RU2014138543A - Репрограммирование эффекторных белковых взаимодействий для исправления эпигенетических дефектов в злокачественной опухоли - Google Patents

Репрограммирование эффекторных белковых взаимодействий для исправления эпигенетических дефектов в злокачественной опухоли Download PDF

Info

Publication number
RU2014138543A
RU2014138543A RU2014138543A RU2014138543A RU2014138543A RU 2014138543 A RU2014138543 A RU 2014138543A RU 2014138543 A RU2014138543 A RU 2014138543A RU 2014138543 A RU2014138543 A RU 2014138543A RU 2014138543 A RU2014138543 A RU 2014138543A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
halogen
alkyl
taken together
malignant tumor
phenyl
Prior art date
Application number
RU2014138543A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2637441C2 (ru
Inventor
Стивен Дж. М. ДЖОУНС
Олександр ЯКОВЕНКО
Сильвия ТОЕН
Пьер Юлминь ЧЭУН
Цзяньхун АНЬ
Original Assignee
Бритиш Коламбиа Кансер Эдженси Бранч
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бритиш Коламбиа Кансер Эдженси Бранч filed Critical Бритиш Коламбиа Кансер Эдженси Бранч
Publication of RU2014138543A publication Critical patent/RU2014138543A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2637441C2 publication Critical patent/RU2637441C2/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional or three-dimensional molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B35/00—ICT specially adapted for in silico combinatorial libraries of nucleic acids, proteins or peptides
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/50—Molecular design, e.g. of drugs
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • G16C20/64—Screening of libraries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
    • Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Library & Information Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Способ для идентификации соединений-кандидатов, которые модулируют связывание считывающего гистоновые метки белка с гистоновым хвостом, включающий:(a) расчетное получение структурной модели активного сайта считывающего белка в комплексе с мишенью-меткой гистонового хвоста, структурная модель, основанная на расчетной модели активного сайта считывающего белка в комплексе с его родственной меткой гистонового хвоста;(b) идентификацию одной или нескольких функциональных особенностей, необходимых для связывания с мишенью-меткой гистонового хвоста в активном сайте считывающего белка; и(c) скрининг соединений-кандидатов с целью идентификации тех, которые вместе с остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста существенно воспроизводят функциональные особенности, выявленные на стадии (b).2. Способ по п. 1, при котором стадия (с) дополнительно включает получение структуры зонда с использованием структурной модели, которая вместе с остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста, по существу, воспроизводит функциональные особенности, определенные на стадии (b), и скрининг соединений-кандидатов основан на структуре зонда и структурной модели.3. Способ по п. 2, при котором получение структуры зонда включает проведение итеративного моделирования молекулярной динамики серии структур зондов в активном сайте с мишенью-меткой гистонового хвоста для идентификации оптимальной структуры зонда, которая обеспечивает стабильный комплекс между структурой зонда, остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста.4. Способ по п. 3, при котором скрининг соединений-кандидатов включает стыкование соединени

Claims (1)

1. Способ для идентификации соединений-кандидатов, которые модулируют связывание считывающего гистоновые метки белка с гистоновым хвостом, включающий:
(a) расчетное получение структурной модели активного сайта считывающего белка в комплексе с мишенью-меткой гистонового хвоста, структурная модель, основанная на расчетной модели активного сайта считывающего белка в комплексе с его родственной меткой гистонового хвоста;
(b) идентификацию одной или нескольких функциональных особенностей, необходимых для связывания с мишенью-меткой гистонового хвоста в активном сайте считывающего белка; и
(c) скрининг соединений-кандидатов с целью идентификации тех, которые вместе с остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста существенно воспроизводят функциональные особенности, выявленные на стадии (b).
2. Способ по п. 1, при котором стадия (с) дополнительно включает получение структуры зонда с использованием структурной модели, которая вместе с остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста, по существу, воспроизводит функциональные особенности, определенные на стадии (b), и скрининг соединений-кандидатов основан на структуре зонда и структурной модели.
3. Способ по п. 2, при котором получение структуры зонда включает проведение итеративного моделирования молекулярной динамики серии структур зондов в активном сайте с мишенью-меткой гистонового хвоста для идентификации оптимальной структуры зонда, которая обеспечивает стабильный комплекс между структурой зонда, остатками в активном сайте и мишенью-меткой гистонового хвоста.
