RU2014139666A - Схемы лечения и способы улучшения зрительной функции при расстройствах зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида - Google Patents

Схемы лечения и способы улучшения зрительной функции при расстройствах зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида Download PDF

Info

Publication number
RU2014139666A
RU2014139666A RU2014139666A RU2014139666A RU2014139666A RU 2014139666 A RU2014139666 A RU 2014139666A RU 2014139666 A RU2014139666 A RU 2014139666A RU 2014139666 A RU2014139666 A RU 2014139666A RU 2014139666 A RU2014139666 A RU 2014139666A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
cis
days
letters
subject
Prior art date
Application number
RU2014139666A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2635536C2 (ru
Inventor
Сьюзанн КЭДДЕН
Original Assignee
КьюЭлТи Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КьюЭлТи Инк. filed Critical КьюЭлТи Инк.
Publication of RU2014139666A publication Critical patent/RU2014139666A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2635536C2 publication Critical patent/RU2635536C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий:а. введение первой терапевтической дозы синтетического производного ретиналя субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; ис. введение второй терапевтической дозы синтетического производного ретиналя указанному субъекту по окончании периода отдыха.2. Способ по п. 1, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).3. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.4. Способ по п. 2, в котором субъект имеет легкий RP.5. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.6. Способ по п. 1, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).7. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.8. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.9. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.10. Способ по п. 1, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.11. Способ по п. 1, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.12. Способ по п. 1, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.13. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.14. Способ по п. 12, в котором период отдыха составл

Claims (182)

1. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий:
а. введение первой терапевтической дозы синтетического производного ретиналя субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и
с. введение второй терапевтической дозы синтетического производного ретиналя указанному субъекту по окончании периода отдыха.
2. Способ по п. 1, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
3. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
4. Способ по п. 2, в котором субъект имеет легкий RP.
5. Способ по п. 2, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
6. Способ по п. 1, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
7. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
8. Способ по п. 1, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
9. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
10. Способ по п. 1, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
11. Способ по п. 1, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
12. Способ по п. 1, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
13. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
14. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
15. Способ по п. 12, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
16. Способ по п. 1, в котором субъектом является субъект-человек.
17. Способ по п. 16, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
18. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;
(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;
(с) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(d) 11-цис-ретинилацетат;
(е) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
Figure 00000001
Figure 00000002
,
где А представляет собой СН2OR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(f) 9-цис-ретинилацетат; или
(g) 9-цис-ретинилсукцинат.
19. Способ по п. 18, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
20. Способ по п. 18, в котором первая терапевтическая доза:
а) составляет приблизительно от 280 мг/м2 до приблизительно 420 мг/м2;
b) составляет приблизительно 280 мг/м2;
с) составляет приблизительно 420 мг/м2;
d) составляет приблизительно 10 мг/м2 в день;
е) составляет приблизительно 20 мг/м2 в день;
f) составляет приблизительно 40 мг/м2 в день; или
g) составляет приблизительно 60 мг/м2 в день.
21. Способ по п. 1, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
22. Способ по п. 1, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
23. Способ по п. 1, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
24. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
25. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
26. Способ по п. 1, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
27. Способ по п. 1, в котором лечение осуществляют для улучшения:
(а) остроты зрения или поля зрения;
(b) поля зрения, в котором улучшение указанного поля зрения включает в себя расширение поля зрения пациента темпорально и/или назально, в котором расширение поля зрения пациентов во время первого периода дозирования составляет по меньшей мере 5° или по меньшей мере 10° градусов назально и по меньшей мере 20° градусов, или по меньшей мере 30° градусов, или по меньшей мере 40° градусов темпорально;
(с) остроты зрения пациента, в котором пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв); или
(d) остроты зрения, в котором указанную остроту зрения определяют с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), и указанное лекарственное средство применяется для улучшения остроты зрения у указанного пациента по сравнению с исходной величиной в одном или обоих глазах, в котором указанное улучшение включает в себя:
i) увеличение по меньшей мере на 5 букв в указанном ETDRS;
ii) увеличение по меньшей мере на 10 букв в указанном ETDRS;
iii) увеличение от 0,5 до 6,6 букв в указанном ETDRS;
iv) увеличение от 2 до 3 букв, от 3 до 4 букв или от 1 до 3,5 в указанном ETDRS;
v) увеличение от 5 до 10 букв, от 10 до 15 букв или по меньшей мере на 20 букв в указанном ETDRS;
vi) увеличение до приблизительно 36 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв в указанном ETDRS;
vii) увеличение до приблизительно 7 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв в указанном ETDRS;
viii) увеличение до приблизительно 18 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв в указанном ETDRS;
ix) увеличение на 1-5 букв, по меньшей мере 10 букв, по меньшей мере 15 букв, по меньшей мере 20 букв, по меньшей мере 25 букв, по меньшей мере 30 букв или по меньшей мере 35 букв в указанном ETDRS;
х) увеличение на приблизительно 3,5 буквы, приблизительно 4,8 буквы или приблизительно 3,3 буквы в указанном ETDRS; или
xi) увеличение на любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).
