JP2015508783A - 内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害における視覚機能を改善するための治療的計画および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年3月1日に出願した米国仮特許出願第61/605,729号、2012年5月3日に出願した米国仮特許出願第61/642,212号および2012年5月8日に出願した米国仮特許出願第61/644,360号に対する優先権の利益を主張する。これらの開示は、その全体が本明細書に参考として援用される。
本開示は、合成レチナール誘導体を対象に投与するステップを含む、内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を有する対象において、視覚機能を改善するための治療的計画および方法を対象とする。
遺伝性網膜疾患(IRD)は、11−シス−レチナールの産生、変換および/または再生を崩壊させる、またはこれに干渉する遺伝子変異によって引き起こされ、重度の視力障害および小児の盲目をもたらす。11−シス−レチナールは、網膜色素上皮(RPE)において、およびこれにより、オールトランスレチノール(食事により摂取されるビタミンA)の異性化および酸化により産生される内因性レチノイドである。11−シス−レチナールは、発色団として機能し、タンパク質のオプシンと共有結合して、イソロドプシンを形成する。視覚は、光量子が11−シス−レチナールにより捕捉され、オールトランスレチナールへの異性化がもたらされ、オプシンから解離すると開始される。視覚は、オールトランスレチナールが11−シス−レチナールに戻ることの循環により維持され、この循環は、レチノイドまたは視覚サイクルにおける、複数の酵素およびタンパク質を伴う複雑な一連の生化学反応により起こる。
本開示は、視覚サイクルにおいて利用される酵素およびタンパク質をコードする遺伝子の変異により引き起こされる、RPまたはLCAなどの内因性レチノイド欠乏を有する対象において、視覚機能を改善するための方法、投薬計画およびキットを提供する。視覚機能を改善するための投薬計画、キットおよび後続の方法を使用して、有効性を提供しながら、臨床的に関連のある安全性プロファイルを維持できる。本明細書において、本発明者らは、a)欠乏した内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される第1の治療用量の合成レチナール誘導体、例えば9−または11−シス−レチニルエステル(第1の治療用量は所定の期間、例えば約1−7日投与される)、b)第1の治療用量後の、1ヵ月未満、例えば7から28日の休止期間、およびc)第2または後続の治療用量の合成レチナール誘導体、例えば9−または11−シス−レチニルエステル、を含む投薬計画を開示する。この投薬計画は、RPまたは対象などの内因性11−シス−レチナール欠乏を有する対象において、視覚機能の臨床的に有効な改善を提供できるが、一方で、合成レチナール誘導体を必要以上の期間患者に提供しない。ある実施形態において、この投薬計画は、合成レチナール誘導体に関連する、公知のクラスエフェクトの安全性への懸念(例えば、慢性レチノイド毒性)を回避する。
本開示の治療計画および方法は、内因性レチノイド欠乏による視覚機能の喪失を有する対象において、視覚機能を改善するためのものである。いくつかの実施形態において、視覚障害は、11−シス−レチナールの産生、変換および/または再生を崩壊させる、またはこれに干渉する遺伝子変異によって引き起こされる、遺伝性網膜疾患(IRD)であり、視力障害または盲目をもたらす。このような欠乏は1以上の内因性レチノイド、例えば11−シス−レチナールの不在、欠乏または枯渇レベルによって特徴付けられる。したがって、「内因性レチノイド欠乏」は、同じ種の対象の健康な眼において見出されるレベルと比較して、長期に低い内因性レチノイドのレベルを指す。ある場合において、対象の健康な眼は、11−シス−レチナールの一時的不足を経験することがあり、これは、短期の盲目とその後の視覚回復につながるが、内因性レチノイド欠乏を有する対象において、対象は、11−シス−レチナールの内因性レベルを確実または急速に再生するその能力が欠乏しており、これが長期および/または明白な11−シス−レチナール不足につながる。
(本明細書において定義の)内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を有する対象は、本開示の治療計画および方法により処置することができるが、いくつかの実施形態において、治療計画または方法が、視覚機能の低下速度の遅延または視覚機能の改善において、対象にとって最も有効である、生理的な絶好の機会が存在すると思われる。一実施形態において、対象において最も有効である、本開示の治療計画に関する絶好の機会は、視覚機能の喪失と網膜変性、特に光受容体細胞の変性との間の間隔として定義される。特定の年齢群の対象は、本開示の治療計画により特に利益を受けると思われる。より具体的には、網膜/光受容の変性の程度が低いほど、本開示の治療計画により良くまたはより速く応答する傾向がある、および/または後続の投薬期間が必要になる前により長い休止期間を有する可能性がある。例えば、ある実施形態において、LCAまたはRPなどの内因性レチナール欠乏による視覚機能の喪失を有する対象が若いほど、高い百分率の休眠光受容体を保有する可能性がある。このような休眠光受容体は、本発明の治療計画に応答可能である。特に、LCAまたは早期発症RP例えばarRPなどの遺伝性小児盲目から生じる対象における視覚機能の改善において、対象が若いほど、それらの網膜変性の進行が少ないので、視覚機能の大きな回復を期待することができる。したがって、本発明の一実施形態において、対象は、若年、すなわち治療計画の開始時点において15歳未満のヒトである。本発明の他の実施形態において、対象は、ヒト新生児または治療計画の開始時に、1歳未満、18ヶ月未満、24ヶ月未満もしくは36ヶ月未満のヒト幼児である。他の実施形態において、対象は、治療計画開始時に5歳以上のヒトである。さらなる実施形態において、ヒト対象は、治療計画開始時に10歳以上である。
本開示は、対象において視覚機能を改善する方法を提供する。合成レチナール誘導体を投与し、視覚機能を改善、および/またはレチノイドレベルの欠乏効果を寛解することができる。視覚機能は、例えば、11−シス−レチノイドの代替および/またはオプシン作動薬として作用可能な合成レチノイドを提供することによって改善することができる。合成レチノイドは、対象の視覚系におけるレチノイド欠乏の効果を寛解することができる。合成レチノイドは、予防的(例えば、内因性レチノイド欠乏を有すると診断された対象に、合成レチノイドを与えられなかった比較可能な対象と比較して、対象の視覚機能の悪化もしくはさらなる悪化を予防、減速または遅延するために)または治療的に対象に投与することができる。
Rは場合により置換されたアルキル基またはアルケニル基である)
の9−シス−レチニルエステルであってよい。
Rは、場合により置換されているアルキル基またはアルケニル基である)
の11−シス−レチニルエステルであってよい。
を指す。
により表すことができる部分を指す。
を指す。
により表される基を指す。
により表すことができる。
9−および11−シス−レチニルエステルを含む本開示の合成レチナール誘導体は、薬学的に許容され得るビヒクルおよび当分野において日常的に使用される技術を使用して経口投与のために製剤化することができる。ある実施形態において、合成レチナール誘導体は、経口投与に適切な製剤に製剤化される。合成レチナール誘導体の大部分は油性物質および親油性であり、したがって、1以上の脂質ビヒクルに容易に混和できる。
本開示の治療計画に使用される、合成レチナール誘導体および合成レチナール誘導体を含む薬学的に許容され得る医薬組成物は、経口用量の形態であってよい。一実施形態において、9−または11−シス−レチニルエステルおよび脂質ビヒクルを含む、本開示の薬学的に許容され得る組成物は、本開示の治療計画の対象に経口投与される。本開示の別の実施形態において、本開示の経口投与される薬学的に許容され得る組成物は、9−シス−レチニルエステルおよびダイズ油を含む。本開示の別の実施形態において、経口投与される薬学的に許容され得る組成物は、9−シス−レチニルアセテートまたは9−シス−レチニルスクシネートおよびダイズ油(USPグレード)を含む。
本開示の治療計画の、RPもしくはLCAを有する対象または内因性レチノイド欠乏に関連する他の視覚障害を有する対象における視覚機能の改善における有効性は、下記のものを含む視覚機能のいくつかの測定値に基づき評価することができる。
進行性視野喪失は、内因性レチノイド欠乏、例えばRPおよびLCAの顕著な特徴の1つであり、疾患の進行をモニターする手段として一般的に使用される。例えば、大部分のRP対象は、重度に狭窄された視野のため、法律的には盲目であることが報告されている。
視力(VA)の低下は、RPまたはLCAを含む内因性レチノイド欠乏に関連する他の視覚障害の過程の間に指摘され得る。早期発症RPを有する対象は、他のRP型より安定したVAを有することが報告されている。小さい島状の残存する中心VFを有する、RPが進行した個体においても、VAは依然として正常なままであり得るが、VAの低下は、一部のRP患者においても観察され得る。
対象の網膜感受性は、絶対強度閾値、すなわち、視覚を生み出すために必要な検査場所の最低輝度を決定することによって測定できる。網膜感受性は、さまざまなレベルの暗闇および光を調節する、およびコントラストを検出する眼の能力に関連する。
ERG検査は、広く受け入れられている標準検査であり、内因性レチノイド欠乏に関連する視覚障害を含む大部分の遺伝性網膜疾患(IRD)の進行を、診断およびモニターするために日常的に使用されている。IRDを専門にする医師は、ERG応答の有意な、反復可能な改善は、視覚機能の改善を示すことに同意している。例えば、ERG応答は、RPにおける桿体および錐体の機能の喪失の早期指標であり、ERG応答の低下は、症状がかなり後に出現するとしても、生後数年のうちに明らかになる可能性がある。RP患者が、低下した、または検出不能な桿体および錐体の応答を有し、桿体のERG応答の喪失が錐体のERG応答の喪失より通常大きいことが報告されている。
瞳孔反射(明るい光刺激に対する応答における瞳孔の収縮)は、本明細書に記載の視覚障害を有する対象において、異常であり得る。動的瞳孔測定は非侵襲的方法であり、処置に対する応答の瞳孔反射を記録し、電位変化をモニターする。瞳孔反応は、RPE65欠損を有するLCA対象において遺伝子療法を受けた後で改善した(Maguire,A.M.ら、New Engl J Med.358:2240−2248(2008))。さまざまな色、強度、刺激期間および刺激間の時間の光刺激の、色瞳孔測定が確立されており(Parkら、Invest Ophthal Vis Sci.52(9):6624−6635(2011))、光は、Colordome Ganzfeld stimulator(Diagnosys LLC、Littleton、MA)または同等物により送達される。桿体荷重記録および内在性光感受性網膜神経節細胞記録に関する試験を、暗順応後に実施した。記録のビデオシグナルは、瞳孔直径をリアルタイムでテキストファイルに記録する処理ボードに伝えることが可能である。相対的な持続的および一時的瞳孔収縮データが、臨床的有意性のために分析される。
