RU2008308C1 - Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения - Google Patents
Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008308C1 RU2008308C1 SU4950027A RU2008308C1 RU 2008308 C1 RU2008308 C1 RU 2008308C1 SU 4950027 A SU4950027 A SU 4950027A RU 2008308 C1 RU2008308 C1 RU 2008308C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- general formula
- antihypertensive activity
- blood pressure
- indolin
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве веществ, обладающих антигипертензивной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные индолинона - 3 общей ф - лы 1, указанной в тексте описания, где R=R1=CH3; R+R1=(CH2)5. Выход 71% , т. пл. 220С (разл. из ДМФА) и 75% , т. пл. 225С (разл. из ДМФА) соответственно. Реагент 1: 2-диалкиламинометилениндолиноны-3 общей ф - лы II, указанной в тексте описания, где R и R1 - имеют указанные значения. Реагент 2: малононитрил. Условия реакции: в среде инертного растворителя при кипячении. 1 з. п. ф - лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным 2-(21-циано-31-диалкиламинопроп-21- енилиден)индолинона-3 общей формулы I
(I) где R= R1= CH3 (Iа),
R + R1 = (CH2)5 (Iб), обладающим антигипертензивной активностью.
R + R1 = (CH2)5 (Iб), обладающим антигипертензивной активностью.
Наиболее близким структурным и фармакологическим аналогом соединений I является лекарственный препарат димекарбин (1,2-диметил-3-этоксикарбонил-5-оксииндол) формулы
(II) известный в медицинской практике как антигипертензивный препарат (I). Димекарбин малотоксичен (ЛД50>1000мг/кг)/ однако уровень снижения артериального давления (АД) и продолжительность действия его относительно невелики.
Цель изобретения - поиск в ряду производных индолинона-3 веществ/ обладающих повышенной антигипертензивной активностью/ и способ их получения.
Поставленная цель достигается производными индолинона-3 общей формулы I/ которые получают взаимодействием 2-диалкиламинометилен-индолинонов-3 общей формулы II/ где R и R1 имеют указанные значения/ с малононитрилом в среде инертного растворителя (предпочтительно в бензоле)/ при кипячении.
Схема способа 
Однако в литературе отсутствуют практические методы по прямому нуклеофильному присоединению аминов к нитрилам с образованием амидинов. Способ, согласно изобретению, является новым и позволяет впервые получить соединения ряда индолинона-3, которые содержат группировку, где у одного атома углерода имеются две аминные функции, и проявляют антигипертензивную активность.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Принятые сокращения: ДМФА - диметилформамид. ДМСО - диметилсульфоксид. СД3ОД - дейтерированный метанол.
П р и м е р 1. Получение 2-(21-циано-31-амино-31- диметиламинопроп-21-енилиден)- индолинона-3 (Iа).
Смесь 3,76 г (20 ммоль) 2-диметиламинометилениндолинона -3, 200 мл бензола и 1,6 г (24 ммоль) малононитрила кипятят при перемешивании 1,5 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.
Получают 3,6 г (71% ) 2-(21-циано-31-амино-31- диметиламинопроп-21-енилиден) индолинона-3, т. пл. 220оС (разл. , из ДМФА).
ИК-спектр, ν, см-1: 3440, 3360-3300, 3200-3100, 2180, 1670, 1640.
Найдено, % : С 66,38; Н 5,47; N 22,18; М + 254.
С14Н14N4О
Вычислено, % : С 66,13; Н 5,55; N 22,03; М 254.
Вычислено, % : С 66,13; Н 5,55; N 22,03; М 254.
П р и м е р 2. Получение 2-(21-циано-31-амино-31-пиперидинопроп -21-енилиден) индолинона-3 (Iб).
Смесь 4,56 г (20 ммоль) 2-пиперидинометилениндолинона-3, 200 мл бензола и 1,60 г (24 ммоль) малононитрила кипятят при перемешивании 1,5 ч. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром.
