RU2012335C1 - Ингибитор вируса простого герпеса - Google Patents
Ингибитор вируса простого герпеса Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012335C1 RU2012335C1 SU5005934A RU2012335C1 RU 2012335 C1 RU2012335 C1 RU 2012335C1 SU 5005934 A SU5005934 A SU 5005934A RU 2012335 C1 RU2012335 C1 RU 2012335C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- virus
- dioxane
- tetramethyl
- antiherpetic
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии. Цель изобретения - расширение ассортимента соединений, обладающих активностью против вируса простого герпеса и минимальной токсичностью. Соединение 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана обладает активностью против вируса простого герпеса как в культуре клеток, так и в опыте на животных. Противогерпетическая активность соединения сочетается с малой токсичностью. Новым является применение 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана в качестве ингибитора вируса простого герпеса. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, и может быть использовано для приготовления противогерпетических препаратов.
Известны соединения фосфорорганических производных фосфоновой кислоты, обладающих противогерпетической активностью. Имея выраженную противогерпетическую активность, соединения этой группы обладают значительной токсичностью. Токсичность соединения определяется с помощью химиотерапевтического индекса (ХТИ), который представляет собой отношение максимально переносимой для живой системы дозы изучаемого соединения к дозе минимально ингибирующей размножения вируса в этой системе. Если ХТИ меньше 10, соединение высоко токсично, так как оно обладает слишком малым диапазоном действующих доз ингибитора вирусов.
ХТИ для фосфорорганических производных фосфоновой кислоты определяется в пределах 20-100. Для получения высоко эффективных противовирусных препаратов необходимо соединение с более широким диапазоном действующих доз, т. е. с минимальной токсичностью, так как это обеспечивает гарантию использования их в нетоксичной дозе с сохранением ингибирующих свойств. Эти соединения имеют слабую перспективу для применения в клинике еще и потому, что обладает высокой стоимостью.
Указанных недостатков лишен 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксан, предлагаемый как противогерпетическое средство.
Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих активностью против вируса простого герпеса и минимальной токсичностью.
Указанная цель достигается применением известного соединения 2,2,5,5-тетрадиметил-1,3-диоксана с общей формулой
впервые в качестве ингибитора вируса простого герпеса, что соответствует критериям новизны и существенного отличия.
впервые в качестве ингибитора вируса простого герпеса, что соответствует критериям новизны и существенного отличия.
Замещенные 1,3-диоксана широко используются в качестве ингибиторов коррозии, пластификаторов полимеров, флотореагентов, экстрагентов минерального сырья, растворителей, термо- и светостабилизаторов, компонентов смазочных масел и топлива и т. д.
Физико-химические свойства указанных диоксанов известны.
Противогерпетическую активность, а также токсические свойства предлагаемого соединения ин витро определяют по следующей методике. Используют пробирочные культуры фибробластов эмбриона человека (ФЭЧ) с посевной дозой 500000 клеток в 1 мл. Клетки выращивают на питательных средах Игла, 199, гидролизат лактальбумина в равных количествах, с 10% телячьей сыворотки и добавлением пенициллина и стрептомицина по 100 Е/мл, нистатина 25 Е/мл. После образования сплошного монослоя культуру заражают вирусом простого герпеса, штамм Л-2, полученный из музея Института вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР. Множественность заражения 100 ТЦД50/0,2 мл. Одновременно в питательную среду вносят различные концентрации изучаемого соединения. Контролем служат клеточные культуры, зараженные вирусом, но без добавления 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана, пробирки помещают в термостат при 37оС на 24 ч. Через 24 ч после заражения культуру замораживают и оттаивают 3 раза, затем центрифугируют 20 мин при 1000 об/мин.
Методом титрования надосадочной жидкости в культуре клеток определяют урожай вируса в опытных и контрольных культурах. Результаты учитывают через 48 ч по цитопатическому эффекту. Антигерпетическую активность определяют по методу Рида и Менча. Урожай вируса герпеса в контрольных культурах составляет 105 ТЦД50/0,2 мл. Соединение 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксан в изучаемых концентрациях (1000, 300, 100, 50, 20 и ниже мкг/мл) не является токсичным, так как в течение 3-7 дней не вызывает видимых цитотоксических изменений в неинфицированных культурах.
П р и м е р 1. Определение противогерпетической активности 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана при концентрации 1000, 500, 100 мкг/мл.
Используются пробирочные культуры фибробластов эмбриона человека. После образования сплошного монослоя культуру заражают вирусом простого герпеса, штамм Л-2, множественность заражения 100 ТЦД50/0,2 мл. Одновременно в питательную среду вносят одну из доз (1000, 500, 100 мкг/мл) изучаемого соединения. Контролем служат клеточные культуры, зараженные вирусом без добавления этого соединения. После определения урожая вирусов в контрольных и опытных культурах получают данные о противогерпетической активности соединения.