眼振は、LCAを含む視覚障害に頻繁に付随する不随意眼球運動の形態である。眼振の振幅および頻度は非侵襲的に測定され、処置に対する応答における電位変化を、例えば、対象の周期的変動および斜視の定性的臨床分析のために眼球運動をビデオ撮影することにより、モニターするために使用され得る(Maguire,A.M.ら、New Engl J Med.358:2240−2248(2008))。
本発明の治療計画の治療的有効性は、機能的磁気共鳴画像法(fMRI)により測定した、皮質視覚機能における対象の視覚の効果を使用してモニターすることができる。機能的スキャンは、コントラスト感受性負荷、運動刺激負荷および高レベルの認知負荷からなる。データは通常、ベースラインからのMRIシグナルの百分率変化として表示される。統計的有意性のマップは、各個体から再構築された皮質表面に表示される。処置前および処置後のスキャンは、活性化の範囲および大きさに関して直接比較される。視覚皮質機能の改善は、視覚皮質および/または頭頂大脳皮質の活性化に基づき定義することができる。
色覚検査は、異なる色を識別する対象の能力をチェックする。石原式色盲検査表を使用して、色覚の欠損の程度が検出、分類および推定される。色覚検査を使用して、視神経および遺伝性網膜疾患の機能がさらに評価される。
暗順応は、明るい光に曝露後の、暗闇における網膜による光感受性の回復として定義される。暗順応速度の障害は、視覚疾患状態の範囲に関連し、多くの場合RP対象の早期症状である。暗順応パラメータは、限定するものではないが、錐体媒介性感受性回復の時定数、桿体媒介性感受性回復の時定数、錐体プラトー、桿体プラトー、桿体−錐体切断、桿体干渉、桿体媒介性回復の第2の成分の勾配および/または時定数、桿体媒介性回復の第3の成分の勾配および/または時定数、第2および第3の桿体媒介性成分の間の移動時間ならびに無色化から最終閾値測定までの期間を含む。
視覚移動性は、網膜機能の改善の測定値として使用することができる。視覚移動性の改善は当分野において公知の方法により決定することができ、標準化された障害コースおよび迷路を含み、Bainbridgeら、N Engl J Med.358:2231−9(2008)およびMaguire,A.M.ら、New Engl J Med.358:2240−2248(2008)に記載された方法を含む。対象は、コースを通り抜ける時間に基づき、または存在する障害物の総数と比較した、対象が障害物に突き当たる回数もしくはコースを歩き去る回数に基づき評価することができる。
質問票は、ある研究のための通院において対象に投与し、視覚機能および日常生活の活動に対するその効果を評価することができる。多数の公知のVisual Function Questionnaires(VFQ)が存在し、これらを使用して、対象の視覚機能の改善を評価することができる。このような質問票の1つは、Children’s Visual Function Questionnaire(CVFQ)である(例えば、Birch,E.E.ら、J.AAPOS.11:473−9(2007)を参照されたい)。これは、幼児および低年齢小児の両親による使用のために設計された、視覚特異的な生活の質の評価法である。
光干渉断層撮影(Optical coherence tomography)(OCT)/自己蛍光(FAF)機、例えばHeidelberg Spectralis(Heidelberg Engineering、Germany)を使用して、眼球断層撮影スキャンを実施することができる。スキャンの分析は、光受容体層の視覚化を含む網膜全体の健康、外節および網膜の厚みの測定に関する情報を提供することができ、自己蛍光の有無を評価する。網膜の健康の改善は、対象のベースラインのOCTおよびFAFスキャンと、初回投薬期間後の対象のOCTおよびFAFスキャンとを比較することによって評価することができる。対象のベースラインのOCTおよびFAFスキャンは、初回投薬期間前後の対象の視覚機能と相関すると思われる。
安全性研究
本開示の経口送達される薬学的に許容され得る組成物のオープンラベルの反復用量漸増研究を、二十(20)人の健康なヒトボランティアで実施し、ダイズ油(USP)に溶解した9−シス−レチニルアセテート((2E、4E、6Z、8E)−3,7−ジメチル−9−(2,6,6−トリメチルシクロヘキサ−1−エン−1−イル)ノナ−2,4,6,8−テトラエン−1−イルアセテート)およびブチルヒドロキシアニソール(BHA)を含む組成物の、反復1日経口用量の安全性および忍容性を決定した。組成物中の9−シス−レチニルアセテートの濃度は、投与する容量が都合の良いように調製した。研究の投薬範囲に関しては、ダイズ油(USP)中0.10%w/wBHAを含有する、1.25mg/mL、5.0mg/mLおよび20mg/mLの9−シス−レチニルアセテートの組成物を調製した。健康な対象の6つの用量コホートに、1.25mg/m2から最高40mg/m2、すなわち、1.25、2.5、5、10、20および40mg/m2の漸増1日用量の組成物を経口で与えた。
RP患者における研究
研究プロトコル
研究は、LRATまたはRPE65のいずれかにおける変異により引き起こされるRP(早期発症RPとしても公知)を有するヒトRP対象に経口投与された、実施例1の組成物の有効性を決定するために設計された。17人のRP対象に、1日1回用量の組成物(40mg/m2)を経口で7日間与えた。各RP対象の両目は、別々に評価した。視覚機能のプロトコルにより定義された評価は、糖尿病網膜症の早期治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)(ETDRS)を使用する最高矯正視力検査、視野検査、全視野網膜電位図(ERG);網膜感受性(FST)、動的瞳孔測定、眼振検査、OCTおよびFAFならびに対象の質問票を含む。
2人のRP患者に関する初回および予備有効性評価
年齢6から55歳の範囲の平均29歳の、RPE65(12RP対象)またはLRAT(5RP対象)いずれかの変異を有する合計17人のRP対象を、表1に記載のベースラインのVAおよびGVF値により評価した。各RP対象の両目は独立して評価した。視力(VA;ETDRS BCVA)は、左目(OS)が0〜62文字の範囲、平均29.5文字(約20/250)であり、右目(OD)が0〜71の範囲、平均32.1文字(約20/200)であった。視野(GVF)は、左目が0.28〜2.46の範囲、平均log網膜面積が1.7であり、右目が0.48〜2.53の範囲、平均log網膜面積が1.8であった。
LCA対象に関する安全性および有効性研究
実施例2の研究はまた、LCA(LRATまたはRPE65いずれかの変異により引き起こされる)を有するヒト対象に経口投与される、実施例1の組成物の有効性を決定するために設計された。対象に、1日1回の負荷用量の組成物(40mg/m2)を経口で7日間与えた。対象を外来患者基準で処置したが、研究的処置は、それぞれの日の処置に対して医療管理のもとに研究病院において対象に与えた。各対象の両目は別々に評価した。プロトコルにより定義された視覚機能の評価は、糖尿病網膜症の早期治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)(ETDRS)検査、続くロー/ハイコントラストSmith−Kettlewell Institute Low Luminance (SKILL)チャートを使用する最高矯正視力検査;ゴールドマン視野測定を使用する視野検査;全視野網膜電位図(ERG);および全視野刺激閾値検査(FST)を含んだ。ベースラインのERG、ETDRSおよびSKILL検査は2回反復した。処置の間およびその後、視覚機能検査を、1、7、9/10および14/15日目に実施した。
2つの変異型(LRATおよびRPE65)、2つの疾患型(LCAおよびRP)、異なる年齢範囲(6人の対象が6〜および5人の対象が21〜41歳)および広範囲のベースライン視覚機能を含む、合計11人の対象を研究し、表3に示した。4つの異なる範囲のベースラインVAを確立した:手を振るまたは光覚、0〜20文字範囲のVA、20〜50文字範囲のVAおよび50〜70文字範囲のVA。VAにおける改善の最も大きな応答が、中程度のレベルの網膜機能(20〜40文字範囲のVA)を有する患者に観察され、これらは全て40mg/m2の組成物により処置された(図10)。最も良好な応答、3列の改善が、若年患者(10〜13歳)において見られた。11人の対象に関するベースラインを超える視力の相対的改善が、投薬後最高14ヶ月までにモニターされ、臨床的に有意義な改善の持続性が明示された(図11)。
実施例2および3のRPおよびLCA対象を含む、RPおよびLCA対象における最終有効性評価
複数回用量の投与の安全性研究
ランダム化された、オープンラベルのプラセボ対照、平列設計の複数回用量研究を、健康なヒトボランティアにおける実施例1の組成物の複数回用量経口投与の安全性、忍容性および薬物動態を調査するために設計した。35人の対象が登録した。この研究は、4人(プラセボおよび20mg/m2群)または6人(40および60mg/m2群)の連続28日の投薬/洗い出しサイクル(7日の投薬および21日の洗い出し)を受けた対象で構成された。最終サイクル後、対象を2ヶ月追跡した。各サイクルの間、対象に、1日1回用量の実施例1の組成物(ダイズ油中9−シス−レチニルアセテートおよび0.1%ブチルヒドロキシアニソール(BHA))(USP)、20mg/m2、40mg/m2、60mg/m2で投与)を含む治療用量またはプラセボのいずれかを経口で7日、続いて21日の休止期間を与え、その間対象は処置を受けなかった。対象は、サイクルの間さまざまな有害事象、例えば、頭痛、顔面紅潮および顔面皮膚の灼熱感に関して定期的にモニターされた。対象は、処置に伴う毒性、例えば、トリグリセリドの上昇および高密度リポタンパク質(HDL)の低下に関してもモニターされた。観察された有害事象は、頭痛、羞明、吐き気、ALT増加、トリグリセリドの上昇およびASTの上昇を含んだ。
9−シス−レチニルアセテートの血漿濃度は低く、一時的であり、急速な初回通過代謝および非極性および極性代謝産物へのさらなる代謝を示していた。反復された7日のサイクルにおいて投与された40mg/m2で、9−シス−レチノールおよびレチニルエステル代謝産物は、1日目からの予想に従って、複数回投薬において極めて少量から中程度の蓄積および比較的高いAUC値を7日目に示した。長期持続代謝産物は、中程度の蓄積と一致する上昇したCmin値を連日有し、これらのパターンおよび濃度は、サイクル1、2および3を通して同様であり、サイクルからサイクルへの蓄積は観察されなかった。
RPE65またはLRATの遺伝性欠損を有する対象における、安全性および視覚結果に対する反復処置の効果