28. Способ по п. 1, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
29. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий в себя:
а. введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и
с. введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха.
30. Способ по п. 29, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
31. Способ по п. 30, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
32. Способ по п. 30, в котором субъект имеет легкий RP.
33. Способ по п. 30, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
34. Способ по п. 29, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
35. Способ по п. 29, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
36. Способ по п. 29, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
37. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
38. Способ по п. 29, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
39. Способ по п. 29, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
40. Способ по п. 29, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
41. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
42. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
43. Способ по п. 39, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
44. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м2 до приблизительно 420 мг/м2.
45. Способ по п. 44, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м2.
46. Способ по п. 44, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м2.
47. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м2 в день.
48. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м2 в день.
49. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м2 в день.
50. Способ по п. 29, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м2 в день.
51. Способ по п. 29, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
52. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
53. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
54. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
55. Способ по п. 29, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
56. Способ по п. 29, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
57. Способ по п. 29, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;
(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;
(с) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(d) 11-цис-ретинилацетат;
(е) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
Figure 00000001
Figure 00000002
,
где А представляет собой СН2OR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(f) 9-цис-ретинилацетат; или
(g) 9-цис-ретинилсукцинат.
58. Способ по п. 57, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.
59. Способ по п. 58, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
60. Способ по п. 57, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
61. Способ по п. 29, в котором субъектом является субъект-человек.
62. Способ по п. 61, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
63. Способ по п. 29, в котором лечение осуществляют для улучшения:
(а) остроты зрения или поля зрения;
(b) поля зрения, в котором улучшение указанного поля зрения включает в себя расширение поля зрения пациента темпорально и/или назально, в котором расширение поля зрения пациентов во время первого периода дозирования составляет по меньшей мере 5° или по меньшей мере 10° назально и по меньшей мере 20° или по меньшей мере 30°, или по меньшей мере 40° темпорально;
(с) остроты зрения пациента, в котором пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв); или
(d) остроты зрения, в котором указанную остроту зрения определяют с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), и указанное лекарственное средство применяется для улучшения остроты зрения у указанного пациента по сравнению с исходной величиной в одном или обоих глазах, в котором указанное улучшение включает в себя:
i) увеличение по меньшей мере на 5 букв в указанном ETDRS;
ii) увеличение по меньшей мере на 10 букв в указанном ETDRS;
iii) увеличение от 0,5 до 6,6 букв в указанном ETDRS;
iv) увеличение от 2 до 3 букв, от 3 до 4 букв или от 1 до 3,5 в указанном ETDRS;
v) увеличение от 5 до 10 букв, от 10 до 15 букв или по меньшей мере на 20 букв в указанном ETDRS;
vi) увеличение до приблизительно 36 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв в указанном ETDRS;
vii) увеличение до приблизительно 7 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв в указанном ETDRS;
viii) увеличение до приблизительно 18 букв в указанном ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв в указанном ETDRS;
ix) увеличение на 1-5 букв, по меньшей мере 10 букв, по меньшей мере 15 букв, по меньшей мере 20 букв, по меньшей мере 25 букв, по меньшей мере 30 букв или по меньшей мере 35 букв в указанном ETDRS;
х) увеличение на приблизительно 3,5 буквы, приблизительно 4,8 буквы или приблизительно 3,3 буквы в указанном ETDRS; или
xi) увеличение на любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).
64. Способ по п. 29, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF) или улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
65. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, включающий в себя:
а. введение первой терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней; и
с. введение второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира указанному субъекту по окончании периода отдыха.
66. Способ по п. 65, в котором субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
67. Способ по п. 65, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
68. Способ по п. 67, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
69. Способ по п. 67, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
70. Способ по п. 67, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).
71. Способ по п. 65, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
72. Способ по п. 65, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
73. Способ по п. 65, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
74. Способ по п. 65, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
75. Способ по п. 65, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
76. Способ по п. 65, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
77. Способ по п. 65, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
78. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
79. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
80. Способ по п. 77, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
81. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м2 до приблизительно 420 мг/м2.
82. Способ по п. 81, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м2.
83. Способ по п. 81, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 420 мг/м2.
84. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м2 в день.
8587. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м2 в день.
86. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м2 в день.
87. Способ по п. 65, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м2 в день.
88. Способ по п. 65, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
89. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
90. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
91. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
92. Способ по п. 65, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
93. Способ по п. 65, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
94. Способ по п. 65, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис-ретиниловый сложный эфир;
(b) 11-цис-ретиниловый сложный эфир;
(с) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(d) 11-цис-ретинилацетат;
(е) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
Figure 00000001
Figure 00000002
,
где А представляет собой СН2OR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(f) 9-цис-ретинилацетат; или
(g) 9-цис-ретинилсукцинат.
95. Способ по п. 94, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.
96. Способ по п. 95, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
97. Способ по п. 94, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
98. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF).
99. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение остроты зрения в глазу по результатам определения с использованием исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), в котором указанная острота зрения увеличивается на:
(а) по меньшей мере 5 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(b) по меньшей мере 10 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(c) от 0,5 до 6,6 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(d) от 2 до 3, от 3 до 4 или от 1 до 3,5 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(е) от 5 до 10 букв ETDRS, от 10 до 15 букв ETDRS или по меньшей мере 20 букв ETDRS по сравнению с исходной величиной;
(f) до приблизительно 36 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 20 до 50 букв ETDRS;
(g) до приблизительно 7 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 50 до 70 букв ETDRS;
(h) до приблизительно 18 букв ETDRS, в котором указанный пациент имеет исходную величину от 0 до 20 букв ETDRS;
(i) 1-5 букв ETDRS, по меньшей мере 10 букв ETDRS, по меньшей мере 15 букв ETDRS, по меньшей мере 20 букв ETDRS, по меньшей мере 25 букв ETDRS, по меньшей мере 30 букв ETDRS или по меньшей мере 35 букв ETDRS;
(j) приблизительно 3,5 буквы ETDRS, приблизительно 4,8 буквы ETDRS или приблизительно 3,3 буквы ETDRS; или
(k) любое количество букв свыше исходной величины, в котором указанный пациент имеет очень низкую остроту зрения (восприятие света или помахивание рукой перед глазами, ноль букв).
100. Способ по п. 65, в котором улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.
101. Способ по п. 65, в котором субъектом является субъект-человек.
102. Способ по п. 101, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
103. Способ улучшения зрительной функции у субъекта с пигментным ретинитом (RP), включающий в себя:
а. введение первой терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата, в котором первую терапевтическую дозу вводят в количестве приблизительно от 40 мг/м2 до приблизительно 60 мг/м2 в день в течение периода времени 7 дней субъекту, который в этом нуждается;
b. предоставление периода отдыха приблизительно от 7 до приблизительно 21 дня; и
с. введение второй терапевтической дозы 9-цис-ретинилацетата по окончании периода отдыха субъекту, который в этом нуждается.
104. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
105. Способ по п. 103, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP) от умеренного до тяжелого.
106. Способ по п. 105, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).
107. Способ по п. 105, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный пигментный ретинит (RP).
108. Способ по п. 103, в котором 9-цис-ретинилацетат обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
109. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет мутацию гена LRAT.
110. Способ по п. 103, в котором указанный субъект имеет мутацию гена RPE65.
111. Способ по п. 103, в котором способ дополнительно включает в себя повторение этапов b и с один или более раз.
112. Способ по п. 103, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
113. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
114. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
115. Способ по п. 103, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
116. Способ по п. 103, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
117. Способ по п. 103, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% по сравнению с исходной величиной, по результатам анализа поля зрения Голдмана (GVF), или увеличение остроты зрения в глазу, превышающее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием глазной таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
118. Способ по п. 103, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
119. Способ по п. 103, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
120. Способ по п. 103, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
121. Способ по п. 103, в котором субъектом является субъект-человек.
122. Способ улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенного ретиноида, включающий в себя введение по меньшей мере первой и второй терапевтической дозы 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира субъекту, который в этом нуждается; в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней, в котором период отдыха между первой дозой и второй дозой составляет приблизительно от 7 до приблизительно 28 дней, и в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% от исходной величины, по результатам измерения с использованием анализа поля зрения Голдмана (GVF), улучшение остроты зрения в глазу, большее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS), или и то, и другое.
123. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
124. Способ по п. 122, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
125. Способ по п. 124, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP) от умеренного до тяжелого.
126. Способ по п. 124, в котором субъект имеет легкий пигментный ретинит (RP).
127. Способ по п. 122, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
128. Способ по п. 122, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
129. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет мутацию гена LRAT.
130. Способ по п. 122, в котором указанный субъект имеет мутацию гена RPE65.
