularmente un compuesto de fórmula (Ig), el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0 o 1.
En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ig), el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0. En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ig), el anillo A es heteroarilo de 5 miembros y m es 0.
En alguna otra de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ig), el anillo A es heteroarilo de 6 miembros y m es 0 o 1. En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ig), el anillo A es heteroarilo de 6 miembros y m es 0.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0 o 1. En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y m es 0. En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), el anillo A es heteroarilo de 5 miembros y m es 0. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), el anillo A es 4-piridilo o 2-tienilo y m es 0. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Id), el anillo A es 4-piridilo o 2-tienilo y m es 0. En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ig), el anillo A es 4-piridilo o 2-tienilo y m es 0.
En algunas otras realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib), (Id) o (Ig), el anillo A es piridilo o tienilo, y m es 0 o 1. En algunas de estas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (Ig).
En alguna de las realizaciones anteriores, m es 0 cuando el anillo A es tienilo.
En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), el anillo A es 4-piridilo o 2-tienilo y m es 0; o el anillo A es fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo y m es 1.
En algunas realizaciones, el resto de fórmula (II)
Figure imgf000015_0001
es un resto seleccionado entre
Figure imgf000015_0002
en donde R1 es como se define en el presente documento, por ejemplo R1 se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(R5) y RrsR14NS(O)2.
En algunas realizaciones, el resto de fórmula (II) se selecciona entre fenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-(metilsulfonamido)fenilo, piridin-4-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3- ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo y 2-tienilo. En algunas realizaciones adicionales, el resto de fórmula (II) se selecciona entre 4- metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-sulfamoilfenilo, 4-(metilsulfonamido)fenilo, piridin-4-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo y 2-tienilo.
En algunas realizaciones adicionales,
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es fenilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 2-tienilo,
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R2O y R3S(O)2;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo uno o más F.
Aún en realizaciones adicionales,
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es fenilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 2-tienilo,
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, R2O y R3S(O)2;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo uno o más F.
Aún en realizaciones adicionales,
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es 3-piridilo, 4-piridilo o 2-tienilo,
m es 0 o 1; por ejemplo m es 0 cuando el anillo A es 4-piridilo o 2-tienilo y m es 1 cuando el anillo A es 3-piridilo; cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, R2O y R3S(O)2;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo uno o más F.
En algunas realizaciones adicionales, por ejemplo en algunas realizaciones de fórmula (Ij),
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es fenilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
m es 0 o 1; por ejemplo m es 0 cuando el anillo A es 4-piridilo y m es 1 cuando el anillo A es fenilo o 3-piridilo; cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R2O y R3S(O)2;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo uno o más F.
Aún en realizaciones adicionales, por ejemplo en algunas realizaciones de fórmula (Ij),
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es 3-piridilo o 4-piridilo;
m es 0 o 1; por ejemplo m es 0 cuando el anillo A es 4-piridilo y m es 1 cuando el anillo A es 3-piridilo;
cada R1 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, R2O y R3S(O)2;
cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo uno o más F.
Aún en realizaciones adicionales,
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es fenilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 2-tienilo;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre metilo, CH3O y CH3S(O)2; y cualquier metilo está opcionalmente sustituido con uno o más F.
Aún en realizaciones adicionales,
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es fenilo, 3-piridilo, 4-piridilo o 2-tienilo;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre metilo, CH3O y CH3S(O)2; y cualquier metilo está opcionalmente sustituido con uno o más F.
Aún en realizaciones adicionales,
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es 3-piridilo, 4-piridilo o 2-tienilo;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre metilo, CH3O y CH3S(O)2; y cualquier metilo está opcionalmente sustituido con uno o más F.
Aún en realizaciones adicionales,
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo A es 3-piridilo o 4-piridilo;
m es 0 o 1;
cada R1 se selecciona independientemente entre metilo, CH3O y CH3S(O)2; y cualquier metilo está opcionalmente sustituido con uno o más F.
En algunas de estas realizaciones, cuando el anillo A es 3-piridilo, 4-piridilo o fenilo, el resto (II) es un resto de fórmula (IIa).
En algunas realizaciones, cuando el anillo A es 3-piridilo, m es 1 o 2 y un R1 está unido en la posición 6 en el anillo piridilo.
Aún en realizaciones adicionales, el resto de fórmula (II) es heteroarilo sin sustituir de 5 miembros, por ejemplo tienilo o furilo, en particular tienilo. Aún en realizaciones adicionales, el resto de fórmula (II) es 2-tienilo o 2-furilo, en particular 2-tienilo. En algunas de estas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Id).
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden transformar en sales farmacéuticamente aceptables adecuadas. La expresión sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable, como se define en el presente documento, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, etc.
En la preparación de sales de adición de ácido, preferiblemente se usan tales ácidos que forman sales adecuadamente terapéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos son los ácidos hidrohalógenos, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, alifático, alicíclico, aromático o heterocíclico carboxílico o ácido sulfónicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halogenbencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico.