4. Способ по п. 3, при котором скрининг соединений-кандидатов включает стыкование соединений-кандидатов со средней структурой белка, основанной на стабильном комплексе.
5. Способ по любому из пп. 1-3, при котором скрининг соединений-кандидатов включает моделирование молекулярной динамики, способов стыкования in silico, поиск структурного подобия или их комбинации.
6. Способ по любому из пп. 1-4, при котором мишень-метка гистонового хвоста и родственная метка гистонового хвоста представляют собой метки-метилированные лизины.
12. Способ по любому из пп. 1-4, при котором соединения-кандидатов выбирают из виртуальной библиотеки низкомолекулярных соединений.
13. Способ по любому из пп. 1-4, при котором считывающий белок гистоновых меток представляет собой CBX2 или BPTF.
14. Способ по п. 13, при котором идентифицированные на стадии (с) соединения-кандидаты представляют собой кандидатов для лечения злокачественной опухоли, характеризующейся повышенной активностью метилирования EZH2, или злокачественной опухоли, характеризующейся сниженной активностью метилирования MLL2.
15. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий исследование идентифицированных на стадии (с) соединений-кандидатов в одном или нескольких анализах in vitro для оценки модуляции связывания считывающего белка к мишени-метке гистонового хвоста.
16. Способ увеличения связывания BPTF с моно- или диметилированным лизином 4 гистона 3, включающий контактирование BPTF с соединением общей формулы I:
Figure 00000001
где:
(a) X представляет собой C=O или S(O)2,
R1 представляет собой Н, C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси,
R2 представляет собой Н, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси или галоген, и R3 представляет собой Н, или R2 и R3, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000002
или
Figure 00000003
R4 представляет собой Н, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси или галоген,
R5 представляет собой Н, CH2NMe2 или
Figure 00000004
и
R6 представляет собой H, и R7 представляет собой Н, или R6 и R7, взятые вместе, образуют = CH2,
причем, когда R5 представляет собой H, и R6 и R7, взятые вместе, образуют = CH2, X представляет собой S(O)2, и причем, когда R4 представляет собой C1-алкил, R5 представляет собой CH2NMe2, и R6 и R7 взятые вместе образуют = CH2, тогда по меньшей мере один из R1, R2 и R3 отличен от H;
или
(b) X представляет собой NH,
R1 и R2 представляют собой Н,
R3 и R4, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000005
или
Figure 00000006
R5 представляет собой замещенный C1-C4-алкил или незамещенный C2-C4-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
R6 и R7 взятые вместе, образуют =O.
17. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure 00000007
где:
(a) X представляет собой C=O или S(O)2,
R1 представляет собой Н, C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси,
R2 представляет собой Н, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси или галоген, и R3 представляет собой Н, или R2 и R3, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000008
или
Figure 00000009
R4 представляет собой H, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси или галоген,
R5 представляет собой Н, CH2NMe2 или
Figure 00000010
и
R6 представляет собой H, и R7 представляет собой H, или R6 и R7 взятые вместе, образуют = CH2,
причем, когда R5 представляет собой H, и R6 и R7, взятые вместе, образуют = CH2, X представляет собой S(O)2, и причем, когда R4 представляет собой C1-алкил, R5 представляет собой CH2NMe2, и R6 и R7 взятые вместе образуют = CH2, тогда по меньшей мере один из R1, R2 и R3 отличен от H;
или
(b) X представляет собой NH,
R1 и R2 представляют собой Н,
R3 и R4, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000011
или
Figure 00000012
R5 представляет собой замещенный C1-C4-алкил или незамещенный С2-С4-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
R6 и R7 взятые вместе, образуют =O.
18. Способ по п. 17, при котором злокачественная опухоль характеризуется снижением активности MLL2.
19. Способ по п. 17 или 18, при котором злокачественная опухоль представляет собой неходжкинскую лимфому (NHL), подтип зародышевых центров B-клеток (GCB) диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), подтип похожих на активированные В-клетки (ABC) DLBCL, злокачественную опухоль легких, злокачественную опухоль молочной железы и злокачественной опухоли нервной системы.