131. Способ по п. 122, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
132. Способ по п. 122, в котором, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
133. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
134. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
135. Способ по п. 132, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
136. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м2 до приблизительно 420 мг/м2.
137. Способ по п. 136, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м2.
138. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м2 в день.
139. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м2 в день.
140. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м2 в день.
141. Способ по п. 122, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м2 в день.
142. Способ по п. 122, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
143. Способ по п. 122, в котором доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
144. Способ по п. 122, в котором вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
145. Способ по п. 122, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир.
146. Способ по п. 145, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
147. Способ по п. 122, в котором ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
148. Способ по п. 122, в котором субъектом является субъект-человек.
149. Способ по п. 148, в котором указанный субъект-человек представляет собой субъекта с RP, в котором возраст указанного субъекта с RP составляет 15 лет или более, 20 лет или более, 30 лет или более, 40 лет или более, 50 лет или более, 60 лет или более, приблизительно 20 лет или менее, приблизительно 30 лет или менее, приблизительно 40 лет или менее или приблизительно 50 лет или менее, когда начинают терапевтическую схему.
150. Набор для улучшения зрительной функции у субъекта, имеющего дефицит эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя, включающий в себя:
а. по меньшей мере первую терапевтическую дозу 9- или 11-цис-ретинилового сложного эфира; и
b. инструкции по применению, которые указывают, что первую терапевтическую дозу вводят в форме разделенной дозы в течение периода времени приблизительно от 2 до приблизительно 7 дней и что период отдыха между первой терапевтической дозой и второй дозой составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 28 дней.
151. Набор по п. 150, в котором субъект имеет врожденный амавроз Лебера (LCA).
152. Набор по п. 150, в котором субъект имеет пигментный ретинит (RP).
153. Набор по п. 152, в котором субъект имеет RP с ранним началом или ювенильный RP.
154. Набор по п. 152, в котором субъект имеет RP от умеренного до тяжелого.
155. Набор по п. 152, в котором субъект имеет легкий RP.
156. Набор по п. 150, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир обеспечивает замещение эндогенно продуцированного 11-цис-ретиналя.
157. Набор по п. 150, в котором субъект имеет мутацию гена LRAT.
158. Набор по п. 150, в котором субъект имеет мутацию гена RPE65.
159. Набор по п. 150, в котором первую терапевтическую дозу вводят в форме:
(а) разделенной дозы в течение периода времени 7 дней;
(b) разделенной дозы в течение периода времени 5 дней; или
(с) разделенной дозы в течение периода времени 6 дней, 4 дней, 3 дней или 2 дней.
160. Набор по п. 150, в котором период отдыха составляет приблизительно от 7 дней до приблизительно 21 дня.
161. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 21 день.
162. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 14 дней.
163. Набор по п. 160, в котором период отдыха составляет приблизительно 7 дней.
164. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно от 280 мг/м2 до приблизительно 420 мг/м2.
165. Набор по п. 164, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 280 мг/м2.
166. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 10 мг/м2 в день.
167. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 20 мг/м2 в день.
168. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 40 мг/м2 в день.
169. Набор по п. 150, в котором первая терапевтическая доза составляет приблизительно 60 мг/м2 в день.
170. Набор по п. 150, в котором терапевтические дозы вводят перорально.
171. Набор по п. 150, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой:
(а) 9-цис- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир моно- или поликарбоновой кислоты, необязательно, дикарбоновой кислоты, необязательно, в котором карбоновая кислота представляет собой С1-С22, С2-С22, С3-С22, С1-С10, С2-С10, С3-С10, С4-С10, С4-С8, С4-С6 или С4 монокарбоновую или поликарбоновую кислоту, необязательно, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, валериановую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, пеларгоновую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту или линолевую кислоту, щавелевую кислоту (этандиовую кислоту), малоновую кислоту (пропандиовую кислоту), янтарную кислоту (бутандиовую кислоту), фумаровую кислоту (бутендиовую кислоту), яблочную кислоту (2-гидроксибутендиовую кислоту), глутаровую кислоту (пентандиовую кислоту), адипиновую кислоту (гександиовую кислоту), пимелиновую кислоту (гептандиовую кислоту), пробковую кислоту (октандиовую кислоту), азелаиновую кислоту (нонандиовую кислоту), себациновую кислоту (декандиовую кислоту), лимонную кислоту, щавелевоуксусную кислоту или кетоглутаровую кислоту;
(b) 11-цис-ретинилацетат;
(c) соединение, имеющее структуру согласно формуле (I) или формуле (II):
Figure 00000001
Figure 00000002
,
где А представляет собой СН2OR, а R, вместе с оставшейся частью молекулы, образует ретиниловый сложный эфир и, необязательно, представляет собой С1-С24 прямую или разветвленную ацильную группу, необязательно, ацильную группу дикарбоновой кислоты или другой карбоновой кислоты, необязательно, гидроксильной кислоты, щавелевой кислоты (этандиовой кислоты), малоновой кислоты (пропандиовой кислоты), янтарной кислоты (бутандиовой кислоты), фумаровой кислоты (бутендиовой кислоты), яблочной кислоты (2-гидроксибутендиовой кислоты), глутаровой кислоты (пентандиовой кислоты), адипиновой кислоты (гександиовой кислоты), пимелиновой кислоты (гептандиовой кислоты), пробковой кислоты (октандиовой кислоты), азелаиновой кислоты (нонандиовой кислоты), себациновой кислоты (декандиовой кислоты), лимонной кислоты, щавелевоуксусной кислоты или кетоглутаровой кислоты;
(d) 9-цис-ретинилацетат; или
(e) 9-цис-ретинилсукцинат.
