RU2011146322A

RU2011146322A - Набор для предварительного придания направленности действия, способ и средства, применяемые в нем

Info

Publication number: RU2011146322A
Application number: RU2011146322/15A
Authority: RU
Inventors: Марк С. РОБИЙАР; Раффаэлла РОССИН; Йохан ЛУБ; ВЕРКЕРК Паскаль РЕНАТ; Дирк БУРДИНСКИ
Original assignee: Конинклейке Филипс Электроникс Н.В.
Priority date: 2009-04-16
Filing date: 2010-04-12
Publication date: 2013-05-27
Also published as: BRPI1006246A2; WO2010119389A2; EP2419142B1; EP2419142A2; CN102395380A; ES2769538T3; RU2539915C2; DK2419142T3; CN102395380B; US20120034161A1; WO2010119389A3

Abstract

1. Набор для направленной медицинской визуализации и/или клинической медицины, содержащий по меньшей мере один предварительно направляющий зонд и по меньшей мере один эффекторный зонд, где предварительно направляющий зонд содержит первичный направляющий фрагмент и первую биоортогональную реакционноспособную группу и где эффекторный зонд содержит эффекторный фрагмент, такой как метка или фармацевтически активное соединение, и вторую биоортогональную реакционноспособную группу, где любая из первой и второй биоортогональных реакционноспособных групп представляет собой диенофил, а другая из первой и второй биоортогональных реакционноспособных групп является диеном, где диенофил представляет собой напряженный 8-членный циклический диенофил, соответствующий формуле (1):где каждый R независимо обозначает H или в по большей мере шести случаях заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, O-алкила, S-алкила, F, Cl, Br, I, SO, NO, NR'R", причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, C(=O)Oалкил, C(=O)Oарил, CONR'R", причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H, арил или алкил, OCOалкил, OCOарил, NR'COалкил, причем R' представляет собой H или алкил, NR'COарил, причем R' представляет собой или алкил, NR'C(=O)Oалкил, причем R' представляет собой H или алкил, NR'C(=O)Oарил, причем R' представляет собой H или алкил, OCONR'алкил, причем R' представляет собой H или алкил, OCONR'арил, причем R' представляет собой H или алкил, NR'CONR"алкил, причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, NR'CONR"арил, причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, NR'CSNR"алкил, причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, и NR'CSNR

Claims

1. Набор для направленной медицинской визуализации и/или клинической медицины, содержащий по меньшей мере один предварительно направляющий зонд и по меньшей мере один эффекторный зонд, где предварительно направляющий зонд содержит первичный направляющий фрагмент и первую биоортогональную реакционноспособную группу и где эффекторный зонд содержит эффекторный фрагмент, такой как метка или фармацевтически активное соединение, и вторую биоортогональную реакционноспособную группу, где любая из первой и второй биоортогональных реакционноспособных групп представляет собой диенофил, а другая из первой и второй биоортогональных реакционноспособных групп является диеном, где диенофил представляет собой напряженный 8-членный циклический диенофил, соответствующий формуле (1):

где каждый R независимо обозначает H или в по большей мере шести случаях заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, O-алкила, S-алкила, F, Cl, Br, I, SO₂, NO₂, NR'R", причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, C(=O)Oалкил, C(=O)Oарил, CONR'R", причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H, арил или алкил, OCOалкил, OCOарил, NR'COалкил, причем R' представляет собой H или алкил, NR'COарил, причем R' представляет собой или алкил, NR'C(=O)Oалкил, причем R' представляет собой H или алкил, NR'C(=O)Oарил, причем R' представляет собой H или алкил, OCONR'алкил, причем R' представляет собой H или алкил, OCONR'арил, причем R' представляет собой H или алкил, NR'CONR"алкил, причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, NR'CONR"арил, причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, NR'CSNR"алкил, причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил, и NR'CSNR"арил, причем R' и R", каждый независимо, представляют собой H или алкил; причем по меньшей мере один R, содержащийся в линкерном фрагменте, присоединен необязательно через спейсер к предварительно направляющему зонду или эффекторному зонду, где X и Y, каждый независимо, обозначают H, или заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, O-алкила, S-алкила, F, Cl, Br, I, SO₂, NO₂, и NRR', причем R и R', каждый независимо, представляют собой H или алкил или вместе образуют связь; и где диен выбирают таким образом, чтобы он был способен к взаимодействию с диенофилом посредством прохождения циклоприсоединения Дильса-Альдера с последующей ретрореакцией Дильса-Альдера и где диен выбирают из группы, состоящей из соединений формул (2), (3), (4), (5) и (6), как определено ниже:

где R¹ выбирают из группы, состоящей из алкила, арила, O-алкила, C(=O)O-алкила, O- и NH₂; А и B, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из алкилзамещенного углерода, арилзамещенного углерода, азота, N⁺O^-, N⁺R причем R представляет собой алкил, при условии, что А и B не являются оба углеродом; X выбирают из группы, состоящей из O, N-алкила и C=O и Y представляет собой CR, причем R выбирают из группы, состоящей из H, алкила, арила, C(=O)Oалкила;

где R¹ и R², каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из H, алкила, арила, OH, C(=O)O-алкила, CF₃ и NO₂; А выбирают из группы, состоящей из N-алкила, N-арила, C=O и CN-алкила; B представляет собой O; X выбирают из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)O-алкила и N; Y выбирают из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, N и N⁺O^-;

где R¹ и R², каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из H, алкила, арила, OH, C(=O)O-алкила, CF₃ и NO₂; А выбирают из группы, состоящей из CO, Cалкил-алкила, CN-алкила, N-алкила, и N-арила; B представляет собой O; X выбирают из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)O-алкила и N; Y выбирают из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, N и N⁺O^-;

где R¹ и R², каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из H, алкила, арила, OH, C(=O)O-алкила, CF₃ и NO₂; А выбирают из группы, состоящей из N, C-алкила, C-арила, и N⁺O^-; В представляет собой N; X выбирают из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)O-алкила и N; Y выбирают из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, N и N⁺O^-;

где R¹ выбирают из группы, состоящей из H, алкила, арила, OH, C(=O)O-алкила, CF₃ и NO₂; R² выбирают из группы, состоящей из H, алкила, арила, CN, OH, C(=O)O-алкила, CF₃ и NO₂;

A выбирают из группы, состоящей из N, CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)O-алкила, и N⁺O^-; В представляет собой N; X выбирают из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)O-алкила и N; Y выбирают из группы, состоящей из CH, CCN, C-алкила, C-арила, N и N⁺O^-,

где указанный эффекторный зонд содержит структурный фрагмент, способный к образованию координационного комплекса с металлом.

2. Набор по п. 1, где указанный структурный фрагмент представляет собой H4dota или H4dotma.

3. Набор по п. 1 или 2, где диен соответствует формуле

где R¹ и R², каждый независимо, обозначают заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-пиридила, фенила, или фенила, замещенного одной или более электроноакцепторными группами, такими как NO₂, CN, COOH, COOR, CONH₂, CONHR, CONR₂, CHO, COR, SO₂R, SO₂OR, NO и Ar, где R представляет собой C₁-C₆ алкил и Ar обозначает ароматическую группу, особеннно, фенил, пиридил или нафтил.

4. Набор по п. 1, где указанный диенофил соответствует формуле (8)

или формуле (9)

5. Набор по п. 1, где предварительно направляющий зонд содержит в качестве первичного направляющего фрагмента антитело.

6. Набор по п. 1, где эффекторный зонд содержит в качестве эффекторного фрагмента обнаруживаемую метку, предпочтительно, контрастное вещество для применения в системах визуализации, выбранное из группы, состоящей из средств для визуализации в МРТ, спиновых меток, оптических меток, средств, чувствительных к ультразвуку, средств, чувствительных к рентгеновскому излучению, радионуклидов, красителей FRET-типа, (био)люминесцентных или флуоресцентных молекул или меток, биотина, реагентов для парамагнитной визуализации и реагентов для суперпарамагнитной визуализации.

7. Набор по п. 1, где эффекторный зонд содержит в качестве эффекторного фрагмента фармацевтически активное соединение.

8. Набор по п. 7, где фармацевтически активное соединение представляет собой изотоп, выбранный из группы, состоящей из ²⁴Na, ³²P, ³³P, ⁴⁷Sc, ⁵⁹Fe, ⁶⁷Cu, ⁷⁶As, ⁷⁷As, ⁸⁰Br, ⁸²Br, ⁸⁹Sr, ⁹⁰Nb, ⁹⁰Y, ¹⁰³Ru, ¹⁰⁵Rh, ¹⁰⁹Pd, ¹¹¹Ag, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹³¹I, ¹⁴⁰La, ¹⁴¹Ce, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁴⁴Pr, ¹⁴⁹Pm, ¹⁴⁹Tb, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Er, ¹⁷²Tm, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ²¹¹At, ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹²Pb, ²¹³Bi, ²¹⁴Bi, ²²³Ra и ²²⁵Ac.