この研究は、最高3回の追加のクールの、1日1回7日間、RPE65またはLRATの遺伝性欠損によるLCAまたはRPを有するヒト対象に経口投与された実施例1の組成物の安全性および有効性に対する反復処置の効果を調査するために設計される。研究はまた、処置の最高3回の追加のクールが、これらの対象において視覚機能を維持または改善し得るかどうかを評価するために設計された。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
a.第1の治療用量の合成レチナール誘導体を、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第1の治療用量が、分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与されるステップ、
b.約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該合成レチナール誘導体を、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。
(項目2)
前記対象が、網膜色素変性症(RP)を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記対象が中等度から重度のRPを有する、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記対象が軽度のRPを有する、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記対象が、早期発症または若年性のRPを有する、項目2に記載の方法。
(項目6)
前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記合成レチナール誘導体が、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、項目1から8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、項目1から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記第1の治療用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、項目1から10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記休止期間が約7日から約21日である、項目1から11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
前記休止期間が約21日である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記休止期間が約14日である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記休止期間が約7日である、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記対象がヒト対象である、項目1から15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
a.第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与されるステップ、
b.約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。
(項目18)
前記対象が網膜色素変性症(RP)を有する、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記対象が中等度から重度のRPを有する、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記対象が軽度のRPを有する、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記対象が早期発症または若年性のRPを有する、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記対象がレーバー先天黒内障を有する、項目17に記載の方法。
(項目23)
前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、項目17に記載の方法。
(項目24)
前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、項目17に記載の方法。
(項目25)
前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、項目17から24のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記第1の治療用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、項目17から25のいずれかに記載の方法。
(項目27)
前記休止期間が約7日から約21日である、項目17から26のいずれかに記載の方法。
(項目28)
前記休止期間が約21日である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記休止期間が約14日である、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記休止期間が約7日である、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記第1の治療用量が、約280mg/m 2 から約420mg/m 2 である、項目17から30のいずれかに記載の方法。
(項目32)
前記第1の治療用量が、約280mg/m 2 である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記第1の治療用量が、約420mg/m 2 である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記第1の治療用量が、約10mg/m 2 /日である、項目17から30のいずれかに記載の方法。
(項目35)
前記第1の治療用量が、約20mg/m 2 /日である、項目17から30のいずれかに記載の方法。
(項目36)
前記第1の治療用量が、約40mg/m 2 /日である、項目17から32のいずれかに記載の方法。
(項目37)
前記第1の治療用量が、約60mg/m 2 /日である、項目17から31のいずれかに記載の方法。
(項目38)
前記治療用量が経口投与される、項目17から37のいずれかに記載の方法。
(項目39)
前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目17から38のいずれかに記載の方法。
(項目40)
前記レチニルエステルが9−シス−レチニルエステルである、項目17から39のいずれかに記載の方法。
(項目41)
前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、項目17から39のいずれかに記載の方法。
(項目43)
前記対象がヒト対象である、項目17から42のいずれかに記載の方法。
(項目44)
a.少なくとも第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステル;および
b.該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与され、該第1の治療用量と第2の用量との間の休止期間を提供し、該休止期間が約7から約28日であることを指示する、使用のための取扱説明書、
を含む、内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善するためのキット。
(項目45)
前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、項目44に記載のキット。
(項目46)
前記対象が、網膜色素変性症(RP)を有する、項目44の記載のキット。
(項目47)
少なくとも第1の治療用量、第2の治療用量および該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の休止期間を含み、
a.第1の用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、約2から約7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ、
b.該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の、約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.該第2の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後それを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、
内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善するための投薬計画。
(項目48)
前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、項目47に記載の投薬計画。
(項目49)
a.第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第1の治療用量が、分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与されるステップ、
b.約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。
(項目50)
前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記対象が網膜色素変性症(RP)を有する、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記対象が、早期発症または若年性RPを有する、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記対象が中等度から重度のRPを有する、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、項目51に記載の方法。
(項目55)
前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、項目49または50に記載の方法。
(項目56)
前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、項目49から55のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、項目49または50に記載の方法。
(項目58)
前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、項目49または50に記載の方法。
(項目59)