Получают 4,4 г (75% ) 2-(21-циано-31-амино-31- пиперидинопроп-21- енилиден)индолинона-3, т. пл. 225оС (разл. , ДМФА).
ИК-спектр, ν, см-1: 3460, 3300, 2180, 1695, 1645.
Найдено, % : С 69,25; Н 6,18; N 19,03; М + 294.
С17Н18N4О
Вычислено, % : С 69,37; Н 6,16; N 19,04; М 294.
Вычислено, % : С 69,37; Н 6,16; N 19,04; М 294.
Биологические испытания.
Антигипертензивную активность соединений изучали на спонтанно гипертензивных крысах обоего пола линии Okamoto Aoki при введении внутривенно и внутрь.
У наркотизированных уретаном (1 г/кг, внутрибрюшинно) спонтанно гипертензивных (СГ) крыс массой 250-280 г артериальное давление (АД) регистрировали прямым методом в общей сонной артерии датчиком давления Trantec (США) с записью на самописце Gemini 7070 фирмы Ugo Basile (Италия). Соединения Iа и Iб вводили через катетер в яремную вену в дозах 0,1, 1,0, 2,0 и 5,0 мг/кг.
В результате экспериментов показано, что соединение Iа в дозе 0,1 мг/кг не оказывает влияния на АД; при увеличении дозы до 1,0 мг/кг наблюдалось снижение АД на 15 мм рт. ст. , продолжительность эффекта 10 мин. В дозах 2,0 и 5,0 мг/кг снижение АД составляло 20 и 30 мм рт. ст. , соответственно, продолжительность антигипертензивного действия - 40-45 мин, после чего АД возвращалось к исходному уровню.
Соединение Iб в этих экспериментах было более активно. Снижение АД наблюдалось при введении дозы 0,1 мг/кг и составляло 15 мм рт. ст. , продолжительность эффекта - 10 мин. При увеличении дозы АД снижалось дозозависимо: при 1,0 мг/кг снижение АД составляло 20 мм рт. ст. , при использовании доз 2,0 и 5,0 мг/кг наблюдалось снижение АД на 25 и 35 мм рт. ст. , соответственно. Продолжительность антигипертензивного действия также увеличивалась. Снижение АД в дозе 1,0 мг/кг продолжалось в течение 30 мин, в дозе 2,0 мг/кг - 40 мин и в дозе 5,0 мг/кг - 45 мин наблюдения.
На ненаркотизированных СГ крысах изучали влияние соединений Iа и Iб на АД при введении внутрь. Измерение АД проводили бескровным методом регистрации в хвостовой артерии животных с использованием комплекта приборов фирмы IITC (США). Соединения вводили зондом в желудок в дозах 25 и 50 мг/кг. Регистрировали исходный уровень АД (до введения соединений) и через 1, 2, 3 и 4 ч после введения.
В качестве препарата сравнения в этих экспериментах был использован димекарбин (в дозе 50 мг/кг).
Результаты экспериментов представлены в таблице.
Как следует из представленных данных в таблице, соединения I вызывают дозозависимое снижение давления у СГ-крыс при введении внутрь и по активности и по продолжительности антигипертензивного действия в 2-3 раза превосходят препарат сравнения-димекарбин.
Острую токсичность соединений Iа и Iб определяли на мышах-самцах массой 18-20 г при введении внутрь. Установлено, что ЛД50указанных соединений превосходит 1000 мг/кг, что позволяет отнести их к малотоксичным веществам. (56) 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1986, т. 1, с. 447.
Claims (2)
1. Производные индолинона-3 общей формулы I
где R = R1 = CH3 (1а),
R + R1 = (CH2)5 (1б),
обладающие антигипертензивной активностью.
где R = R1 = CH3 (1а),
R + R1 = (CH2)5 (1б),
обладающие антигипертензивной активностью.
2. Способ получения производных индолинона-3 общей формулы I по п. 1, отличающийся тем, что 2-диалкиламинометилениндолиноны-3 общей формулы II
где R и R1 имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с малонитрилом в среде инертного растворителя, такого как бензол, при кипячении.