9. Эффекторный зонд по любому из пп. 1-7, содержащий изотоп, выбранный из группы, состоящей из ³H, ¹¹C, ¹³N, ¹⁵О, ¹⁸F, ¹⁹F, ⁵¹Cr, ⁵²Fe, ⁵²Mn, ⁵⁵Co, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Zn, ⁶²Cu, ⁶³Zn, ⁶⁴Cu, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷⁰As, ⁷¹As, ⁷²As, ⁷⁴As, ⁷⁵Se, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁸⁰Br, ⁸²Br, ⁸²Rb, ⁸⁶Y, ⁸⁸Y, ⁸⁹Sr, ⁸⁹Zr, ⁹⁷Ru, ⁹⁹Tc, ¹¹⁰In, ¹¹¹In, ¹¹³In, ¹¹⁴In, ¹¹⁷Sn, ¹²⁰I, ¹²²Xe, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁷Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁹³Pt, ¹⁹⁵Pt, ²⁰¹Tl и ²⁰³Pb.

10. Способ, включающий введение предварительно направляющего зонда по любому из пп. 1-5 субъекту и предоставление зонду возможности циркулировать в системе субъекта в течение периода времени, эффективного для достижения связывания первичного направляющего фрагмента с первичной мишенью с последующим выведением несвязанного средства из организма, с последующим введением эффекторного зонда по любому из пп. 1-9, где биоортогональные реакционноспособные группы в предварительно направляющем зонде и в эффекторном зонде вместе образуют реакционноспособные партнеры для [4+2] ретрореакции Дильса-Альдера.

11. Способ по п. 10, где указанный эффекторный зонд содержит радионуклеотид, применяемый для визуализации, выбранный из группы, состоящей из ³H, ¹¹C, ¹³N, ¹⁵О, ¹⁸F, ¹⁹F, ⁵¹Cr, ⁵²Fe, ⁵²Mn, ⁵⁵Co, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Zn, ⁶²Cu, ⁶³Zn, ⁶⁴Cu, ⁶⁶Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷⁰As, ⁷¹As, ⁷²As, ⁷⁴As, ⁷⁵Se, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁸⁰Br, ⁸²Br, ⁸²Rb, ⁸⁶Y, ⁸⁸Y, ⁸⁹Sr, ⁸⁹Zr, ⁹⁷Ru, ⁹⁹Tc, ¹¹⁰In, ¹¹¹In, ¹¹³In, ¹¹⁴In, ¹¹⁷Sn, ¹²⁰I, ¹²²Xe, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁷Tm, ¹⁶⁹Yb, ¹⁹³Pt, ¹⁹⁵Pt, ²⁰¹Tl и ²⁰³Pb.

12. Способ по п. 10, где указанный эффекторный зонд содержит радионуклеотид, применяемый для терапии, выбранный из группы, состоящей из ²⁴Na, ³²P, ³³P, ⁴⁷Sc, ⁵⁹Fe, ⁶⁷Cu, ⁷⁶As, ⁷⁷As, ⁸⁰Br, ⁸²Br, ⁸⁹Sr, ⁹⁰Nb, ⁹⁰Y, ¹⁰³Ru, ¹⁰⁵Rh, ¹⁰⁹Pd, ¹¹¹Ag, ¹²¹Sn, ¹²⁷Te, ¹³¹I, ¹⁴⁰La, ¹⁴¹Ce, ¹⁴²Pr, ¹⁴³Pr, ¹⁴⁴Pr, ¹⁴⁹Pm, ¹⁴⁹Tb, ¹⁵¹Pm, ¹⁵³Sm, ¹⁵⁹Gd, ¹⁶¹Tb, ¹⁶⁵Dy, ¹⁶⁶Dy, ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁹Er, ¹⁷²Tm, ¹⁷⁵Yb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁹⁸Au, ¹⁹⁹Au, ²¹¹At, ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹²Pb, ²¹³Bi, ²¹⁴Bi, ²²³Ra и ²²⁵Ac.

13. Набор по п. 7 или 8 для применения в направленной терапии, предпочтительно лучевой терапии.