Как видно из таблицы, титр вируса в контроле равен 5,0lg ТЦД50/0,2мл. При добавлении в питательную среду 1000 мкг/мл 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана титр вируса равнялся 0,5lg ТЦД50/0,2 мл, т. е. ингибирующая активность в этом случае равна 4,5lg ТЦД50/0,2 мл. Полученные данные позволяют утверждать, что концентрация изучаемого соединения 1000 мкг/мл обладает выраженным противовирусным действием.
Данные таблицы указывают, что концентрация 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана 500 и 100 мкг/мл также обладают выраженным противогерпетическим действием, так как снижают репродукцию вируса на 3,75 и 3,00lg ТЦД50/0,2 мл соответственно.
Концентрации 1000, 500 и 100 мкг/мл обладают выраженным противовирусным действием.
П р и м е р 2. Определение противогерпетической активности 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана в концентрации изучаемого соединения 20 мкг/мл.
Используют пробирочные культуры фибробластов эмбриона человека. Работа проводится по методике, описанной в примере 1. После определения урожая вирусов в контрольных и опытных культурах получают данные о противогерпетической активности 20 мкг/мл изучаемого соединения.
Как видно из таблицы, титр вируса в контроле равен 5,0lg ТЦД50/0,2мл. При добавлении 20 мкг/мл титр вируса снижался до 2,5lg ТЦД50/0,2 мл, т. е. ингибирующая активность соединения в этой дозе равна 2,5lg ТЦД50/0,2 мл. Полученные данные утверждают, что концентрация 20 мкг/мл обладает умеренным противогерпетическим действием.
П р и м е р 3. Определение противогерпетической активности 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана в концентрациях 10 и 5 мкг/мл.
Используют пробирочные культуры фибробластов эмбриона человека. Работа проводится по методике, описанной в примере 1, но используют концентрации препарата 10 и 5 мкг/мл. После определения урожая вирусов в контрольных и опытных культурах, получают данные о противогерпетической активности 10 и 5 мкг/мл изучаемого соединения.
Как видно из таблицы, титр вируса в контроле равен 5,0lg ТЦД50/0,2мл. При добавлении 10 и 5 мкг/мл репродукция вируса снижалась до 3,0-3,25lg ТЦД50/0,2 мл, т. е. ингибирующая активность соединения в этих дозах равна 2-1,75lg ТЦД50/0,2 мл. Полученные данные позволяют утверждать, что концентрация изучаемого соединения 10 и 5 мкг/мл обладают слабым противовирусным действием.
П р и м е р 4. Определение противогерпетической активности 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана в концентрации 2 и 1 мкг/мл изучаемого соединения.
Используют пробирочные культуры фибробластов эмбриона человека. Работа проводится по методике, описанной в примере 1. После определения урожая вирусов в контрольных и опытных культурах, получают данные о противогерпетической активности 2 и 1 мкг/мл изучаемых соединений.
Как видно из таблицы, при внесении в культуру клеток 2 мкг/мл изучаемого соединения титр вируса в опыте снижался на 1lg ТЦД50/0,2 мл по сравнению с контролем 5,0lg ТЦД50/0,2 мл, т. е. концентрация соединения 2 мкг/мл обладает слабым противогерпетическим действием. При внесении в культуру клеток 1 мкг/мл титр вируса в опыте равнялся титру вируса в контроле - 5lg ТЦД50/0,2 мл, т. е. эта концентрация соединения не обладала противогерпетическим действием. Следовательно, минимальная доза ингибирующей активности для 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана является доза 2 мкг/мл, при которой еще происходит уменьшение репродукции вируса герпеса, т. е. химиотерапевтический индекс равен 500 для этого соединения.
П р и м е р 5. Определение ингибирующей активности 3% -ной мази 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана при экспериментальном герпетическом кератите кроликов.
Ингибирующую активность 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана определяют и в опытах на животных. С этой целью берут две группы кроликов - опытную и контрольную. Роговицы обоих глаз всех животных заражают вирусом простого герпеса известным способом. Через 1 сут, когда появляются клинические симптомы кератита в первой группе подопытных животных в конъюнктивальную полость обоих глаз закладывают мазь, содержащую изучаемый ингибитор 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана в 3% -ной концентрации. Мазь закладывают ежедневно 3 раза. Второй группе животных, которая была контрольной, при экспериментальном герпетическом кератите закладывают в конъюнктивальную полость обоих глаз 3 раза в день ланолиново-вазелиновую мазь, не содержащую изучаемый ингибитор. Оценку ингибирующей активности в обеих группах животных проводят на четвертые сутки с помощью биомикроскопа после окраски роговицы 0,5% -ным раствором флюоресцина, по 4-балльной системе, предложенной профессором Ю. Ф. Майчуком. Применение 3% -ной мази 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана приводит к подавлению размножения вируса герпеса на 4-е сутки (тяжесть клинической картины в эксперименте соответствует 1,3 ±0,13 балл, а в контроле - 1,8 ± 0,13 балл, при p < 0,01).
Проведенные исследования позволяют утверждать, что максимально переносимая для культуры ФЭЧ концентрация 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана 1000 мкг/мл, а минимально ингибирующая репродукция вируса простого герпеса 2 мкг/мл, т. е. химиотерапевтический индекс соединения равен 500.