172. Набор по п. 171, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат.
173. Набор по п. 171, в котором 11-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 11-цис-ретинилацетат.
174. Набор по п. 150, в котором 9- или 11-цис-ретиниловый сложный эфир находится в фармацевтически приемлемой композиции, включающей в себя синтетическое производное ретиналя и липидный носитель, и, необязательно, в котором синтетическое производное ретиналя представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в пероральную композицию, включающую в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и липидный носитель.
175. Набор по п. 150, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир помещен в фармацевтически приемлемую композицию для перорального введения, которая включает в себя 9-цис-ретиниловый сложный эфир и соевое масло, или представляет собой 9-цис-ретиниловый сложный эфир, помещенный в композицию для подкожной инъекции в соевом масле.
176. Набор по п. 150, в котором 9-цис-ретиниловый сложный эфир представляет собой 9-цис-ретинилацетат в фармацевтически приемлемой композиции, которая включает в себя 9-цис-ретинилацетат и ВНА, растворенные в соевом масле, необязательно, в которой: (i) 9-цис-ретинилацетат находится в количестве, выбранном из 1,25 мг/мл, 5,0 мг/мл и 20 мг/мл, и (ii) ВНА находится в количестве 0,1 мас.%.
177. Набор по п. 150, в котором инструкции указывают, что доза на этапе с) является:
i) более низкой, чем количество первой терапевтической дозы;
ii) такой же как количество первой терапевтической дозы;
iii) более высокой, чем количество первой терапевтической дозы.
178. Способ по п. 150, в котором инструкции указывают, что вторую терапевтическую дозу вводят, в основном, в течение такого же периода времени и, в основном, в таком же количестве, что и первую терапевтическую дозу.
179. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение поля зрения в глазу по меньшей мере на 20% по сравнению с исходной величиной, по результатам анализа поля зрения Голдмана (GVF).
180. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя увеличение остроты зрения в глазу, превышающее или равное 5 буквам, по сравнению с исходной величиной, по результатам измерения с использованием глазной таблицы исследования по раннему лечению диабетической ретинопатии (ETDRS).
181. Набор по п. 150, в котором улучшение зрительной функции включает в себя клинически значимое увеличение чувствительности сетчатки по сравнению с исходной величиной.
182. Набор по п. 150, в котором субъектом является субъект-человек.