前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、項目49から58のいずれかに記載の方法。
(項目60)
前記第1の治療用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、項目49から59のいずれかに記載の方法。
(項目61)
前記休止期間が約7日から約21日である、項目49から60のいずれかに記載の方法。
(項目62)
前記休止期間が約21日である、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記休止期間が約14日である、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記休止期間が約7日である、項目61に記載の方法。
(項目65)
前記第1の治療用量が約280mg/m 2 から約420mg/m 2 である、項目49から64のいずれかに記載の方法。
(項目66)
前記第1の治療用量が約280mg/m 2 である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記第1の治療用量が約420mg/m 2 である、項目65に記載の方法。
(項目68)
前記第1の治療用量が約10mg/m 2 /日である、項目49から64のいずれかに記載の方法。
(項目69)
前記第1の治療用量が約20mg/m 2 /日である、項目49から64のいずれかに記載の方法。
(項目70)
前記第1の治療用量が約40mg/m 2 /日である、項目49から66のいずれかに記
載の方法。
(項目71)
前記第1の治療用量が約60mg/m 2 /日である、項目49から65のいずれかに記載の方法。
(項目72)
前記治療用量が経口投与される、項目49から71のいずれかに記載の方法。
(項目73)
前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目49から72のいずれかに記載の方法。
(項目74)
前記レチニルエステルが9−シス−レチニルエステルである、項目49から73のいずれかに記載の方法。
(項目75)
前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、項目74に記載の方法。
(項目76)
前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、項目49から73のいずれかに記載の方法。
(項目77)
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加を含む、項目49から76のいずれかに記載の方法。
(項目78)
視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加を含む、項目49から77のいずれかに記載の方法。
(項目79)
視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、項目49から78のいずれかに記載の方法。
(項目80)
前記対象がヒト対象である、項目49から79のいずれかに記載の方法。
(項目81)
a.第1の治療用量の9−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、該第1の治療用量が約40mg/m 2 から約60mg/m 2 /日を7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ、
b.約7日から約21日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該9−シス−レチニルアセテートを、該休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症(RP)を有する対象において視覚機能を改善する方法。
(項目82)
前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記対象が中等度から重度の網膜色素変性症(RP)を有する、項目81または82に記載の方法。
(項目84)
前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、項目81または82に記載の方法。
(項目85)
前記対象が、早期発症または若年性の網膜色素変性症(RP)を有する、項目81また
は82に記載の方法。
(項目86)
前記9−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、項目81から85のいずれかに記載の方法。
(項目87)
前記対象が、LRAT遺伝子変異を有する、項目81または82に記載の方法。
(項目88)
前記対象が、RPE65遺伝子変異を有する、項目81または82に記載の方法。
(項目89)
前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、項目81から88のいずれかに記載の方法。
(項目90)
前記休止期間が約21日である、項目81から89のいずれかに記載の方法。
(項目91)
前記休止期間が約14日である、項目81から89のいずれかに記載の方法。
(項目92)
前記休止期間が約7日である、項目81から89のいずれかに記載の方法。
(項目93)
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、項目81から92のいずれかに記載の方法。
(項目94)
前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目81から93のいずれかに記載の方法。
(項目95)
前記治療用量が経口投与される、項目81から94のいずれかに記載の方法。
(項目96)
前記対象がヒト対象である、項目81から95のいずれかに記載の方法。
(項目97)
少なくとも第1のおよび第2の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与され、該第1の用量と該第2の用量との間の休止期間が約7から約28日であり、視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、内因性レチノイド欠乏を有する対象の視覚機能を改善する方法。
(項目98)
前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記対象が、網膜色素変性症(RP)を有する、項目97または98に記載の方法。
(項目100)
前記対象が中等度から重度の網膜色素変性症(RP)を有する、項目98に記載の方法。
(項目101)
前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、項目98に記載の方法。
(項目102)
前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、項目96または97に記載の方法
。
(項目103)
前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、項目96から102のいずれかに記載の方法。
(項目104)
前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、項目96または97に記載の方法。
(項目105)
前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、項目96または97に記載の方法。
(項目106)
前記第1の用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、項目96から105のいずれかに記載の方法。
(項目107)
前記休止期間が約7日から約21日である、項目96から106のいずれかに記載の方法。
(項目108)
前記休止期間が約21日である、項目107に記載の方法。
(項目109)
前記休止期間が約14日である、項目107に記載の方法。
(項目110)
前記休止期間が約7日である、項目107に記載の方法。
(項目111)
前記第1の治療用量が、約280mg/m 2 から約420mg/m 2 である、項目96から110のいずれかに記載の方法。
(項目112)
前記第1の治療用量が約280mg/m 2 である、項目111に記載の方法。
(項目113)
前記第1の治療用量が、約10mg/m 2 /日である、項目96から110のいずれかに記載の方法。
(項目114)
前記第1の治療用量が約20mg/m 2 /日である、項目96から110のいずれかに記載の方法。
(項目115)
前記第1の治療用量が40mg/m 2 /日である、項目96から112のいずれかに記載の方法。
(項目116)
前記第1の治療用量が約60mg/m 2 /日である、項目96から111のいずれかに記載の方法。
(項目117)
前記治療用量が経口投与される、項目96から116のいずれかに記載の方法。
(項目118)
前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目96から117のいずれかに記載の方法。
(項目119)
前記レチニルエステルが9−シス−レチニルエステルである、項目96から118のいずれかに記載の方法。
(項目120)
前記9−シス−レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、項目119に記載の方法。
(項目121)
前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、項目96から118
のいずれかに記載の方法。
(項目122)
前記対象がヒト対象である、項目96から121のいずれかに記載の方法。
(項目123)
a.少なくとも第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステル;および
b.該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与され、該第1の治療用量と第2の用量との間の休止期間を提供し、該休止期間が約7から約28日であることを指示する、使用のための取扱説明書、
を含む、網膜色素変性症(RP)有する対象において視覚機能を改善するためのキット。
(項目124)
前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、項目123に記載のキット。
(項目125)
前記対象が、早期発症または若年性のRPを有する、項目123または124に記載の方法。
(項目126)
前記対象が中等度から重度のRPを有する、項目123または124に記載のキット。
(項目127)
前記対象が軽度のRPを有する、項目123または124に記載のキット。
(項目128)
前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、項目123から127のいずれかに記載のキット。
(項目129)
前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、項目123または124に記載のキット。