Siempre que esté presente un átomo quiral en una estructura química, se pretende que todos los estereoisómeros asociados con ese átomo quiral estén incluidos en la estructura, a menos que se especifique lo contrario. Usando el sistema de notación RS de Cahn-Ingold-Prelog, cualquier átomo asimétrico puede estar presente en la configuración (R) o (S), y el compuesto puede estar presente como una mezcla de sus estereoisómeros, por ejemplo una mezcla racémica, o un estereoisómero solamente, estando cada uno dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Una composición farmacéutica según la invención puede ser para administración tópica (local) o sistémica, por ejemplo para administración entérica, tal como administración rectal u oral, o para administración parenteral a un mamífero (especialmente un ser humano), y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo es como se define en el presente documento y depende, por ejemplo la especie de mamífero, el peso corporal, la edad, la condición individual, datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad a tratar y el modo de administración.
Para administración enteral, por ejemplo, oral, los compuestos de la invención pueden formularse en una amplia diversidad de formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sal o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los vehículos adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. La formulación del compuesto activo puede comprender un material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está en asociación con este.
Otras formas adecuadas para administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están pensadas para convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tales como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por inhalación, inyección o infusión, por ejemplo, por inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal, intracutánea y subcutánea. Por lo tanto, para administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable o infusionable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, Tween 80), y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable o infusionable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable o infusionable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser una solución en 1,3-butanodiol. Otros ejemplos de vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles. Para este fin, puede usarse cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga.
Las soluciones para su uso parenteral también pueden contener agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen agentes antioxidantes, tales como bisulfato sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Las soluciones parenterales también pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno y clorobutanol.
Para inhalación o administración nasal, las formulaciones farmacéuticas adecuadas están como partículas, aerosoles, polvos, nieblas o gotitas, por ejemplo, con un tamaño medio de aproximadamente 10 pm de diámetro o menos. Por ejemplo, las composiciones para inhalación pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse por vía tópica, a la piel o a una membrana mucosa. Para la aplicación tópica, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una loción, un gel, una pasta, una tintura, un parche transdérmico o un gel para administración transmucosa.
La composición puede formularse como una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuestos de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante y agua.
Como alternativa, la composición farmacéutica puede formularse como una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada.
Los excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, vehículos, y métodos para preparar formas de dosificación farmacéuticas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en la técnica de la formulación de fármacos. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 95 %, preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % de un compuesto de la invención, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. Las dosificaciones diarias adecuadas varían típicamente de 1 a 1000 mg, por ejemplo, 1-500 mg o 1-50 mg del compuesto de fórmula (I), o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y salud relativa del paciente, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración y la indicación hacia la que se dirige la administración, etc. Un experto en la materia del tratamiento de tales enfermedades será capaz, sin experimentación innecesaria y apoyándose en el conocimiento personal y en la divulgación de la presente solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada. Los compuestos de la invención pueden administrarse como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas adecuadas para administración enteral o parenteral. Un modo particular de administración es generalmente oral, usando una pauta de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción.
Los compuestos de la presente invención se contemplan como útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas por infección vírica por ARN en un mamífero, por ejemplo, infección vírica por ARN monocatenario (+) no envuelto, en particular enfermedades provocadas por picornavirus, es decir, virus que pertenecen a la familia Picornaviridae. En algunas realizaciones, el picornavirus se selecciona de un enterovirus, un rinovirus, un hepatovirus, un cardiovirus, un aftovirus, un poliovirus, un parovovirus, un erbovirus, un kobuvirus, un teschovirus, un virus coxsackie; por ejemplo, de un enterovirus, un rinovirus, un hepatovirus, un poliovirus, un virus coxsackie. En algunas realizaciones, cuando el compuesto de fórmula (I) esté destinado a su uso veterinario, el virus puede seleccionarse de un aftovirus y un teschovirus.
Las enfermedades que se consideran estar ligadas a, provocadas por o asociadas de otra manera a una infección vírica, por ejemplo, por un picornavirus, son, por ejemplo, pancreatitis, poliomielitis, encefalitis, meningitis, sepsis, cáncer, tales como cáncer de mama, próstata, ovario y colorrectal, parálisis, miocarditis, diabetes, resfriado común, enfermedad de boca manos pies, herpangina, pleurodinia, diarrea, lesiones mucocutáneas, enfermedad respiratoria, conjuntivitis, miositis y síndrome de fatiga crónica, así como enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
Los compuestos de la presente invención se contemplan además como útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas por autofagia alterada y/o anormal. Las enfermedades que se consideran estar ligadas a una autofagia alterada o anormal, son, por ejemplo, cáncer, enfermedades cardíacas, diabetes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neuropsiquiátricas y enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
El compuesto de la presente invención es un inhibidor de PI4 quinasa y, como tal, se considera capaz de tener utilidad en el tratamiento de diversas afecciones donde la inhibición de una PI4 quinasa se considera beneficiosa, por ejemplo, una afección seleccionada de, por ejemplo, pancreatitis, poliomielitis, encefalitis, meningitis, sepsis, cáncer, tales como cáncer de mama, próstata, ovario y colorrectal, parálisis, enfermedades cardíacas, tales como miocarditis, diabetes, resfriado común, enfermedad de boca manos pies, herpangina, pleurodinia, diarrea, lesiones mucocutáneas, enfermedad respiratoria, conjuntivitis, miositis, síndrome de fatiga crónica, enfermedades neuropsiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington y afecciones inflamatorias.