RU2014139666A 2012-03-01 2013-03-01 Схемы лечения и способы улучшения зрительной функции при расстройствах зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида RU2635536C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261605729P 2012-03-01 2012-03-01
US61/605,729 2012-03-01
US201261642212P 2012-05-03 2012-05-03
US61/642,212 2012-05-03
US201261644360P 2012-05-08 2012-05-08
US61/644,360 2012-05-08
PCT/CA2013/050155 WO2013134867A1 (en) 2012-03-01 2013-03-01 Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014139666A true RU2014139666A (ru) 2016-04-20
RU2635536C2 RU2635536C2 (ru) 2017-11-13

Family

ID=49160185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014139666A RU2635536C2 (ru) 2012-03-01 2013-03-01 Схемы лечения и способы улучшения зрительной функции при расстройствах зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20160296478A1 (ru)
EP (1) EP2819667B8 (ru)
JP (3) JP6576636B2 (ru)
KR (1) KR102133608B1 (ru)
CN (2) CN109248163A (ru)
AU (3) AU2013232697B2 (ru)
BR (1) BR112014021602A2 (ru)
CA (1) CA2865935C (ru)
DK (1) DK2819667T3 (ru)
ES (1) ES2780357T3 (ru)
HK (1) HK1205469A1 (ru)
IL (1) IL234306B (ru)
MX (1) MX370928B (ru)
NZ (1) NZ629267A (ru)
PT (1) PT2819667T (ru)
RU (1) RU2635536C2 (ru)
WO (1) WO2013134867A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9173856B2 (en) 2010-04-19 2015-11-03 Qlt Inc. Therapeutic regimen and methods for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
BR112014021602A2 (pt) 2012-03-01 2021-06-08 Quadra Logic Tech Inc uso, kit e derivado de retinal sintético para melhorar a função visual em distúrbios visuais associados com a deficiência de produção endógena de retinóide
WO2015164419A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Acucela Inc. Pupillometric assessment of retinal pharmacodynamics and responses therefrom
US20190054056A1 (en) * 2015-05-08 2019-02-21 University Of Debrecen Precursor compounds for providing retinoids of the vatamin a5 pathway and uses thereof
EP3294711B1 (en) * 2015-05-08 2020-01-08 University of Debrecen Stereoselective synthesis of 9-cis-13,14-dihydroretinoic acid and its ethyl esters
HUE064808T2 (hu) 2016-11-17 2024-04-28 Univ Of Debrecen Prekurzor vegyületek az A5-vitamin útvonal retinoidjainak elõállítására és azok alkalmazása
RU186184U1 (ru) * 2018-06-06 2019-01-11 Федеральное государственное бюджетное учреждение "33 Центральный научно-исследовательский испытательный институт" Министерства обороны Российской Федерации Устройство для оценки углов обзора и поля зрения испытателей в противогазе

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3196078A (en) 1962-01-30 1965-07-20 Ortho Pharma Corp Process for combating retinits pigmentosa
US3517067A (en) 1964-02-11 1970-06-23 Eastman Kodak Co Syntheses of quaternary phosphonium salts
DE2300107C2 (de) 1973-01-03 1982-03-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen
CH590222A5 (ru) 1973-08-21 1977-07-29 Hoffmann La Roche
US4022913A (en) 1973-09-13 1977-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. High potency vitamin A compositions
DE2456959A1 (de) 1974-12-03 1976-06-16 Basf Ag 4-(e)- und 4-(z)-7-methyl-9-(2,6,6trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-nona-2,4,6,8tetraencarbonsaeure, ihre derivate und diese enthaltende zubereitungen
CA1198859A (en) 1982-04-21 1986-01-07 Chester L. O'neal Disposable toothbrush with cap
US4532133A (en) 1983-05-24 1985-07-30 Basf Wyandotte Corporation Low temperature stable, emulsifiable vitamin A concentrates
CA1282326C (en) 1984-12-14 1991-04-02 Paul J. Jarosz Pharmaceutical composition containing 13-cis vitamin a acid as the active ingredient
JPS61275266A (ja) 1985-05-28 1986-12-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd レチノイド誘導体
CZ282548B6 (cs) 1992-01-22 1997-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutický přípravek
US5310764A (en) 1992-05-08 1994-05-10 Steven Baranowitz Treatment of age related macular degeneration with beta-carotene
JPH06340525A (ja) 1993-06-02 1994-12-13 Lion Corp 安定な低眼刺激性ビタミンａ類可溶化点眼剤
CA2185699A1 (en) 1994-04-04 1995-10-12 William R. Freeman Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure
RU2106843C1 (ru) 1994-06-29 1998-03-20 Красноярская государственная медицинская академия Способ лечения близорукости
JPH08198746A (ja) 1995-01-18 1996-08-06 Lion Corp 可溶化点眼剤
US5837728A (en) 1995-01-27 1998-11-17 Molecular Design International 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof
US5489611A (en) 1995-02-10 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for lowering plasma levels of lipoprotein (a)
US5620970A (en) 1995-06-05 1997-04-15 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic carbonic anhydrase inhibitor formulations