(項目130)
前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、項目123または124に記載のキット。
(項目131)
前記取扱説明書が、前記第1の用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与されることを指示する、項目123から130のいずれかに記載のキット。
(項目132)
前記取扱説明書が、前記休止期間が約7日から約21日であることを指示する、項目123から131のいずれかに記載のキット。
(項目133)
前記取扱説明書が、前記休止期間が約21日であることを指示する、項目132に記載のキット。
(項目134)
前記取扱説明書が、前記休止期間が約14日であることを指示する、項目132に記載のキット。
(項目135)
前記取扱説明書が、前記休止期間が約7日であることを指示する、項目132に記載のキット。
(項目136)
前記第1の治療用量が、約280mg/m 2 から約420mg/m 2 である、項目123から135のいずれかに記載のキット。
(項目137)
前記第1の治療用量が約280mg/m 2 である、項目136に記載のキット。
(項目138)
前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約10mg/m 2 /日であることを指示する、項目123から135のいずれかに記載のキット。
(項目139)
前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約20mg/m 2 /日であることを指示する、項目123から135のいずれかに記載のキット。
(項目140)
前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約40mg/m 2 /日であることを指示する、項目123から137のいずれかに記載のキット。
(項目141)
前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約60mg/m 2 /日であることを指示する、項目123から136のいずれかに記載のキット。
(項目142)
前記治療用量が経口投与される、項目123から141のいずれかに記載のキット。
(項目143)
前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目123から142のいずれかに記載のキット。
(項目144)
前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、項目123から143のいずれかに記載のキット。
(項目145)
前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、項目123から143のいずれかに記載のキット。
(項目146)
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加を含む、項目123から145のいずれかに記載のキット。
(項目147)
視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加を含む、項目123から146のいずれかに記載のキット。
(項目148)
視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、項目123から147のいずれかに記載のキット。
(項目149)
前記対象がヒト対象である、項目123から148のいずれかに記載のキット。
(項目150)
少なくとも第1の治療用量、第2の治療用量および該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の休止期間を含み、
a.第1の用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、約2から約7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ、
b.該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.該第2の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症(RP)を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画。
(項目151)
前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、項目150に記載の投薬計画。
(項目152)
前記対象が、早期発症または若年性の網膜色素変性症(RP)を有する、項目150または151に記載の方法。
(項目153)
前記対象が、中等度から重度の網膜色素変性症(RP)を有する、項目150または1
51に記載の投薬計画。
(項目154)
前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、項目150または151に記載の投薬計画。
(項目155)
前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、項目150から154のいずれかに記載の投薬計画。
(項目156)
前記対象が、LRAT遺伝子変異を有する、項目150または151に記載の投薬計画。
(項目157)
前記対象が、RPE65遺伝子変異を有する、項目150または151に記載の投薬計画。
(項目158)
前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、項目150から157のいずれかに記載の投薬計画。
(項目159)
前記第1の用量が、分割用量で7日の期間にわたって投与される、項目150から158のいずれかに記載の投薬計画。
(項目160)
前記休止期間が約7日から約21日である、項目150から159のいずれかに記載の投薬計画。
(項目161)
前記休止期間が約21日である、項目160に記載の投薬計画。
(項目162)
前記休止期間が約14日である、項目160に記載の投薬計画。
(項目163)
前記休止期間が約7日である、項目160に記載の投薬計画。
(項目164)
前記第1の治療用量が、約280mg/m 2 から約420mg/m 2 である、項目150から163のいずれかに記載の投薬計画。
(項目165)
前記第1の治療用量が約280mg/m 2 である、項目164に記載の投薬計画。
(項目166)
前記第1の治療用量が約10mg/m 2 /日である、項目150から163のいずれかに記載の投薬計画。
(項目167)
前記第1の治療用量が約20mg/m 2 /日である、項目150から163のいずれかに記載の投薬計画。
(項目168)
前記第1の治療用量が約40mg/m 2 /日である、項目150から165のいずれかに記載の投薬計画。
(項目169)
前記第1の治療用量が約60mg/m 2 /日である、項目150から164のいずれかに記載の投薬計画。
(項目170)
前記治療用量が経口投与される、項目150から169のいずれかに記載の投薬計画。
(項目171)
前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目150から170のいずれかに記載の投薬計画。
(項目172)
前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、項目150から171のいずれかに記載の投薬計画。
(項目173)
前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、項目150から171のいずれかに記載の投薬計画。
(項目174)
前記視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加を含む、項目150から173のいずれかに記載の投薬計画。
(項目175)
前記視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加を含む、項目150から174のいずれかに記載の投薬計画。
(項目176)
前記視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、項目150から175のいずれかに記載の投薬計画。
(項目177)
前記対象がヒト対象である、項目150から176のいずれかに記載の投薬計画。
(項目178)
少なくとも第1の治療用量、第2の治療用量および該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の休止期間を含み、
a.該第1の用量の9−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、該第1の治療用量が約40mg/m 2 /日で7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ、
b.約7日から約21日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の9−シス−レチニルアセテートを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症(RP)を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画。
(項目179)
前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、項目178に記載の投薬計画。
(項目180)
前記9−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、項目178または179に記載の投薬計画。
(項目181)
前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、項目178または179に記載の投薬計画。
(項目182)
前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、項目178または179に記載の投薬計画。
(項目183)
前記対象が中等度から重度のRPを有する、項目178または179に記載の投薬計画。
(項目184)
前記対象が軽度のRPを有する、項目178または179に記載の投薬計画。
(項目185)
前記対象が、早期発症または若年性のRPを有する、項目178または179に記載の投薬計画。
(項目186)
前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、項目1
78から185のいずれかに記載の投薬計画。
(項目187)
前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、項目178から186のいずれかに記載の投薬計画。
(項目188)
視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、項目178から187のいずれかに記載の投薬計画。
(項目189)