20. Способ по п. 17 или 18, при котором злокачественная опухоль представляет собой NHL, GCB-DLBCL или ABC-DLBCL.
21. Способ по п. 16 или 17, в котором
X представляет собой C=O или S(O)2,
R1 представляет собой Н, C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси,
R2 представляет собой Н, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси или галоген, и R3 представляет собой Н, или R2 и R3, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000013
или
Figure 00000014
R4 представляет собой H, C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси или галоген,
R5 представляет собой Н, CH2NMe2 или
Figure 00000015
и
R6 представляет собой H, и R7 представляет собой Н, или R6 и R7, взятые вместе, образуют = CH2.
22. Способ по п. 16 или 17, в котором
X представляет собой C=O или S(O)2,
R1 представляет собой Н или C1-C4-алкил,
R2 представляет собой Н, C1-C4-алкил или галоген, и R3 представляет собой Н, или R2 и R3, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000016
или
Figure 00000017
R4 представляет собой Н, C1-C4-алкил или галоген,
R5 представляет собой Н, CH2NMe2 или
Figure 00000018
и
R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, или R6 и R7, взятые вместе, образуют = CH2,
при этом, когда R1, R2, R3 и R4 каждый представляет собой Н, тогда R5 представляет собой
Figure 00000019
23. Способ по п. 16 или 17, при котором соединение общей формулы I характеризуется формулой II:
Figure 00000020
где:
R1 представляет собой Н или C1-C4-алкил,
R2 представляет собой Н или галоген, и R3 представляет собой Н, или R2 и R3, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000021
R4 представляет собой Н, C1-C4-алкил или галоген,
R5 представляет собой CH2NMe2 или
Figure 00000022
и
R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, или R6 и R7, взятые вместе, образуют = CH2.
24. Способ по п. 16 или 17, при котором
X представляет собой S(O)2,
R1 представляет собой Н или C1-C4-алкил,
R2 представляет собой Н, C1-C4-алкил или галоген, и R3 представляет собой Н, или R2 и R3, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000023
или
Figure 00000024
R4 представляет собой Н, C1-C4-алкил или галоген,
R5 представляет собой Н, CH2NMe2 или
Figure 00000025
и
R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, или R6 и R7, взятые вместе, образуют = CH2.
25. Способ по п. 16 или 17, при котором
X представляет собой NH,
R1 и R2 представляют собой Н,
R3 и R4, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000026
или
Figure 00000027
R5 представляет собой замещенный C1-C4-алкил или незамещенный С2-С4-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
R6 и R7, взятые вместе образуют =O.
26. Способ по п. 16 или 17, при котором
X представляет собой NH,
R1 и R2 представляют собой Н,
R3 и R4, взятые вместе с атомами углерода, они присоединены для образования:
Figure 00000028
R5 представляет собой замещенный C1-C4-алкил или незамещенный С2-С4-алкил, причем каждый заместитель представляет собой галоген, и
R6 и R7, взятые вместе, образуют =O.
27. Способ по п. 16 или 17, при котором каждый C1-С4-алкил представляет собой Me.
28. Способ по п. 16 или 17, при котором каждый галоген представляет собой Cl.
29. Способ по п. 16 или 17, при котором соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
30. Способ увеличения связывания CBX2 с моно- или диметилированным лизином 27 гистона 3, включающий контактирование CBX2 с соединением общей формулы III:
Figure 00000033
где:
R1, R2, R4 и R8 каждый независимо представляет собой Н или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген, C1-C4-алкил или фенил, и R9 представляет собой Н или галоген; или R3 и R9, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
R5 представляет собой OR7 или =O;
R6 представляет собой X, CH2X, C1-C4-алкил, NH-NH2, CF2NR10,
Figure 00000034
или пиперидинил;
R7 представляет собой Н или C1-C4-алкил;
R10 представляет собой Н, C1-C4-алкил или CH2-фенил и
X представляет собой галоген.
31. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения общей формулы III:
Figure 00000035
где:
R1, R2, R4 и R8 каждый независимо представляет собой Н или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген, C1-C4-алкил или фенил, и R9 представляет собой H или галоген; или R3 и R9, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
R5 представляет собой OR7 или =O;
R6 представляет собой X, СН2Х, C1-C4-алкил, NH-NH2, CH2NR10,
Figure 00000036
или пиперидинил;
R7 представляет собой Н или C1-C4-алкил;
R10 представляет собой Н, C1-C4-алкил или CH2-фенил и
X представляет собой галоген.