La presente invención incluye en consecuencia un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente; una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente; el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente; y un método de tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente, administrando un compuesto de fórmula (I) a un animal o ser humano que necesite dicho tratamiento. Preferentemente, el compuesto de fórmula (I) se usa para el tratamiento de un paciente humano. En algunas realizaciones, sin embargo, el compuesto de fórmula (I) se usa para el tratamiento de un animal (es decir, un paciente no humano), tal como un animal como se menciona en el presente documento.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por un experto en la materia usando sus conocimientos en el campo de la síntesis química, a la luz de los ejemplos ilustrativos no limitantes que seguirán en el presente documento a continuación y haciendo referencia a la bibliografía dentro del campo.
Ejemplos
Los compuestos de la invención se sintetizaron siguiendo los Procedimientos generales 1-3, descritos a continuación en el presente documento. Sus fórmulas estructurales y nombres químicos se dan en la Tabla 1.
Tabla 1
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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Procedimientos generales:
Las reacciones se realizaron en tubos sellados secados a la llama o en cristalería secada al horno bajo una presión positiva de argón o nitrógeno, a menos que se indique lo contrario. Los líquidos y soluciones sensibles al aire y a la humedad se transfirieron mediante una jeringa. Se destilaron éter dietílico (Et2O) y tetrahidrofurano (THF) a partir de sodio/benzofenona-cetilo. Se destiló diclorometano (CH2CD a partir de hidruro de calcio. Todos los demás productos químicos se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Los tamices moleculares se activaron a 350 °C y se trituraron inmediatamente antes de su uso, después se secaron a llama al vacío. Las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina (TLC) con placas de gel de sílice prerrevestidas de E. Merck de 0,25 mm. Las soluciones orgánicas se concentraron mediante evaporación rotatoria por debajo de 50 °C. La cromatografía ultrarrápida en columna se realizó empleando gel de sílice de malla 60-120 y 230-400. Los rendimientos se refieren a compuestos cromatográfica y espectroscópicamente puros a menos que se indique lo contrario. Los espectros 1H y 13C se registraron en un espectrómetro Bruker AVANCE II1HD de 400 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (escala 6) campo abajo del tetrametilsilano y se refieren a la resonancia residual en el disolvente de RMN (CHCb: 67,26 para RMN 1H, 677,16 para RMN 13C). La CL-EM se realizó en una trampa de iones Agilent XCT equipada con chemstation y software Bruker daltonics.
En el contexto de los Procedimientos generales 1-3, descritos en el presente documento a continuación, el término RaNH2 se refiere a una amina de fórmula general (III)
Figure imgf000025_0001
en donde m, R1 y el anillo A son como se describen en el presente documento.
Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol, usado en los Procedimientos generales 1-3, se sintetizó mediante el siguiente procedimiento de 2 etapas ilustrado en el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000025_0002
A una solución agitada de 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-etanona (10,0 g, 0,046 mol) en piridina (50 ml) se le añadió metil hidrazina (2,7 ml, 0,050 mol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. El producto en bruto obtenido después de la evaporación completa de los volátiles se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml*2). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 15 % en hexano) para obtener 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol en forma de un aceite de color amarillo pálido (5,4 g, 52,4 %).
Etapa 2
A una solución agitada de 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indazol (5,4 g, 0,023 mol) y 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (7,3 g. 0,0287 mol) en dioxano (54 ml, 10 V) se le añadieron acetato potásico (7,05 g, 0,0719 mol) y tetraquis paladio (1,38 g, 0,0011 mol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a 100 °C durante un periodo de 3 horas. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró a través de una capa de celite. La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera (250 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 15 % en hexano) para obtener tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol en forma de un sólido de color blanquecino (5,2 g, 80 %).
Procedimiento General 1: Síntesis de derivados de imidazopiridazina (Esquema 1)
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Etapa 1
A una solución de 6-metil-piridazin-3-ilamina, A (2,0 g, 0,018 mol) en acetonitrilo (60 ml, 30 V) se le añadió N-bromo succinamida (3,92 g, 0,022 mol) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción en bruto obtenida tras la evaporación de los volátiles se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120) (metanol al 3 % en diclorometano) para obtener 4-bromo-6-metil-piridazin-3-ilamina, B, (0,6 g, 30 %) en forma de un sólido de color pardo oscuro.
