RU2012129931A - Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний - Google Patents

Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2012129931A
RU2012129931A RU2012129931/04A RU2012129931A RU2012129931A RU 2012129931 A RU2012129931 A RU 2012129931A RU 2012129931/04 A RU2012129931/04 A RU 2012129931/04A RU 2012129931 A RU2012129931 A RU 2012129931A RU 2012129931 A RU2012129931 A RU 2012129931A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ring
phenyl
pyridin
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Application number
RU2012129931/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2570424C2 (ru
Inventor
Джерард Р. КОЛКА
Рольф Ф. КЛЕТЗИН
Стивен П. ТАНИС
Скотт Д. ЛАРСЕН
Original Assignee
МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи filed Critical МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи
Publication of RU2012129931A publication Critical patent/RU2012129931A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2570424C2 publication Critical patent/RU2570424C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы I:или его фармацевтически приемлемой соли, гдекаждый Rи Rнезависимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещена 1-3 атомами галогена;R'является H;Rявляется H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO)NH, -O-CH(R)OC(O)R, -O-CH(R)OP(O)(OR), -O-P(O)(OR), или, где каждый Rнеобязательно и независимо замещен Cалкилом, каждый Rнезависимо является Cалкилом, Cциклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, илиRи R'вместе образуют оксо;Rявляется H или необязательно замещенным Cалкилом; икольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен Rгруппой и Rгруппой в любом химически возможном положении на кольце A.2. Способ по п.1, где нейродегенеративное заболевание включает болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, БАС, РС, УКН или любое их сочетание.3. Способ по л.1, где Rявляется H.4. Способ по л.1, где Rявляется H, метилом, метокси, этокси, -O-изопропилом, -CF, -OCHFили -OCF.5. Способ по л.1, где Rявляется H, алкилом, галогеном или алкокси.6. Способ по п.5, где Rявляется Cалкилом.7. Способ по л.1, где кольцо А является фенилом, который замещен Rи Rгруппами в любом химически возможном положении кольца A.8. Способ по л.1, где кольцо A является необязательно замещенным пиридин-2-илом или необязательно замещенным пиридин-3-илом, любой из которых замещен Rи Rгруппами в любом химически возможном положении кольца A.9. Способ по п.7, где кольцо А является фенилом и �

Claims (83)

1. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, где
каждый R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
R'2 является H;
R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, или
Figure 00000002
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или
R2 и R'2 вместе образуют оксо;
R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом; и
кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
2. Способ по п.1, где нейродегенеративное заболевание включает болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, БАС, РС, УКН или любое их сочетание.
3. Способ по л.1, где R3 является H.
4. Способ по л.1, где R4 является H, метилом, метокси, этокси, -O-изопропилом, -CF3, -OCHF2 или -OCF3.
5. Способ по л.1, где R1 является H, алкилом, галогеном или алкокси.
6. Способ по п.5, где R1 является C1-3 алкилом.
7. Способ по л.1, где кольцо А является фенилом, который замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении кольца A.
8. Способ по л.1, где кольцо A является необязательно замещенным пиридин-2-илом или необязательно замещенным пиридин-3-илом, любой из которых замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении кольца A.
9. Способ по п.7, где кольцо А является фенилом и один из R1 или R4 присоединен в пара- или мета-положении кольца A.
10. Способ по п.9, где кольцо А является фенилом и один из R1 или R4 присоединен в мета-положении кольца A.
11. Способ по п.8, где кольцо А является пиридин-2-илом и один из R1 или R4 присоединен в 5 положении кольца A.
12. Способ по п.8, где кольцо А является пиридин-3-илом и один из R1 или R4 присоединен в 6 положении кольца A.
13. Способ по п.9, где кольцо А является фенилом и R1 присоединен в пара- или мета-положении кольца A.
14. Способ по п.13, где R1 является F или Cl.
15. Способ по п.13, где R1 является алкокси.
16. Способ по п.15, где R1 является метокси, этокси, пропокси, -O-изопропилом, бутокси или -O-трет-бутилом.
17. Способ по п.8, где кольцо А является фенилом и R1 присоединен в мета- или орто-положении фенильного кольца.
18. Способ по п.17, где кольцо А является фенилом и R1 присоединен в орто-положении фенильного кольца.