EP0839029A1 (en) 1995-07-20 1998-05-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Stable clear solutions of non-steroidal anti-inflammatory drugs for incorporation into gelatin capsules
US5716627A (en) 1996-04-25 1998-02-10 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester
EP0908179A1 (en) 1997-08-23 1999-04-14 Werner Bollag Treatment of cell-mediated immune diseases
ZA989513B (en) 1997-10-21 1999-04-21 Alcon Lab Inc Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating dry eye
US6391924B1 (en) 1997-12-10 2002-05-21 Hampar Karageozian Taurine derivatives useable in the treatment of ophthalmic disorders
US6552009B2 (en) 1998-07-16 2003-04-22 Gentrix Llc Compositions and methods of treating abnormal cell proliferation
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6372463B1 (en) 1999-05-06 2002-04-16 The President & Fellows Of Harvard College Mutations in nucleic acid molecules encoding 11-CIS retinol dehydrogenase, the mutated proteins, and uses thereof
US6300328B1 (en) 1999-08-06 2001-10-09 Alcon Universal Ltd. Selective inhibitors of adenosine monophosphate deaminase for the treatment of optic nerve and retinal damage
US20020028849A1 (en) 2000-04-18 2002-03-07 Godkin James D. Use of retinol in assisted-reproduction protocols
US6696069B2 (en) 2000-06-30 2004-02-24 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin care cosmetic compositions containing phosphates and/or sulfates of branched alcohols and/or ethoxylates thereof
US20040077604A1 (en) 2001-12-19 2004-04-22 Lenard Lichtenberger Method and compositions employing formulations of lecithin oils and nsaids for protecting the gastrointestinal tract and providingenhanced therapeutic activity
WO2002055540A1 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Chebigen Inc. New retinol derivatives, the method of preparations and the uses thereof
WO2002082904A2 (en) 2001-04-13 2002-10-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of treating or retarding the development of blindness
ITMI20012366A1 (it) 2001-11-09 2003-05-09 Farmatron Ltd Sistemi terapeutici stabilizzati a rilascio immediato e/o modificato per la somministrazione orale di principi attivi e/o eccipienti e/o ali
EP1450791A1 (en) 2001-11-30 2004-09-01 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Hydrazonopyrazole derivatives and their use as therapeutics
CA2474154A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 Tatton Technologies, Llc. Methods for treating eye disorders
US20030215413A1 (en) 2002-03-22 2003-11-20 L'oreal Compositions containing stabilized retinoid
US20040097587A1 (en) 2002-03-27 2004-05-20 Arbiser Jack L Compositions and methods of treatment of ulcerating diseases, burns, and related conditions
TW200305398A (en) 2002-03-29 2003-11-01 Maxim Pharm Inc Use of ROM production and release inhibitors to treat and prevent intraocular damage
JP3854524B2 (ja) 2002-04-01 2006-12-06 ピアス株式会社 油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法
EP1367493A1 (en) 2002-05-30 2003-12-03 STMicroelectronics Limited Prefetch buffer
EP1527774A1 (en) 2003-11-03 2005-05-04 Basilea Pharmaceutica AG New formulation for retinoid-containing soft gelatin capsules
US20060281821A1 (en) 2003-03-14 2006-12-14 Krzysztof Palczewski Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
EP1510133A1 (en) 2003-09-01 2005-03-02 Belovo S.A., Egg Science & Technology Balanced oil composition
EP1662979B1 (en) 2003-09-04 2016-03-02 The Uab Research Foundation Method and apparatus for the detection of impaired dark adaptation
US7706863B2 (en) 2004-01-21 2010-04-27 University Of Washington Methods for assessing a physiological state of a mammalian retina
US20080176952A1 (en) 2004-02-17 2008-07-24 Rando Robert R Management of Ophthalmologic Disorders, Including Macular Degeneration
US7919526B2 (en) 2004-03-04 2011-04-05 Htl High-Tech Lipids Ltd. Structured triglycerides and emulsions comprising same
CA2601278C (en) 2004-03-17 2014-06-10 Lars Michael Larsen Prevention of retinopathy by inhibition of the visual cycle
KR101337321B1 (ko) 2004-06-18 2013-12-06 유니버시티 오브 워싱톤 시각 이상 치료를 위한 레티날 유도체 및 이를 이용하기위한 방법
ATE404188T1 (de) 2004-06-23 2008-08-15 Sirion Therapeutics Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von augenerkrankungen mit retinyl-derivaten
US20060240098A1 (en) 2004-07-14 2006-10-26 Aphios Corporation Formulations for hyperforin-enriched hypericum fractions
JP2008515778A (ja) 2004-08-18 2008-05-15 シリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド 眼の状態を１３−シス−レチニル誘導体で処置するための組み合わせ方法、組成物および治療
WO2006039551A2 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 The Regents Of The University Of California Local administration of retinoids to treat deficiencies in dark adaptation