Etapa 2
A una solución de B (0,6 g, 3,1 mmol) en etanol (6 ml, 10 V) se le añadió cloro acetona (0,4 ml, 4,4 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo temperatura durante 16 horas. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción en bruto obtenida tras la evaporación de los volátiles se basificó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 1,5 % en diclorometano) para obtener 8-bromo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina, C, (0,15 g, 20 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa 3
A una solución de C (0,33 g, 1,4 mmol) y amina RaNH2 (0,0027 mol, 1,3 equiv.) en tolueno (10 ml, 30 V) en una atmósfera de argón en un tubo cerrado herméticamente se le añadieron carbonato de cesio (1,0 g, 2,9 mmol) y BINAP (46 mg, 0,07 mmol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se desgasificó durante 5 minutos, se añadió acetato de paladio (17 mg, 0,07 mmol) y la agitación se continuó a 100 °C durante un periodo de 16 horas. La masa de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 3 % en diclorometano) para obtener el compuesto D.
Etapa 4
A una solución agitada del compuesto D (1,0 equiv.) en acetonitrilo (10 ml, 10 V) se le añadió N-yodo succinamida (0,9 equiv.) a temperatura de hielo. La masa de reacción resultante se agitó a temperatura de hielo durante un periodo de 10 minutos. La reacción se controló por TLC. El producto en bruto obtenido tras la evaporación de los volátiles se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 3 % en diclorometano) para obtener el compuesto E.
Etapa 5
A una solución agitada del compuesto E (1,0 equiv.) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (1,3 equiv.) en dioxano : agua (6 ml, 30 V) se le añadieron carbonato potásico (2,5 equiv.) y PdCb(dppf)DCM (0,1 equiv.) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a 90 °C durante un periodo de 6 horas. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 6 % en diclorometano) para obtener un compuesto de fórmula (Ie).
Los compuestos de los Ejemplos 1 a 7 se sintetizaron siguiendo el Procedimiento general 1, usando las aminas apropiadas de fórmula (III). Los datos analíticos de los compuestos de los Ejemplos 1 a 7 se representan en la Tabla 2.
Tabla 2
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Procedimiento General 2: Síntesis de derivados de pirazolopirimidina (Esquema 2)
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Esquema 2
Etapa 1
A una solución agitada de 5-metil-1H-pirazol-3-ilamina, F, (7,0 g, 0,0720 mol) y éster etílico del ácido 3-oxo-butírico (11,26 ml, 0,0804 mol) en dioxano (70 ml, 10 V) se le añadió ácido acético (2,1 ml, 0,3 V) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se controló por TLC. Después del consumo completo del material de partida, la masa de reacción se filtró, y el residuo obtenido se suspendió en éter dietílico (70 ml) y se filtró. El producto se secó a alto vacío para obtener 2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol, G, en forma de un sólido de color blanco (8,2 g, 69,7 %)
Etapa 2
A una suspensión agitada del compuesto G (4,0 g, 0,0245 mol), en acetonitrilo (40 ml, 10 V) se le añadió oxicloruro de fósforo (4,7 ml, 0,049 mol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a 90 °C durante un periodo de 16 horas. El consumo del material de partida se controló por TLC. La masa de reacción se añadió a agua enfriada con hielo (50 ml), se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (200 ml *2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 3 % en diclorometano) para obtener 7-cloro-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina, H, en forma de un sólido de color blanquecino (3,0 g, 68 %).
Etapa 3
A una suspensión agitada del compuesto H (1,5 g, 0,008 mol) en acetonitrilo (15 ml, 10 V) se le añadió N-yodo succinamida (1,85 g, 0,008 mol) a temperatura de hielo. La masa de reacción resultante se agitó a temperatura de hielo durante un periodo de 10 minutos. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción en bruto se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 3 % en diclorometano) para obtener 7-cloro-3-yodo-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina, I, en forma de un sólido de color blanquecino (2,3 g, 92 %).
Etapa 4
A una solución agitada del compuesto I (0,6 g, 1,9 mmol) en etanol (12 ml, 20 V) se le añadieron N,N-diisopropil etilamina (0,72 ml, 3,9 mmol) y la amina RaNH2 (1,3 equiv.) a TA. La masa de reacción se agitó a 70 °C durante 16 horas. El consumo del material de partida se controló por TLC. Después de la evaporación completa de los volátiles el producto en bruto se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 3 % en diclorometano) para obtener el compuesto J.
Etapa 5
A una solución agitada del compuesto J (1,0 equiv.) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (1,3 equiv.) en dioxano:agua (10 ml, 20 V) se le añadieron carbonato potásico (2,5 equiv.) y PdCh(dppf)DCM (0,1equiv.) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a 90 °C durante un periodo de 16 horas. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 6 % en diclorometano) para obtener un compuesto de fórmula (If).
Los compuestos de los Ejemplos 8 a 19 se sintetizaron siguiendo el Procedimiento general 2, usando las aminas apropiadas de fórmula (III).