32. Способ по п. 30 или 31, при котором
R1, R2 и R4 каждый независимо представляет собой Н или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген, C1-C4-алкил или фенил, и R9 представляет собой Н или галоген; или R3 и R9, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
R5 представляет собой ОН или =O;
R6 представляет собой X, СН2Х, C1-C4-алкил, NH-NH2, CH2NR10 или пиперидинил;
R8 представляет собой Н;
R10 представляет собой C2-C3-алкил или CH2-фенил и
X представляет собой галоген.
33. Способ по п. 30 или 31, при котором
R1, R2 и R4 каждый независимо представляет собой Н или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген, C1-C4-алкил или фенил, и R9 представляет собой Н или галоген; или R3 и R9, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
R5 представляет собой OH или =O;
R6 представляет собой СН2Х или пиперидинил;
R8 представляет собой Н;
R10 представляет собой C2-C3-алкил или CH2-фенил и
X представляет собой галоген.
34. Способ по п. 30 или 31, при котором соединение общей формулы III характеризуется формулой IV:
Figure 00000037
где:
R1, R2 и R4 каждый независимо представляет собой H или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген или фенил;
R5 представляет собой OH или =O;
R6 представляет собой X, CH2X или C1-C4-алкил и
X представляет собой галоген.
35. Способ по п. 34, при котором
R1, R2 и R4 каждый независимо представляет собой Н или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген или фенил;
R5 представляет собой =O;
R6 представляет собой СН2Х и
X представляет собой галоген.
36. Способ по п. 30 или 31, при котором соединение общей формулы III характеризуется формулой V:
Figure 00000038
где:
R1 и R4 каждый независимо представляет собой Н или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген или C1-C4-алкил, и R9 представляет собой Н или галоген; или R3 и R9, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
R5 представляет собой OH или =O;
R6 представляет собой NH-NH2, CH2NR10 или пиперидинил;
R10 представляет собой C2-C3-алкил или CH2-фенил.
37. Способ по п. 36, при котором
R1 и R4 каждый независимо представляет собой Н или галоген;
R3 представляет собой Н, галоген или C1-C4-алкил, и R9 представляет собой Н или галоген; или R3 и R9, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил;
R5 представляет собой OH;
R6 представляет собой пиперидинил;
R10 представляет собой C2-C3-алкил или CH2-фенил.
38. Способ по п. 30 или 31, при котором каждый галоген представляет собой Cl или Br.
39. Способ по п. 30 или 31, при котором X представляет собой Br.
40. Способ по п. 30 или 31, при котором соединение выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
41. Способ по п. 31, при котором злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль эндометрия, злокачественную опухоль легких, множественную миелому, злокачественную опухоль нервной системы или лимфому.
42. Способ по п. 31, при котором злокачественная опухоль представляет собой лимфому, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, злокачественную опухоль легких или злокачественную опухоль нервной системы.