US20060177392A1 (en) 2005-02-10 2006-08-10 William Walden Oil-based composition for acne
AU2006311818B9 (en) 2005-11-07 2013-05-16 Murty Pharmaceuticals, Inc Improved delivery of tetrahydrocannabinol
US8202541B2 (en) 2006-02-07 2012-06-19 U.S. Nutraceuticals, LLC Dietary supplement composition for blood lipid health
AU2007277032A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 University Of Florida Research Foundation, Inc. Opsin stabilizing compounds and methods of use
CA2674822C (en) 2007-01-15 2017-08-01 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of retinoids and retinoid-like compounds with very high skin penetration rates
EP2187880B1 (en) 2007-09-12 2013-12-18 The Trustees of Columbia University in the City of New York Compositions and methods for treating macular degeneration
RU2565448C2 (ru) 2008-02-11 2015-10-20 Юниверсити Оф Вашингтон Способы лечения и предупреждения обусловленной возрастом дисфункции сетчатки
BR112012005905A2 (pt) 2009-09-15 2020-02-18 Qlt Inc. Formulação farmacêutica, método para tratar a amaurose congênita de leber em um indivíduo humano, e, método para tratar um indivíduo
FR2955459B1 (fr) 2010-01-28 2013-11-22 Polaris Composition huileuse riche en monoglycerides de dha
US9173856B2 (en) 2010-04-19 2015-11-03 Qlt Inc. Therapeutic regimen and methods for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
BR112014021602A2 (pt) 2012-03-01 2021-06-08 Quadra Logic Tech Inc uso, kit e derivado de retinal sintético para melhorar a função visual em distúrbios visuais associados com a deficiência de produção endógena de retinóide
US20150038582A1 (en) 2012-03-01 2015-02-05 Qlt Inc. Therapeutic regimens and methods for improving visual function in visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency

Also Published As

Publication number Publication date
RU2635536C2 (ru) 2017-11-13
JP2015508783A (ja) 2015-03-23
MX2014010457A (es) 2015-04-08
AU2019283995A1 (en) 2020-01-23
PT2819667T (pt) 2020-03-31
JP2020073597A (ja) 2020-05-14
US20190054039A1 (en) 2019-02-21
HK1205469A1 (en) 2015-12-18
AU2013232697A1 (en) 2014-09-18
IL234306B (en) 2022-02-01
BR112014021602A2 (pt) 2021-06-08
KR102133608B1 (ko) 2020-07-13
AU2019283995B2 (en) 2021-11-11
AU2018200415B2 (en) 2019-09-26
WO2013134867A1 (en) 2013-09-19
EP2819667B1 (en) 2019-12-25
JP2017197588A (ja) 2017-11-02
MX370928B (es) 2020-01-08
CN104470511A (zh) 2015-03-25
CA2865935A1 (en) 2013-09-19
DK2819667T3 (da) 2020-03-30
JP6576636B2 (ja) 2019-09-18
CA2865935C (en) 2021-12-14
US10828267B2 (en) 2020-11-10
US20160296478A1 (en) 2016-10-13
KR20150000881A (ko) 2015-01-05
NZ629267A (en) 2016-11-25
AU2013232697B2 (en) 2017-10-19
EP2819667A4 (en) 2015-08-05
ES2780357T3 (es) 2020-08-25
EP2819667A1 (en) 2015-01-07
CN109248163A (zh) 2019-01-22
AU2018200415A1 (en) 2018-02-08
EP2819667B8 (en) 2020-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014139666A (ru) Схемы лечения и способы улучшения зрительной функции при расстройствах зрения, связанных с дефицитом эндогенного ретиноида
US11793778B2 (en) Compositions and methods for keto stacking with beta-hydroxybutyrate and acetoacetate
Evans et al. Exogenous progesterone attenuates the subjective effects of smoked cocaine in women, but not in men
RU2318494C2 (ru) Масляная эмульсия для послеродового замещения гормона
Pawlosky et al. Ethanol consumption alters electroretinograms and depletes neural tissues of docosahexaenoic acid in rhesus monkeys: nutritional consequences of a low n‐3 fatty acid diet
US20190029986A1 (en) Therapeutic regimen and methods for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
KR20130043197A (ko) 엘-도파, 도파민 효능제 및/또는 도파민 증강제 유도된 장애의 치료
JP2013527844A5 (ru)
PT1754478E (pt) Composição líquida compreendendo arginina e ácido alfalipóico e sua utilização para melhorar a função sexual
ES2754279T3 (es) Uso de carotenoides de xantofila para mejorar el rendimiento visual y la eficiencia neuronal
US20150057351A1 (en) Method for treating neuropathic pain
CA3111618A1 (en) Magnesium-containing formulation and uses thereof
Bektas et al. Nitroglycerin-induced migraine type headache: bilaterally visible temporal arteries
Bernauer et al. SCCS OPINION on Prostaglandins and their analogues used in cosmetic products SCCS/1635/21-Final version
US20170042908A1 (en) Method for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration
FUDVOYE et al. Transient neonatal diabetes mellitus due to paternal uniparental disomy of chromosome 6.
Alotaibi Ipratropium bromide
Middleton Omega-3 supplements in pregnancy for leaner kids?
NZ730201B2 (en) Compositions and methods for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210203