Los datos analíticos de los compuestos de los Ejemplos 8 a 19 se representan en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000029_0001
continuación
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Procedimiento General 3: Síntesis de derivados de pirazolo triazina (Esquema 3)
Figure imgf000030_0001
Esquema 3
Etapa 1
Una suspensión de 5-metil-1H-pirazol-3-ilamina, F, (2,0 g, 0,02 mol) en acetonitrilo (50 ml, 25 V) se basificó con diisopropiletilamina hasta que la masa de reacción mostró pH 9-10. A la mezcla de reacción, se le añadió clorhidrato de etilacetamidato (3,8 g, 0,03 mol) a TA en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después de lo cual la masa de reacción se basificó de nuevo con diisopropiletilamina (pH 9-10). Se añadió ácido acético (1,13 ml, 0,02 mol) a la suspensión y se agitó durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la masa de reacción se diluyó con éter dietílico (25 ml) y el sólido se filtró y se lavó con éter dietílico. El sólido filtrado se secó a alto vacío a 50-55 °C para conseguir N-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-acetamidina pura, N, (2,4 g, 72 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2
A una solución de sodio metálico (2,74 g, 0,12 mol) en etanol (23 ml, 30 V) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron N (3,3 g, 0,02 mol) y carbonato de dietilo (23 ml, 0,2 mol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completara, la masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la masa resultante se concentró a presión reducida a 50-55 °C para retirar etanol. El producto en bruto obtenido tras la evaporación de los volátiles se diluyó con agua y se acidificó con ácido acético (pH: 4-5). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (400 ml*3), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto sólido se lavó con volúmenes mínimos de acetonitrilo, se filtró y se secó para conseguir 2,7-dimetil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona puro, L, (1,6 g, 40 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 3
A una solución agitada del compuesto L (1,0 g, 0,006 mol) en acetonitrilo (10 ml, 10 V) se le añadió N-bromo succinamida (1,3 g, 0,007 mol) a temperatura de hielo. La masa de reacción resultante se agitó a temperatura de hielo durante un periodo de 1 hora. La reacción se controló por TLC. El precipitado formado se filtró a través de un embudo buchner, se lavó con una cantidad mínima de acetonitrilo y se secó para obtener 8-bromo-2,7-dimetil-3H-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ona, M, (0,7 g, 50 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 4
A una solución del compuesto M (0,2 g, 0,8 mmol) en tolueno (5 ml, 25 V) se le añadieron diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,6 mmol) y oxiclururo de fósforo (2,0 ml, 0,02 mol) a temperatura ambiente. La masa de reacción resultante se agitó a la temperatura de reflujo temperatura durante 16 horas. El producto en bruto obtenido tras la evaporación de los volátiles se destiló con tolueno (10 ml*2) y la 8-bromo-4-cloro-2,7-dimetil-pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazina, N, obtenida se llevó a la siguiente etapa sin más purificación y caracterización.
Etapa 5
El compuesto en bruto N (0,2 g, 0,7 mmol), obtenido tras la evaporación de los volátiles, se disolvió en THF (5 ml, 25 V). Se añadieron diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,5 mmol) y la amina RaNH2 (1,2 equiv.) a temperatura de hielo y la masa de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (50 ml *2) y una solución de salmuera (50 ml *2). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (acetato de etilo al 10 % en hexano) para obtener el compuesto O (120 mg, 43 %).
Etapa 6
A una solución agitada del compuesto O (1,0 equiv.) y 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (1,3 equiv.) en dioxano:agua (14 ml, 20 V) se le añadieron carbonato potásico (2,5 equiv.) y PdCh(dppf)DCM (0,1 equiv.) a Ta . La masa de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 6 horas. La reacción se controló por TLC. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400) (metanol al 6 % en diclorometano) para obtener un compuesto de fórmula (Ig).
Los compuestos de los Ejemplos 20 a 28 se sintetizaron siguiendo el Procedimiento general 3, usando las aminas apropiadas de fórmula (III). Los datos analíticos se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000032_0001
Las aminas RaNH2 de uso para preparar compuestos de la invención están disponibles comercialmente o pueden ser sintetizadas fácilmente por un experto en la materia. Las aminas usadas en cada uno de los Ejemplos 1-28 se indican en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000032_0002
Los compuestos de fórmula general (Ih) como se define en el presente documento anteriormente se pueden preparar por ejemplo, siguiendo las enseñanzas de Maechling S., et al, J. Comb. Chem. 2010, 12, 818-821.