RU2014138543A 2012-02-27 2013-02-27 Репрограммирование эффекторных белковых взаимодействий для исправления эпигенетических дефектов в злокачественной опухоли RU2637441C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261603650P 2012-02-27 2012-02-27
US61/603,650 2012-02-27
US201261637282P 2012-04-24 2012-04-24
US61/637,282 2012-04-24
PCT/CA2013/050145 WO2013127011A1 (en) 2012-02-27 2013-02-27 Reprogramming effector protein interactions to correct epigenetic defects in cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014138543A true RU2014138543A (ru) 2016-04-20
RU2637441C2 RU2637441C2 (ru) 2017-12-04

Family

ID=49081499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014138543A RU2637441C2 (ru) 2012-02-27 2013-02-27 Репрограммирование эффекторных белковых взаимодействий для исправления эпигенетических дефектов в злокачественной опухоли

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9552457B2 (ru)
EP (1) EP2819662B1 (ru)
JP (1) JP6137703B2 (ru)
KR (1) KR102149860B1 (ru)
CN (1) CN104136020B (ru)
AU (1) AU2013225592B2 (ru)
BR (1) BR112014021201B1 (ru)
CA (1) CA2865675C (ru)
IN (1) IN2014DN07812A (ru)
RU (1) RU2637441C2 (ru)
WO (1) WO2013127011A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9920377B2 (en) * 2013-03-15 2018-03-20 Sutter West Bay Hospitals FALZ for use as a target for therapies to treat cancer
JP2016534129A (ja) * 2013-09-09 2016-11-04 グリオノバ・エービーＧｌｉｏｎｏｖａ ＡＢ 癌を処置するための化合物および使用
EP3064205A1 (en) * 2015-03-06 2016-09-07 Glionova AB Therapeutic use of isomeric forms of 2-(4-chlorophenyl)quinolin-4-yl)(piperidin-2-yl)methanol
WO2016149542A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods for diagnosing and treating follicular lymphoma
EP3328468A1 (en) 2015-07-31 2018-06-06 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Sensor, cartridge and drug delivery device
JP2021501198A (ja) * 2017-10-27 2021-01-14 トランスフュージョン ヘルス，リミティド ライアビリティ カンパニー フルオレンの誘導体を用いて造血幹細胞を増殖する組成物および方法
US20230395185A1 (en) * 2020-10-14 2023-12-07 The Regents Of The University Of California Systems for and methods of determining protein-protein interaction

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE623404A (ru) * 1960-04-26
GB1120463A (en) * 1964-07-06 1968-07-17 Manuf Prod Pharma Derivatives of 1,3-diazafluoranthene-1-oxide
US3622580A (en) * 1969-03-25 1971-11-23 Smith Kline French Lab Piperazino-acetylamino-9-fluorenones and-anthraquinones
LU85246A1 (fr) * 1984-03-13 1985-10-14 R L Galephar Sa 2-(aminoalkyl)acrylophenones,leur preparation et leur utilisation
US5501959A (en) 1989-01-17 1996-03-26 Alamar Biosciences Laboratory, Inc. Antibiotic and cytotoxic drug susceptibility assays using resazurin and poising agents
JP2002523057A (ja) * 1998-08-25 2002-07-30 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート タンパク質の機能を予測するための方法およびシステム
US7928218B2 (en) 2002-02-20 2011-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of polycomb group protein EZH2 gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2009015283A2 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 President And Fellows Of Harvard College Bhc80 - histone complexes and uses thereof
JP2012503651A (ja) 2008-09-26 2012-02-09 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ ３−デアザネプラノシン誘導体
WO2010045199A2 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 University Of South Florida Method of modulating ship activity
GB0822248D0 (en) 2008-12-05 2009-01-14 Medical Res Council Crystal meths
WO2010094009A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Children's Hospital Medical Center Methods and compositions for the treatment of ras associated disorders
AU2010278738A1 (en) * 2009-07-31 2012-02-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antiangiogenic small molecules and methods of use
US20110251216A1 (en) 2010-02-19 2011-10-13 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
SI2902030T1 (sl) * 2010-05-14 2017-01-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tienotriazolodiazepinske spojine za zdravljenje neoplazije
HUE028977T2 (en) 2010-09-10 2017-02-28 Epizyme Inc A method for determining the suitability of human EZH2 inhibitors during treatment
WO2012071469A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Nevada Cancer Institute Histone demethylase inhibitors and uses thereof for treatment o f cancer
EP2677865A4 (en) 2011-02-23 2015-04-22 Icahn School Med Mount Sinai BROMODOMAIN INHIBITORS AS MODULATORS OF GENE EXPRESSION
WO2012123119A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Cellzome Ag Methods for the identification and characterization of proteins interacting with histone tails and of compounds interacting with said proteins