19. Способ по п.18, где кольцо А является фенилом и R1 является метокси, этокси или -O-изопропилом.
20. Способ по п.17, где кольцо А является фенилом и R1 является -CF3, -OCHF2 или -OCF3.
21. Способ по п.11, где кольцо А является пиридин-2-илом, и R1 присоединен в 5 положении кольца.
22. Способ по п.21, где R1 является алкилом или алкокси.
23. Способ по п.22, где R1 является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или трет-бутилом.
24. Способ по п.1, где R'2 является H и R2 является ОН.
25. Способ по п.1, где R2 является -O-ацилом, -O-ароилом или -O-гетероароилом.
26. Способ по п.1, где R2 и R'2 вместе образуют оксо.
27. Способ по п.1, где соединение формулы I выбирают из
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
28. Способ по л.1, где соединение формулы I выбирают из
Figure 00000022
29. Способ по любому из пп.1-28, дополнительно включающий введение ингибитора фосфодиэстеразы.
30. Способ по любому из пп.1-28, дополнительно включающий введение пациенту другого фармацевтического агента, обладающего действием, которое увеличивает цАМФ у пациента.
31. Способ по п.30, где фармацевтический агент, обладающий активностью, которая повышает сАМР у пациента, дополнительно содержит бета-адренергический агонист.
32. Способ по п.31, где бета-адренергический агонист содержит норадреналин, изопреналин, добутамин, сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол, битолтерол мезилат, салметерол, формотерол, бамбутерол, кленбутерол, индакатерол, L-796568, амибегрон, солабегрон, изопротеренол, албутерол, метапротеренол, арбутамин, бефунолол, бромацетилалпренололментан, броксатерол, циматерол, циразолин, денопамин, допексамин, эпинефрин, этилефрин, гексопреналин, хигенамин, изоэтарин, изоксуприн, мабутерол, метоксифенамин, нилидрин, оксифедрин, преналтерол, рактопамин, репротерол, римитерол, ритодрин, третоквинол, тулобутерол, ксамотерол, зилпатерол, зинтерол или любое их сочетание.
33. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I, описанное в любом из пп.1-28, и ингибитор фосфодиэстеразы.
34. Способ по п.33, где ингибитор фосфодиэстеразы содержит неселективный ингибитор.
35. Способ по п.34, где ингибитор фосфодиэстеразы содержит кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-2,6-дион), теофиллин (1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион), IBMX (3-изобутил-1-метилксантин) или любое их сочетание.
36. Способ по п.33, где ингибитор фосфодиэстеразы содержит селективный ингибитор.
37. Способ по п.36, где селективный ингибитор фосфодиэстеразы содержит милринон (2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-карбонитрил), цилостазол (6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2(1H)хинолинон), циломиласт (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту), ролипрам (4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-он), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид) или любое их сочетание.
38. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение, выбранное из
Figure 00000023
и ингибитор фосфодиэстеразы.
39. Способ по п.38, где ингибитор фосфодиэстеразы включает кофеин (1,3,7-триметилксантин), теобромин (3,7-диметил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-2,6-дион), теофиллин (1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион), IBMX (3-изобутил-1-метилксантин) или любое их сочетание.
40. Способ по п.38, где ингибитор фосфодиэстеразы включает милринон (2-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3,4'-бипиридин-5-карбонитрил), цилостазол (6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон), циломиласт (4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту), ролипрам (4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-он), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид) или любое их сочетание.
41. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту соли щелочноземельного металла соединения формулы I:
Figure 00000024
или его фармацевтически приемлемой соли, где
каждый R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
R'2 является H;
R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, или
Figure 00000025
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6 алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или
R2 и R'2 вместе образуют оксо;
R3 является H или необязательно замещенным C1-3 алкилом; и
кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
42. Способ по п.41, где нейродегенеративное заболевание включает болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, БАС, РС, УКН или любое их сочетание.
43. Способ по п.41, где щелочноземельным металлом является натрий или калий.
44. Способ по п.43, где R3 является H.
45. Способ по л.43, где R4 является H, метилом, метокси, этокси, -O-изопропилом, -CF3, -OCHF2 или -OCF3.
46. Способ по л.45, где R4 является H.