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayo in vitro en cultivo de células de mamíferos
La actividad antivírica de los compuestos de la invención se ha evaluado basándose en la capacidad de los compuestos para evitar que el virus provoque efectos citopáticos víricos (CPE) en cultivos de células de mamíferos. El tiempo de incubación, la línea celular, la densidad celular y el título de virus diferían de un ensayo a otro, pero el procedimiento general fue como sigue:
Las células se cultivaron en placas de fondo plano de 96 pocillos hasta aproximadamente el 90 % de confluencia (20 000-90 000 células/pocillo) en un medio adecuado. El título del virus se determinó mediante el método convencional de dosis infecciosa de cultivo de tejidos (TCID50) en las células. Brevemente, las células se infectaron con 50 pl de suspensión de virus y se diluyeron 10 veces en medio. Las placas se incubaron a 37 °C con 5 % de CO2 durante 3­ 7 días y las células se inspeccionaron diariamente para detectar CPE. Después de determinar CPE, las placas se tiñeron con solución Violeta Cristal de Gram y se leyó la densidad óptica a 540 nm. En los ensayos se usó la dilución de virus más alta que resultó en >95 % de CPE. Las sustancias a una concentración final de 0,1 nM-1 pM y el virus se añadieron a las células y se incubaron durante 3-7 días dependiendo del virus y la línea celular usados. Como controles, en cada placa se incluyeron células no infectadas y células infectadas con virus (sin sustancia). Las células se tiñeron con violeta cristal después de determinar el CPE en controles infectados y se leyó la densidad óptica a 540 nm. La capacidad de inhibición se calculó como un % en comparación con los controles infectados y no infectados.
La respuesta a la dosis de la inhibición del efecto citopatogénico inducido por la cepa Nancy de Coxsackie B3 se midió usando 6 compuestos diferentes de la presente invención, en concreto los Ejemplos 2, 3, 8, 20 y 25. La prueba se ejecutó a multiplicidad de infección (MOI) 1 (Alta) y 0,1 (Baja). Los resultados se muestran en la Figura 1.
La Tabla 6 muestra la capacidad de inhibición de los compuestos de la invención sobre diferentes enterovirus. EV6: Enterovirus 6; EV30: Enterovirus 30; EV68: Enterovirus 68; EV71: Enterovirus 71; B1: virus coxsackie B1; B2: virus coxsackie B2; B3: virus coxsackie B3; B4: virus coxsackie B4; B5: virus coxsackie B5; Polio 1: virus de la polio Sabin 1.
Tabla 6
Figure imgf000033_0001
continuación
Figure imgf000034_0001
En la Tabla 6 los signos tienen el siguiente significado:
CI50 < 1 pM
CI50 < 100 nM
CI50 < 10 nM
4+ CI50 < 1 nM
5+ CI50 < 0,1 nM
Tiempo de ensayo de adición
El ensayo se realizó como el "ensayo in vitro en cultivo de células de mamífero" descrito anteriormente con la excepción de que la sustancia se añadió una hora antes de la inoculación (-1 h), en la inoculación (0 h) y 2 horas (+2 h), 6 horas (+6 h) o 24 horas (+24 h) después de la inoculación. El virus EV71 se usó con un título alto para la prueba. La Tabla 7 muestra datos para el Ejemplo 7 y el Ejemplo 20. Los datos muestran que el momento de la adición del fármaco no fue crucial y, siempre que la replicación no fuera demasiado rápida, el compuesto podría inhibir el efecto citopatogénico de forma eficiente.
Tabla 7
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Ensayo de inhibición de fosfatidil inositol quinasa
La inhibición de las PI4 quinasas se estudió usando el ensayo de quinasa ADP-Glo™ que es un ensayo de quinasa luminiscente que mide el ADP formado a partir de una reacción de quinasa, en donde el ADP se convierte en ATP, que se convierte en luz por la Luciferasa Ultra-Glo™. El ensayo se realiza en dos etapas; en primer lugar, después de la reacción de la quinasa, se añade un volumen igual de Reactivo ADP-Glo™ para terminar la reacción y agotar el ATP que queda. En la segunda etapa, se añade el Reactivo de Detección de Quinasa, que convierte simultáneamente ADP en a Tp y permite medir el ATP recién sintetizado usando una reacción de luciferasa/luciferina acoplada. La señal luminiscente producida es proporcional a la actividad de la quinasa. La inhibición de las PI3 quinasas se estudió usando el ensayo HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo), que es un método universal para identificar y caracterizar la actividad fosfotransferasa inducida por cualquier diana dependiente de ATP/ADP. La formación de ADP se detectó mediante un anticuerpo monoclonal específico marcado con Eu3+ criptato, y se correlaciona directamente con la cantidad de sustrato fosforilado. La Tabla 8 muestra los resultados de las pruebas para algunos compuestos de la invención frente a diferentes quinasas, expresado como valores de CI50 (en pM).