где R и R1 имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с малонитрилом в среде инертного растворителя, такого как бензол, при кипячении.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4950027 RU2008308C1 (ru) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4950027 RU2008308C1 (ru) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008308C1 true RU2008308C1 (ru) | 1994-02-28 |
Family
ID=21581660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4950027 RU2008308C1 (ru) | 1991-06-28 | 1991-06-28 | Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2008308C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011122991A1 (ru) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Тензор Фарм, Общество С Ограниченной Ответственностью | Производное индола, проявляющее антигипертензивное действие, и способ его получения |
| WO2013070116A2 (ru) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Протон" | Новое антитромботическое и антиатеросклеротическое средство и способ его получения (варианты) |
-
1991
- 1991-06-28 RU SU4950027 patent/RU2008308C1/ru active
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011122991A1 (ru) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Тензор Фарм, Общество С Ограниченной Ответственностью | Производное индола, проявляющее антигипертензивное действие, и способ его получения |
| RU2451670C2 (ru) * | 2010-03-29 | 2012-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Уникорм" | Производное индола, проявляющее антигипертензивное действие, и способ его получения |
| WO2013070116A2 (ru) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Протон" | Новое антитромботическое и антиатеросклеротическое средство и способ его получения (варианты) |
| EP2738167A2 (en) * | 2011-11-08 | 2014-06-04 | Proton OOO | Novel antithrombotic and antiatherosclerotic agent and method for producing same (variants) |
| EP2738167A4 (en) * | 2011-11-08 | 2014-10-01 | Proton Ooo | NOVEL ANTITHROMBOTIC ANTI-ATHEROSCLEROTIC PRODUCT AND MANUFACTURING METHOD THEREOF (AND VARIANTS) |
| US9453008B2 (en) | 2011-11-08 | 2016-09-27 | Proton Ooo | Antithrombotic and antiatherosclerotic agent and method for producing same (variants) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4599347A (en) | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives | |
| JPH0150700B2 (ru) | ||
| CH641159A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen guanidinderivaten. | |
| EP0110781A1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0005689A1 (fr) | Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
| RU2008308C1 (ru) | Производные индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения | |
| EP0086126B1 (fr) | Dérivés d'imidazolidine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP4030578B2 (ja) | 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 | |
| DE2854877A1 (de) | N-substituierte omega-thiobutyramide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| SU955860A3 (ru) | Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2н/-она или их солей | |
| EP0116628B1 (en) | 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
| EP0220653A2 (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| DE2131330A1 (de) | Imidazo-[1,2-a]-benzimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| US2721203A (en) | Chloral nicotinamide and method for preparing the same | |
| RU2067575C1 (ru) | 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность | |
| JP2756740B2 (ja) | ２−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| KR830002872B1 (ko) | N-아릴-n'-(2-이미다졸리딘일리덴)-우레아의 제조방법 | |
| RU2026287C1 (ru) | Производные пирролин-2-она-4 или индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью, и способ их получения | |
| RU2043341C1 (ru) | Этиловый и 3-(n,n-диметиламино)-2,2-диметилпропиловый диэфир 2,5-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий пролонгированным антигипертензивным эффектом | |
| EP0430738A2 (fr) | Utilisation d'une imidazopyridine pour la fabrication de médicaments anesthésiques | |
| RU2039748C1 (ru) | Способ получения 6,7-дигалоген-3,3-бис(трифторметил)-2-азабицикло[2.2.1]гептанов | |
| RU2039746C1 (ru) | 2-гидрокси-5-бромбензоил-(6`-фторхромон-3`-аль)-гидразон, обладающий коагуляционной активностью | |
| SU764316A1 (ru) | 1-Перфторалканоил-2-алкил (арил)-гидразины,обладающие психотропной активностью | |
| JP3112754B2 (ja) | シクロアルケノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| RU2243227C1 (ru) | (dl)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4,5] декан-2-он и способ его получения |