47. Способ по п.43, где R1 является H, алкилом, галогеном или алкокси.
48. Способ по п.43, где R1 является C1-3 алкилом.
49. Способ по п.43, где кольцо А является фенилом, который замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении кольца A.
50. Способ по п.43,, где кольцо А является пиридин-2-илом или пиридин-3-илом, любой из которых замещен R1 и R4 группами в любом химически возможном положении кольца A.
51. Способ по п.49, где кольцо А является фенилом и один из R1 или R4 присоединен в пара- или мета-положении кольца A.
52. Способ по п.51, где кольцо А является фенилом и один из R1 или R4 присоединен в мета-положении кольца A.
53. Способ по п.50, где кольцо А является пиридин-2-илом и один из R1 или R4 присоединен в 5 положении кольца.
54. Способ по п.50, где кольцо А является пиридин-3-илом и один из R1 или R4 присоединен в 6 положении кольца.
55. Способ по п.51, где кольцо А является фенилом и R1 присоединен в пара- или мета-положении кольца A.
56. Способ по п.55, где R1 является F, Cl или алкокси.
57. Способ по п.56, где R1 является метокси, этокси, пропокси, -O-изопропилом, бутокси или -O-трет-бутилом.
58. Способ по п.49, где кольцо А является фенилом и R1 присоединен в мета- или орто-положении фенильного кольца.
59. Способ по п.58, где кольцо А является фенилом и R1 присоединен в орто-положении фенильного кольца.
60. Способ по п.59, где кольцо А является фенилом и R1 является метокси, этокси или -O-изопропилом.
61. Способ по п.59, где кольцо А является фенилом и R1 является -CF3, -OCHF2 или -OCF3.
62. Способ по п.53, где кольцо А является пиридин-2-илом и R1 присоединен в 5 положении кольца.
63. Способ по п.62, где R1 является алкилом или алкокси.
64. Способ по п.63, где R1 является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом или трет-бутилом.
65. Способ по п.43, где R'2 является H и R2 является гидрокси.
66. Способ по п.43, где R'2 является H и R2 является -O-ацилом, -O-ароилом или -O-гетероароилом.
67. Способ по п.43, где R2 и R'2 вместе образуют оксо.
68. Способ по п.43, где соединение формулы I выбирают из
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
69. Способ по п.43, где соединение формулы I выбирают из
Figure 00000044
Figure 00000045
70. Способ по любому из пп.41-69, дополнительно включающий введение ингибитора фосфодиэстеразы.
71. Способ по любому из пп.41-69, дополнительно включающий введение пациенту другого фармацевтического агента, обладающего действием, которое увеличивает цАМФ у пациента.
72. Способ по п.71, где фармацевтический агент, обладающий действием, которое увеличивает цАМФ у пациента, дополнительно содержит бета-адренергический агонист.
73. Способ по п.72, где бета-адренергический агонист содержит норадреналин, изопреналин, добутамин, сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол, битолтерол мезилат, салметерол, формотерол, бамбутерол, кленбутерол, индакатерол, L-796568, амибегрон, солабегрон, изопротеренол, албутерол, метапротеренол, арбутамин, бефунолол, бромацетилалпренололментан, броксатерол, циматерол, циразолин, денопамин, допексамин, эпинефрин, этилефрин, гексопреналин, хигенамин, изоэтарин, изоксуприн, мабутерол, метоксифенамин, нилидрин, оксифедрин, преналтерол, рактопамин, репротерол, римитерол, ритодрин, третоквинол, тулобутерол, ксамотерол, зилпатерол, зинтерол или любое их сочетание.
74. Способ лечения или предотвращения нейродегенеративного расстройства, включающий введение пациенту соли щелочноземельного металла, выбранной из
Figure 00000046
75. Способ по п.74, где щелочноземельным металлом является натрий или калий.
76. Способ по любому из пп.74 или 75, дополнительно включающий введение пациенту ингибитора фосфодиэстеразы.
77. Способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту соединения формулы I:
Figure 00000047
или его фармацевтически приемлемой соли, где
каждый R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
R'2 является H;
R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, или
Figure 00000048
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или
R2 и R'2 вместе образуют оксо;
R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом; и
кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
78. Способ по п.77, где соединение формулы I выбирают из
Figure 00000049
Figure 00000050
79. Способ по п.78, дополнительно включающий введение LDOPA пациенту.
80. Способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение пациенту соли щелочноземельного металла соединения формулы I:
Figure 00000051
или его фармацевтически приемлемой соли, где
каждый R1 и R4 независимо выбирают из H, галогена, алифатической группы и алкокси, где алифатическая группа или алкокси необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
R'2 является H;
R2 является H, галогеном, гидрокси или необязательно замещенной алифатической группой, -O-ацилом, -O-ароилом, -O-гетероароилом, -O(SO2)NH2, -O-CH(Rm)OC(O)Rn, -O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2, -O-P(O)(ORn)2, или
Figure 00000052
, где каждый Rm необязательно и независимо замещен C1-6алкилом, каждый Rn независимо является C1-12алкилом, C3-8циклоалкилом или фенилом, каждый из которых необязательно замещен, или
R2 и R'2 вместе образуют оксо;
R3 является H или необязательно замещенным C1-3алкилом; и
кольцо A является фенилом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, каждый из которых замещен R1 группой и R4 группой в любом химически возможном положении на кольце A.
81. Способ по п.80, где щелочноземельным металлом является калий или натрий.
82. Способ по п.81, где соединение формулы I выбирают из
Figure 00000053
Figure 00000054
83. Способ по п.82, дополнительно включающий введение LDOPA пациенту.
RU2012129931/04A 2009-12-15 2010-12-15 Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний RU2570424C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28671309P 2009-12-15 2009-12-15
US28676509P 2009-12-15 2009-12-15
US61/286,713 2009-12-15
US61/286,765 2009-12-15
PCT/US2010/060449 WO2011075514A1 (en) 2009-12-15 2010-12-15 Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of neurodegenerative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012129931A true RU2012129931A (ru) 2014-01-27
RU2570424C2 RU2570424C2 (ru) 2015-12-10

Family

ID=43589788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012129931/04A RU2570424C2 (ru) 2009-12-15 2010-12-15 Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20130053350A1 (ru)
EP (2) EP2512470B1 (ru)
JP (1) JP2013514368A (ru)
KR (1) KR20120103711A (ru)
CN (1) CN102791269A (ru)
AU (1) AU2010331926B2 (ru)
CA (1) CA2783556C (ru)
DK (1) DK2512470T3 (ru)
ES (1) ES2617704T3 (ru)
HU (1) HUE033199T2 (ru)
MX (1) MX2012006730A (ru)
NZ (1) NZ600421A (ru)
PL (1) PL2512470T3 (ru)
RU (1) RU2570424C2 (ru)
WO (1) WO2011075514A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011084453A1 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Metabolic Solutions Development Company Ppar-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
US9072746B2 (en) 2010-04-22 2015-07-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for enhancing learning and memory impaired by neurodegenerative disorders and compounds and compositions for effecting the same
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
RU2015101100A (ru) * 2012-06-15 2016-08-10 Фаундейшн Фор Байомедикал Рисерч Энд Инновейшн Профилактическое и/или терапевтическое средство для умеренного когнитивного нарушения
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
US20160051529A1 (en) * 2012-12-11 2016-02-25 Metabolic Solutions Development Company Llc Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of neurodegenerative and other metabolic diseases
JP2016503771A (ja) 2012-12-21 2016-02-08 サノフイ エキセンジン−４誘導体
CA2918376C (en) 2013-07-22 2023-05-02 Metabolic Solutions Development Co., Llc Ppar-sparing compounds for the treatment of metabolic diseases
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3122350A4 (en) 2014-02-18 2018-01-10 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Method of improving cognition and social behavior in humans having deficits therein due to neurological disorders and compounds and compositions therefor
ES2678046T3 (es) * 2014-04-02 2018-08-08 Minoryx Therapeutics S.L. Derivados de 2,4-tiazolidindiona en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
CN108290824B (zh) 2015-10-23 2022-03-11 B3Ar治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用
US20210038566A1 (en) 2018-02-08 2021-02-11 Enyo Pharma Use of modulators of neet proteins for the treatment of infection
US20210251923A1 (en) * 2018-06-14 2021-08-19 Curasen Therapeutics, Inc. Methods for improving neurological diseases and disorders
CN111803502A (zh) * 2020-06-30 2020-10-23 安域生物制药(杭州)有限公司 去甲乌药碱预防及治疗阿尔茨海默病的应用
CN112587664A (zh) * 2020-12-29 2021-04-02 四川大学华西医院 长链脂酰辅酶a合成酶4的抑制剂在治疗帕金森疾病中的应用
CN115531368A (zh) * 2021-06-14 2022-12-30 谭文 R-氨基甲酸酯-β-苯乙醇胺类化合物治疗学习和记忆缺陷以及神经退行性疾病的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
GB0023971D0 (en) * 2000-09-29 2000-11-15 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
NZ571870A (en) * 2006-03-16 2011-07-29 Metabolic Solutions Dev Co Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension and for lowering lipids
MX2008011871A (es) * 2006-03-16 2009-02-10 Metabolic Solutions Dev Compan Analogos de tiazolidindiona para el tratamiento de enfermedad mediada por inflamacion metabolica.