Tabla 8
Figure imgf000035_0001
Farmacocinética en ratas macho Sprague Dawley
A los animales en ayunas durante la noche se les administraron los compuestos de prueba en el vehículo recomendado Tween 80 al 0,4 % (v/v) glicerol al 2 % (v/v) y HPpCD al 15 % p/v por vía oral con una dosis de 50 mg/kg de peso corporal a un volumen de dosis de 10 ml/kg de peso corporal. En anestesia leve con isoflurano, se recogieron muestras de sangre en tubos pre-marcados que contenían anticoagulante (K2EDTA - 2 mg/ml de sangre) durante las siguientes 24 horas después de la dosis. Las muestras de sangre recolectadas se centrifugaron a 4000 rpm, 4 °C durante 10 minutos y el plasma se separó y se almacenó a -80 °C hasta el análisis. El análisis mostró que los compuestos de la invención están disponibles por vía oral con una biodisponibilidad de buena a excelente. Los datos de la prueba se muestran en la Tabla 9 y en la Figura 2.
Tabla 9
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Estabilidad metabólica en microsomas hepáticos humanos y de rata
La estabilidad metabólica se estudió usando microsomas hepáticos humanos (HLM) o de rata (RLM). La composición final del ensayo incluyó 5 pM de artículo de prueba y artículo de referencia (diclofenaco o imipramina) preparados a partir de solución madre de DMSO, de tal manera que la concentración final de DMSO fue del 0,1 %, proteína microsómica 0,125 mg/ml y cofactores (G-6-P 5,0 mM, G-6-PDH 0,06 U/ml, MgCl2 2,0 mM, NADP+ 1,0 mM). Los artículos de prueba y de referencia se incubaron con microsomas hepáticos humanos o de rata con o sin cofactores. La mezcla de reacción (100 pl) se retiró en períodos de tiempo especificados y la reacción se detuvo mediante la adición de una solución de parada. Las muestras se extrajeron en presencia de patrón interno y se analizaron usando CL-EM/EM. El porcentaje del elemento de prueba/referencia que queda después de un período de incubación especificado se calculó con respecto a la relación de área de pico en el tiempo 0 min. Los resultados se muestran en la Tabla 10.
Unión a proteínas plasmáticas de humanos y ratas por método de diálisis de equilibrio rápido
El estudio de unión a proteínas plasmáticas se realizó utilizando un dispositivo de Diálisis de Equilibrio Rápido (RED) que contenía una membrana de diálisis con un corte de peso molecular de 8.000 Daltons. Cada inserto de diálisis contiene dos cámaras. La cámara roja era para el plasma, mientras que la cámara blanca era para el tampón. Las muestras de plasma humano y de rata (pH ajustado a 7,40) de elementos de prueba y elementos de referencia (warfarina y propranolol) se prepararon a una concentración de prueba requerida de 5 pM usando soluciones madre de DMSO 5 mM (la concentración final de DMSO fue 0,1 %). Se añadieron 300 pl de muestra de plasma a la cámara de muestra. Se añadieron 500 pl de tampón a la cámara de tampón. Después de sellar el dispositivo RED con una película adhesiva, la incubación se realizó a 37 °C con agitación a 300 rpm durante 4 h. Después de la incubación, se extrajo una alícuota de 50 pl de cada pocillo (lado del plasma y del tampón) y se diluyó con un volumen igual de matriz opuesta para anular el efecto de la matriz. Las muestras se sometieron a extracción de muestras en presencia de patrón interno mediante el método de extracción líquido-líquido/precipitación de proteínas. Después de la extracción, las muestras se transfirieron a viales de muestreo automático marcados y se sometieron a análisis CL-EM/EM. Los resultados se muestran en la tabla 10.
Tabla 10
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Estudios de toxicidad de 7 días en ratas
Basándose en pruebas de toxicidad anteriores con análogos y datos farmacocinéticos, se llevaron a cabo estudios de toxicidad a dosis repetidas y toxicocinética para generar información sobre las características tóxicas de algunos compuestos representativos de la invención, a saber, Ejemplo 8 y Ejemplo 12, respectivamente, cuando se administra por vía oral por sonda a ratas Sprague Dawley durante un período de 7 días consecutivos. El plan de estudio para los estudios se basó en las directrices actuales de ICH para estudios de toxicidad de 7 días y el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) del Ejemplo 8 y el Ejemplo 12 se determinó como 60 mg/kg de peso corporal/día y 50 mg/kg de peso corporal/día respectivamente cuando se administra una vez al día por vía oral a ratas Sprague Dawley durante 7 días consecutivos en los niveles de dosis probados y las condiciones experimentales empleadas.