前記治療用量が経口投与される、項目178から188のいずれかに記載の投薬計画。
(項目190)
前記対象がヒト対象である、項目178から189のいずれかに記載の投薬計画。
Claims (190)
- a.第1の治療用量の合成レチナール誘導体を、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第1の治療用量が、分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与されるステップ、
b.約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該合成レチナール誘導体を、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。 - 前記対象が、網膜色素変性症(RP)を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が中等度から重度のRPを有する、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が軽度のRPを有する、請求項2に記載の方法。
- 前記対象が、早期発症または若年性のRPを有する、請求項2に記載の方法。
- 前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記合成レチナール誘導体が、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
- 前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、請求項1から9のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、請求項1から10のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約7日から約21日である、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約21日である、請求項12に記載の方法。
- 前記休止期間が約14日である、請求項12に記載の方法。
- 前記休止期間が約7日である、請求項12に記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項1から15のいずれかに記載の方法。
- a.第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与されるステップ、
b.約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。 - 前記対象が網膜色素変性症(RP)を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象が中等度から重度のRPを有する、請求項18に記載の方法。
- 前記対象が軽度のRPを有する、請求項18に記載の方法。
- 前記対象が早期発症または若年性のRPを有する、請求項18に記載の方法。
- 前記対象がレーバー先天黒内障を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、請求項17から24のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、請求項17から25のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約7日から約21日である、請求項17から26のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約21日である、請求項27に記載の方法。
- 前記休止期間が約14日である、請求項27に記載の方法。
- 前記休止期間が約7日である、請求項27に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約280mg/m2から約420mg/m2である、請求項17から30のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約280mg/m2である、請求項31に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約420mg/m2である、請求項31に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約10mg/m2/日である、請求項17から30のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約20mg/m2/日である、請求項17から30のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約40mg/m2/日である、請求項17から32のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約60mg/m2/日である、請求項17から31のいずれかに記載の方法。
- 前記治療用量が経口投与される、請求項17から37のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、請求項17から38のいずれかに記載の方法。
- 前記レチニルエステルが9−シス−レチニルエステルである、請求項17から39のいずれかに記載の方法。
- 前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、請求項40に記載の方法。
- 前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、請求項17から39のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項17から42のいずれかに記載の方法。
- a.少なくとも第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステル;および
b.該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与され、該第1の治療用量と第2の用量との間の休止期間を提供し、該休止期間が約7から約28日であることを指示する、使用のための取扱説明書、
を含む、内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善するためのキット。 - 前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、請求項44に記載のキット。
- 前記対象が、網膜色素変性症(RP)を有する、請求項44の記載のキット。
- 少なくとも第1の治療用量、第2の治療用量および該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の休止期間を含み、
a.第1の用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、約2から約7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ、
b.該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の、約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.該第2の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後それを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、
内因的に産生される11−シス−レチナールの欠乏を有する対象において視覚機能を改善するための投薬計画。 - 前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、請求項47に記載の投薬計画。
- a.第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップであって、該第1の治療用量が、分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与されるステップ、
b.約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、内因性レチノイド欠乏を有する対象において視覚機能を改善する方法。 - 前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、請求項49に記載の方法。
- 前記対象が網膜色素変性症(RP)を有する、請求項49または50に記載の方法。
- 前記対象が、早期発症または若年性RPを有する、請求項51に記載の方法。
- 前記対象が中等度から重度のRPを有する、請求項51に記載の方法。
- 前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項51に記載の方法。
- 前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、請求項49または50に記載の方法。
- 前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、請求項49から55のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、請求項49または50に記載の方法。
- 前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、請求項49または50に記載の方法。
- 前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、請求項49から58のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、請求項49から59のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約7日から約21日である、請求項49から60のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約21日である、請求項61に記載の方法。
- 前記休止期間が約14日である、請求項61に記載の方法。
- 前記休止期間が約7日である、請求項61に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約280mg/m2から約420mg/m2である、請求項49から64のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約280mg/m2である、請求項65に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約420mg/m2である、請求項65に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約10mg/m2/日である、請求項49から64のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約20mg/m2/日である、請求項49から64のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約40mg/m2/日である、請求項49から66のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約60mg/m2/日である、請求項49から65のいずれかに記載の方法。