WO2013059944A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 British Columbia Cancer Agency Branch Epigenetic regulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140132382A (ko) 2014-11-17
EP2819662B1 (en) 2019-04-10
CN104136020B (zh) 2018-08-28
AU2013225592B2 (en) 2017-11-09
IN2014DN07812A (ru) 2015-05-15
US9552457B2 (en) 2017-01-24
KR102149860B1 (ko) 2020-08-31
JP6137703B2 (ja) 2017-05-31
BR112014021201A2 (pt) 2021-06-08
CN104136020A (zh) 2014-11-05
CA2865675A1 (en) 2013-09-06
US20150154345A1 (en) 2015-06-04
EP2819662A4 (en) 2016-03-23
JP2015515448A (ja) 2015-05-28
AU2013225592A2 (en) 2014-10-09
EP2819662A1 (en) 2015-01-07
RU2637441C2 (ru) 2017-12-04
WO2013127011A1 (en) 2013-09-06
BR112014021201B1 (pt) 2023-01-24
AU2013225592A1 (en) 2014-10-09
CA2865675C (en) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014138543A (ru) Репрограммирование эффекторных белковых взаимодействий для исправления эпигенетических дефектов в злокачественной опухоли
Hardavella et al. Lung cancer stem cells—characteristics, phenotype
Koganemaru et al. Prognostic value of programmed death‐ligand 1 expression in patients with stage III colorectal cancer
Sun et al. RETRACTED: comprehensive analysis of the expression and prognosis for E2Fs in human breast cancer
Zhang et al. Overexpression of SLC7A11: a novel oncogene and an indicator of unfavorable prognosis for liver carcinoma
Liu et al. Decrease of 5-hydroxymethylcytosine is associated with progression of hepatocellular carcinoma through downregulation of TET1
Zhang et al. Proteogenomic characterization of human colon and rectal cancer
Santella Immunological methods for detection of carcinogen-DNA damage in humans
RU2015125575A (ru) Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
RU2015115151A (ru) Ингибитор ret
DE602006015319D1 (de) Sulfoniumsalzinitiatoren
BRPI0311233B8 (pt) métodos in vitro para triagem de um paciente para carcinoma hepatocelular (hcc), e para diagnosticar hcc em um paciente, bem como método e kit para detectar ou determinar o nível de gpc3 em uma amostra
Tokumitsu et al. A new prognostic model for hepatocellular carcinoma recurrence after curative hepatectomy
Demirtaş et al. Can neutrophil-lymphocyte ratio and lymph node density be used as prognostic factors in patients undergoing radical cystectomy?
TW200626899A (en) Frizzled proteins and detection and treatment of cancer
Yu et al. LDHA upregulation independently predicts poor survival in lung adenocarcinoma, but not in lung squamous cell carcinoma
Jangal et al. Beyond EZH2: is the polycomb protein CBX2 an emerging target for anti-cancer therapy?
BRPI0901425A2 (pt) método para análise de desempenho de um sistema de desenvolvimento de jazida, sistema para análise de desempenho de um sistema de desenvolvimento de jazida, produto de programa de computador para análise de desempenho de um sistema de desenvolvimento de jazida, método de provisão de um sistema para análise de desempenho de um sistema de desenvolvimento de jazida, e método para realização de uma análise de equiparação de curva de tipo de uma resposta de comportamento térmico transiente de um sistema de deselvolvimento de jazida
Peng et al. Evaluation of the staging systems for gastric cancer
BR112013021056A2 (pt) anticorpo monoclonal, linhagem de células de hibridoma, kit para diagnóstico, métodos para a produção de um anticorpo monoclonal e de um agente de ligação, agente de ligação sequência de aminoácidos purificada, método para a obtenção de uma sequência do ácido nucleico codificante, molécula do ácido nucleico isolado codificante, vetor, célula hospedeira isolada, proteína de fusão, método de triagem para a presença de uma doença, de uma condição, métodos de diagnóstico de um indivíduo, de prognóstico para um indivíduo, e de monitoramento de um indivúdo, e, método para detecção da presença ou ausência de um câncer cervical
RU2014127715A (ru) Оценка биологических клеток с использованием последовательности полного генома и планирование онкологической терапии с использованием упомянутой оценки
BR112022009237A2 (pt) Modelos de classificador para predizer tecido de origem a partir de sequenciamento de dna de tumor de direcionamento
BRPI0607016A2 (pt) marcadores polipeptìdicos para o diagnóstico de cáncer de próstata
Watson et al. The study of epigenetic mechanisms based on the analysis of histone modification patterns by flow cytoametry
Thaiparambil et al. Integrative metabolomics and transcriptomics analysis reveals novel therapeutic vulnerabilities in lung cancer