Modelo de ratón con pancreatitis inducida por CVB3
Los compuestos de la presente invención se estudiaron en un modelo de ratón con pancreatitis inducida por CVB3 como lo describen van der Schaar et al (Antimicrob. Agents Chemother. 2013, 57(10):4971-4981). Los animales (ratones SJL) se infectaron por vía intraperitoneal con 0,3 ml de virus Coxsackie B3 (cepa Nancy) (log TCID50 = 8). Los animales se trataron 2 h antes de la infección y luego una vez al día durante 3 días. Los animales se sacrificaron y los órganos se recolectaron para la evaluación de la pancreatitis por histopatología y para la determinación del título del virus por inmunohistoquímica y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se obtuvieron páncreas de animales control infectados y no infectados y de animales tratados con 4 dosis diferentes del Ejemplo 8, y se prepararon portaobjetos de los órganos teñidos con HE, se estudió y se puntuó por los signos de inflamación y necrosis en una escala de 0 a 3, como sigue: 0 = sin anomalías. 1 = inflamación leve y/o focos unicelulares en páncreas exocrino. 2 = inflamación moderada y/o varios focos con necrosis en páncreas exocrino. 3 = inflamación grave y/o grandes áreas de necrosis en páncreas exocrino (Figura 3). El título del virus en los órganos se determinó mediante inmunohistoquímica usando el anticuerpo monoclonal de ratón Dako 5-D8/1 y el título se puntuó en una escala de 0 a 4, donde 0 indica que no hay infección y 4 corresponde al título de virus más alto determinado (Figura 4). Se determinaron los valores de Ct de la detección por PCR de los títulos de virus (Figura 5). Cuanto mayor es el valor Ct, menor es el título de virus. Los datos muestran una muy buena respuesta a dosis. También se realizaron los estudios correspondientes en los Ejemplos 2, 8 y 20 a una dosis de 50 mg/kg/día y se determinaron la puntuación de pancreatitis y los valores de Ct (Figura 6).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000037_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
X es CH o N;
Y es N y Z es C; o Y es C y Z es N;
el anillo de 5 miembros que contiene N, Y y Z es un anillo heteroaromático;
el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;
m es 0, 1 o 2;
cada R1 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C6, R2O, R3S(O)2, R4S(O)2N(Rs), R6R7NC(O), R8C(O)N(R9), R10C(O), R11R12N y RrsR14NS(O)2, y
cuando m es 2, dos R1 unidos a los átomos adyacentes del anillo A, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 o 6 miembros;
cada uno de R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , R8, R9 , R10, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;
R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, R15C(O) y R16OC(O);
R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6; y
cualquier alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde X es CH.
3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación
Figure imgf000037_0002
2, en donde Y es N y Z es C.
4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación
Figure imgf000037_0003
2, en donde Y es C y Z es N.
5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación
Figure imgf000037_0004
3, en donde X es N.
6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros.
7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el anillo A es fenilo o heteroarilo de 6 miembros.
8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 7, en donde el resto
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es un resto de fórmula (IIa)
Figure imgf000037_0006
en donde W 1 y W 2 se seleccionan independientemente entre N, CH y CR1.
9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 8, en donde W i es N y W 2 es CR1; o Wi es CH y W 2 es CR1; o W 1 es CH y W 2 es N.
10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, en donde W 1 es N y W 2 es CR1; o W 1 es CH y W 2 es N.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetil-N-(piridin-4-ilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetil-N-((6-metilpiridin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-N-(4-metoxibencil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
N-(4-clorobencil)-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
3- (1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetil-N-(4-(metilsulfonil)bencil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
4- (((3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidm-7-il)amino)metil)bencenosulfonamida, 3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-N-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
3- (1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
N-(4-(((3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)amino)metil)fenil)metanosulfonamida, 8-(1,3-dimetil-1H-mdazol-5-il)-2,7-dimetil-N-(piridm-4-ilmetil)pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina,
8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-N-(4-metoxibencil)-2,7-dimetilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina,
8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,7-dimetil-N-((6-metilpiridin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina,
4- (((8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,7-dimetilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)amino)metil)bencenosulfonamida, N-(4-clorobencil)-8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,7-dimetilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina,
8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,7-dimetil-N-(4-(metilsulfonil)bencil)pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina,
N-(4-(((8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,7-dimetilpirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)amino)metil)fenil)metanosulfonamida, 8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,7-dimetil-N-(tiofen-2-ilmetil)pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina,
8-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-N-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,7-dimetilpirazolo [1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-mdazol-5-il)-2,6-dimetil-N-(piridm-4-ilmetil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-dimetil-N-((6-metilpiridin-3-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,
N-(4-clorobencil)-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-N-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,6-dimetilimidazo [1,2-b]piridazin-8-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-dimetil-N-(tiofen-2-ilmetil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-N-(4-metoxibencil)-2,6-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina,
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetil-N-((6-trifluorometilpiridin-3-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina, N-(bencil)-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,
N-(4-fluorobencil)-3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina, y
3-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-2,6-dimetil-N-(4-(metilsulfonil)bencil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en terapia.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de pancreatitis, poliomielitis, encefalitis, meningitis, sepsis, cáncer, tales como cáncer de mama, próstata, ovario y colorrectal, parálisis, enfermedades cardíacas, tales como miocarditis, diabetes, resfriado común, enfermedad de boca manos pies, herpangina, pleurodinia, diarrea, lesiones mucocutáneas, enfermedad respiratoria, conjuntivitis, miositis, síndrome de fatiga crónica, enfermedades neuropsiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington y afecciones inflamatorias.
15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de una infección vírica.
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