Таким образом, это соединение имеет в 5 раз более высокий ХТИ по сравнению с производными фосфоновой кислоты, т. е. обладает более широким диапазоном ингибирующего действия при низкой токсичности. Соединение с таким высоким химиотерапевтическим индексом обеспечивает гарантию использования его в нетоксичной дозе с сохранением ингибирующего эффекта.
Ингибирующая активность 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана была подтверждена также и в опытах на животных. Высокий химиотерапевтический индекс обеспечивает гарантию использования изучаемого соединения в нетоксичной дозе с сохранением ингибирующего эффекта. (56) Справочник. Физико-химические свойства 1,3-диоксанов. М. : Химия, 1980, с. 237.
Claims (1)
- Применение 2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксана формулы
в качестве ингибитора вируса простого герпеса.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5005934 RU2012335C1 (ru) | 1991-07-04 | 1991-07-04 | Ингибитор вируса простого герпеса |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5005934 RU2012335C1 (ru) | 1991-07-04 | 1991-07-04 | Ингибитор вируса простого герпеса |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012335C1 true RU2012335C1 (ru) | 1994-05-15 |
Family
ID=21587140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5005934 RU2012335C1 (ru) | 1991-07-04 | 1991-07-04 | Ингибитор вируса простого герпеса |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2012335C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2676733C2 (ru) * | 2013-01-08 | 2019-01-10 | Джензим Корпорейшн | Использование ингибиторов inos для повышения урожая вирусов в культуре |
RU2795456C2 (ru) * | 2013-01-08 | 2023-05-03 | Джензим Корпорейшн | ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ iNOS ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ УРОЖАЯ ВИРУСОВ В КУЛЬТУРЕ |
-
1991
- 1991-07-04 RU SU5005934 patent/RU2012335C1/ru active
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2676733C2 (ru) * | 2013-01-08 | 2019-01-10 | Джензим Корпорейшн | Использование ингибиторов inos для повышения урожая вирусов в культуре |
US11299715B2 (en) | 2013-01-08 | 2022-04-12 | Genzyme Corporation | Use of iNOS inhibitors to increase viral yield in culture |
RU2795456C2 (ru) * | 2013-01-08 | 2023-05-03 | Джензим Корпорейшн | ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ iNOS ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ УРОЖАЯ ВИРУСОВ В КУЛЬТУРЕ |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0312858B1 (en) | Heterocyclic derivatives, their preparation and radiosensitizing agents and antiviral agents comprising same as their active component | |
US4861759A (en) | Antiviral compositions and methods | |
JPS63107927A (ja) | 高眼圧改善・緑内障処置剤 | |
JPH10507739A (ja) | 炎症性サイトカインの阻害剤として有用な、n−置換−(ジヒドロキシボリル)アルキルプリン、インドールおよびピリミジン誘導体 | |
ATE84967T1 (de) | Verwendung von pentoxifyllin zur behandlung entzuendlicher erkrankungen. | |
Bauer et al. | Treatment of experimental herpes simplex keratitis with acycloguanosine. | |
US7846939B2 (en) | Salts and mixture of 9-oxoacridine-10-acetic acid with 1-alkylamino-1-desoxy-polyols, pharmaceutical compositions containing said agents and treatment methods | |
RU2050156C1 (ru) | Вещество для лечения воспалительных или аллергических заболеваний | |
EP2076268A1 (en) | Purine derivatives for the treatment of cystic diseases | |
EP0373002B1 (en) | Use of 2-substituted-thiazolidine-4-carboxylic acids for treatment of cataract | |
RU2012335C1 (ru) | Ингибитор вируса простого герпеса | |
AU629533B2 (en) | Improving toxicity profiles in chemotherapy | |
Sorsby et al. | Aureomycin, chloramphenicol, and terramycin in ophthalmology | |
US4338334A (en) | 1-[4-(4-Sulfanilyl)phenyl] urea and derivatives in compositions and methods of treating rheumatoid arthritis and immune complex diseases | |
PT97407B (pt) | Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina | |
US5369112A (en) | Method of treating cataracts caused by active oxygen | |
US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
BR112014027919B1 (pt) | compostos complexos de germânio, métodos de produção dos mesmos e medicamentos. | |
KR960015953B1 (ko) | 피부에 축적하는 외용의 항바이러스성 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
EP0335758A3 (fr) | Dérivés de la 1-arylsulfonyl 2-pyrrolidinone, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
SU1512055A1 (ru) | Дигидрохлорид гидразида N-ацетил-N-аллилантраниловой кислоты, про вл ющий антиагрегатную активность по отношению к тромбоцитам плазмы крови | |
US5026732A (en) | Use of avarone for the control of AIDS and ARC | |
US6140367A (en) | Use of ethylene diamine disuccinate for preparing a medicament with antiviral properties | |
US4148889A (en) | Treatment of viral infections | |
SE437931B (sv) | Lekemedelspreparat med antitumorverkan innehallande fosfat av polyhexametylenguanidin med angiven formel |