- 前記治療用量が経口投与される、請求項49から71のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、請求項49から72のいずれかに記載の方法。
- 前記レチニルエステルが9−シス−レチニルエステルである、請求項49から73のいずれかに記載の方法。
- 前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、請求項74に記載の方法。
- 前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、請求項49から73のいずれかに記載の方法。
- 視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加を含む、請求項49から76のいずれかに記載の方法。
- 視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加を含む、請求項49から77のいずれかに記載の方法。
- 視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、請求項49から78のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項49から79のいずれかに記載の方法。
- a.第1の治療用量の9−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、該第1の治療用量が約40mg/m2から約60mg/m2/日を7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ、
b.約7日から約21日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の該9−シス−レチニルアセテートを、該休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症(RP)を有する対象において視覚機能を改善する方法。 - 前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、請求項81に記載の方法。
- 前記対象が中等度から重度の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項81または82に記載の方法。
- 前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項81または82に記載の方法。
- 前記対象が、早期発症または若年性の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項81または82に記載の方法。
- 前記9−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、請求項81から85のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、LRAT遺伝子変異を有する、請求項81または82に記載の方法。
- 前記対象が、RPE65遺伝子変異を有する、請求項81または82に記載の方法。
- 前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、請求項81から88のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約21日である、請求項81から89のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約14日である、請求項81から89のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約7日である、請求項81から89のいずれかに記載の方法。
- 視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、請求項81から92のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、請求項81から93のいずれかに記載の方法。
- 前記治療用量が経口投与される、請求項81から94のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項81から95のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも第1のおよび第2の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与され、該第1の用量と該第2の用量との間の休止期間が約7から約28日であり、視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、内因性レチノイド欠乏を有する対象の視覚機能を改善する方法。
- 前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、請求項97に記載の方法。
- 前記対象が、網膜色素変性症(RP)を有する、請求項97または98に記載の方法。
- 前記対象が中等度から重度の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項98に記載の方法。
- 前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項98に記載の方法。
- 前記対象がレーバー先天黒内障(LCA)を有する、請求項96または97に記載の方法。
- 前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、請求項96から102のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、請求項96または97に記載の方法。
- 前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、請求項96または97に記載の方法。
- 前記第1の用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与される、請求項96から105のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約7日から約21日である、請求項96から106のいずれかに記載の方法。
- 前記休止期間が約21日である、請求項107に記載の方法。
- 前記休止期間が約14日である、請求項107に記載の方法。
- 前記休止期間が約7日である、請求項107に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約280mg/m2から約420mg/m2である、請求項96から110のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約280mg/m2である、請求項111に記載の方法。
- 前記第1の治療用量が、約10mg/m2/日である、請求項96から110のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約20mg/m2/日である、請求項96から110のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が40mg/m2/日である、請求項96から112のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の治療用量が約60mg/m2/日である、請求項96から111のいずれかに記載の方法。
- 前記治療用量が経口投与される、請求項96から116のいずれかに記載の方法。
- 前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、請求項96から117のいずれかに記載の方法。
- 前記レチニルエステルが9−シス−レチニルエステルである、請求項96から118のいずれかに記載の方法。
- 前記9−シス−レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、請求項119に記載の方法。
- 前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、請求項96から118のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項96から121のいずれかに記載の方法。
- a.少なくとも第1の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステル;および
b.該第1の治療用量が分割用量として約2から約7日の期間にわたって投与され、該第1の治療用量と第2の用量との間の休止期間を提供し、該休止期間が約7から約28日であることを指示する、使用のための取扱説明書、
を含む、網膜色素変性症(RP)有する対象において視覚機能を改善するためのキット。 - 前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、請求項123に記載のキット。
- 前記対象が、早期発症または若年性のRPを有する、請求項123または124に記載の方法。
- 前記対象が中等度から重度のRPを有する、請求項123または124に記載のキット。
- 前記対象が軽度のRPを有する、請求項123または124に記載のキット。
- 前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、請求項123から127のいずれかに記載のキット。
- 前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、請求項123または124に記載のキット。
- 前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、請求項123または124に記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記第1の用量が、分割用量として7日の期間にわたって投与されることを指示する、請求項123から130のいずれかに記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記休止期間が約7日から約21日であることを指示する、請求項123から131のいずれかに記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記休止期間が約21日であることを指示する、請求項132に記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記休止期間が約14日であることを指示する、請求項132に記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記休止期間が約7日であることを指示する、請求項132に記載のキット。