AU2007227552A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Metabolic Solutions Development Company Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists
AU2008301905B2 (en) * 2007-09-14 2013-06-27 Cirius Therapeutics, Inc. Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension
WO2010105048A1 (en) * 2009-03-12 2010-09-16 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120103711A (ko) 2012-09-19
DK2512470T3 (en) 2017-02-27
JP2013514368A (ja) 2013-04-25
WO2011075514A1 (en) 2011-06-23
CA2783556C (en) 2017-12-12
AU2010331926B2 (en) 2014-03-27
EP2512470B1 (en) 2016-11-30
ES2617704T3 (es) 2017-06-19
RU2570424C2 (ru) 2015-12-10
EP3202401B1 (en) 2019-10-23
AU2010331926A1 (en) 2012-06-21
US20130053350A1 (en) 2013-02-28
HUE033199T2 (en) 2017-11-28
NZ600421A (en) 2014-06-27
EP3202401A1 (en) 2017-08-09
PL2512470T3 (pl) 2017-06-30
EP2512470A1 (en) 2012-10-24
CA2783556A1 (en) 2011-06-23
MX2012006730A (es) 2012-07-30
CN102791269A (zh) 2012-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012129931A (ru) Рапп-поддерживающие тиазолидиндионы и их комбинации для лечения нейродегенеративных заболеваний
JP2013514368A5 (ru)
RU2012130011A (ru) Ppar-снижающие тиазолидиндионы и комбинации для лечения сахарного диабета и других нарушений обмена веществ
RU2012129971A (ru) Тиазолидиндионы, не взаимодействующие с ppar, и комбинации для лечения ожирения и нарушений обмена веществ
RU2494089C2 (ru) Соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств
RU2309953C2 (ru) Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
JP2013514367A5 (ru)
BRPI0519012A2 (pt) derivado do Ácido aminocarboxÍlico e seu uso medicinal
RU2012131840A (ru) Новое производное 3-гидрокси-5-арилизотиазола
CA2443672A1 (en) Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
JP2003507435A5 (ru)
AR051767A1 (es) Derivados de quinolina e isoquinolina 5-sustituidos un procedimiento para su preparacion y su uso como inhibidores de la inflamacion
CN107840845A (zh) 胺类化合物的新用途
RU2006107653A (ru) Связующее вспомогательное вещество и приготовленная на его основе таблетка в форме капли
AR057244A1 (es) Compuestos agonistas,antagonistas o agonistas inversos de receptores cb2,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodos de preparacion y usos para tratar enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes.
AR063946A1 (es) Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
AR062074A1 (es) Derivados de alcoholes 1-fenil-2-piridinil alquilenicos como inhibidores de fosfodiesterasa
RU2016107378A (ru) Противоинфекционные соединения
JP2010536767A5 (ru)
RU2008136553A (ru) Производные бензотиазола в качестве агонистов бета2 адренорецептора
AR050188A1 (es) Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
BRPI0517803A (pt) pirazolpirimidinas 1,4-substituìdas como inibidores de cinase
JP2012532848A5 (ru)
RU2011103772A (ru) Фунгицидная композиция и способ контроля болезней растений
RU2012158142A (ru) Противоопухолевое средство, задействующее соединения с ингибирующим эффектом к киназам в комбинации

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160810

PD4A Correction of name of patent owner