- 前記第1の治療用量が、約280mg/m2から約420mg/m2である、請求項123から135のいずれかに記載のキット。
- 前記第1の治療用量が約280mg/m2である、請求項136に記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約10mg/m2/日であることを指示する、請求項123から135のいずれかに記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約20mg/m2/日であることを指示する、請求項123から135のいずれかに記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約40mg/m2/日であることを指示する、請求項123から137のいずれかに記載のキット。
- 前記取扱説明書が、前記第1の治療用量が約60mg/m2/日であることを指示する、請求項123から136のいずれかに記載のキット。
- 前記治療用量が経口投与される、請求項123から141のいずれかに記載のキット。
- 前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、請求項123から142のいずれかに記載のキット。
- 前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、請求項123から143のいずれかに記載のキット。
- 前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、請求項123から143のいずれかに記載のキット。
- 視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加を含む、請求項123から145のいずれかに記載のキット。
- 視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加を含む、請求項123から146のいずれかに記載のキット。
- 視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、請求項123から147のいずれかに記載のキット。
- 前記対象がヒト対象である、請求項123から148のいずれかに記載のキット。
- 少なくとも第1の治療用量、第2の治療用量および該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の休止期間を含み、
a.第1の用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、約2から約7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与するステップ、
b.該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の約7から約28日の休止期間を提供するステップ、および
c.該第2の治療用量の9−または11−シス−レチニルエステルを、該休止期間の終了後にそれを必要とする対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症(RP)を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画。 - 前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、請求項150に記載の投薬計画。
- 前記対象が、早期発症または若年性の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項150または151に記載の方法。
- 前記対象が、中等度から重度の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項150または151に記載の投薬計画。
- 前記対象が軽度の網膜色素変性症(RP)を有する、請求項150または151に記載の投薬計画。
- 前記9−または11−シス−レチニルエステルが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、請求項150から154のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記対象が、LRAT遺伝子変異を有する、請求項150または151に記載の投薬計画。
- 前記対象が、RPE65遺伝子変異を有する、請求項150または151に記載の投薬計画。
- 前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、請求項150から157のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記第1の用量が、分割用量で7日の期間にわたって投与される、請求項150から158のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記休止期間が約7日から約21日である、請求項150から159のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記休止期間が約21日である、請求項160に記載の投薬計画。
- 前記休止期間が約14日である、請求項160に記載の投薬計画。
- 前記休止期間が約7日である、請求項160に記載の投薬計画。
- 前記第1の治療用量が、約280mg/m2から約420mg/m2である、請求項150から163のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記第1の治療用量が約280mg/m2である、請求項164に記載の投薬計画。
- 前記第1の治療用量が約10mg/m2/日である、請求項150から163のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記第1の治療用量が約20mg/m2/日である、請求項150から163のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記第1の治療用量が約40mg/m2/日である、請求項150から165のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記第1の治療用量が約60mg/m2/日である、請求項150から164のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記治療用量が経口投与される、請求項150から169のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、請求項150から170のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記レチニルエステルが9−シス−レチニルアセテートである、請求項150から171のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記レチニルエステルが11−シス−レチニルアセテートである、請求項150から171のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加を含む、請求項150から173のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記視覚機能の改善が、糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加を含む、請求項150から174のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記視覚機能の改善が、ベースラインからの、網膜感受性の臨床的に有意な増加を含む、請求項150から175のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記対象がヒト対象である、請求項150から176のいずれかに記載の投薬計画。
- 少なくとも第1の治療用量、第2の治療用量および該第1の治療用量と該第2の治療用量との間の休止期間を含み、
a.該第1の用量の9−シス−レチニルアセテートを投与するステップであって、該第1の治療用量が約40mg/m2/日で7日の期間にわたってそれを必要とする対象に投与されるステップ、
b.約7日から約21日の休止期間を提供するステップ、および
c.第2の治療用量の9−シス−レチニルアセテートを、該休止期間の終了後に該対象に投与するステップ、
を含む、網膜色素変性症(RP)を有する対象の視覚機能を改善するための投薬計画。 - 前記対象が、内因的に産生される11−シス−レチナールが欠乏している、請求項178に記載の投薬計画。
- 前記9−シス−レチニルアセテートが、内因的に産生される11−シス−レチナールの代替として提供される、請求項178または179に記載の投薬計画。
- 前記対象がLRAT遺伝子変異を有する、請求項178または179に記載の投薬計画。
- 前記対象がRPE65遺伝子変異を有する、請求項178または179に記載の投薬計画。
- 前記対象が中等度から重度のRPを有する、請求項178または179に記載の投薬計画。
- 前記対象が軽度のRPを有する、請求項178または179に記載の投薬計画。
- 前記対象が、早期発症または若年性のRPを有する、請求項178または179に記載の投薬計画。
- 前記方法が、bおよびcのステップを1回以上反復するステップをさらに含む、請求項178から185のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記第2の治療用量が、前記第1の治療用量と実質的に同じ期間および実質的に同じ量で投与される、請求項178から186のいずれかに記載の投薬計画。
- 視覚機能の改善が、ゴールドマン視野(GVF)分析により測定して、ベースラインから少なくとも20%の片目における視野の増加もしくは糖尿病網膜症の早期治療研究(ETDRS)のアイチャートを使用して測定して、ベースラインより5文字以上の片目における視力の増加またはその両方を含む、請求項178から187のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記治療用量が経口投与される、請求項178から188のいずれかに記載の投薬計画。
- 前記対象がヒト対象である、請求項178から189のいずれかに記載の投薬計画。
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