RU2007146134A - Птеридины, полезные в качестве ингибиторов hcv, и способы получения птеридинов - Google Patents

Abstract

1. Применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного препарата для ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, указанное соединение имеет формулу (I) ! ! его N-оксида, соли, стереоизомера, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, ! где R1 независимо означает водород, амино, моно- или дизамещенный амино, где заместитель (заместители) амино могут быть выбраны из группы, включающей C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-4алкоксиC1-4алкил, диC1-4алкиламиноC1-4алкил, пиперидин-1-илC1-4алкил, арилC1-6алкил, где арильная группа дополнительно может быть замещена C1-4алкилом или C1-4алкокси; ! L означает -NR8-, -NR8-C1-6алкандиил-, -NR8-CO-C1-6алкандиил-, -NR8-SO2-C1-6алкандиил-, -O-, -O-C1-6алкандиил-, -O-CO-, -O-CO-C1-6алкандиил-, -S-, -S-C1-6алкандиил- или ! ! где цикл, обозначенный пунктирной линией, вместе с N и Z образует Het1 цикл, содержащий 5-8 членов, включая циклические члены N и Z, и где указанный L цикл присоединен к птеридиновому циклу посредством атома азота; ! Z означает N или CH; ! R2 означает водород, гидроксиC1-6алкил, C3-7циклоалкил, арил, Het1 или Het2, где указанный C3-7циклоалкил, арил, Het1 и Het2 независимо, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, полигалогенC1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR6, -COOR7, -CONR4aR4b, -OR7, -OCOR6, -OCONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR6, -NR4aCONR4aR4b, -NR4aSOR5, -NR4aSO2R5, -SR5, -SOR7, -SO2R5, -SO3R7, -SO2NR4aR4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил и аминофенилкарбонил, и где C1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR7; ! R3 означает C1-6алкил, C3-7циклоалкил, арил, арилC1-6алкил, Het1, Het2 или Het2-C1-6алкил, каждый из которых независимо, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями

Claims (21)

1. Применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного препарата для ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, указанное соединение имеет формулу (I)

его N-оксида, соли, стереоизомера, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита,

где R¹ независимо означает водород, амино, моно- или дизамещенный амино, где заместитель (заместители) амино могут быть выбраны из группы, включающей C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_1-4алкоксиC_1-4алкил, диC_1-4алкиламиноC_1-4алкил, пиперидин-1-илC_1-4алкил, арилC_1-6алкил, где арильная группа дополнительно может быть замещена C_1-4алкилом или C_1-4алкокси;

L означает -NR⁸-, -NR⁸-C_1-6алкандиил-, -NR⁸-CO-C_1-6алкандиил-, -NR⁸-SO₂-C_1-6алкандиил-, -O-, -O-C_1-6алкандиил-, -O-CO-, -O-CO-C_1-6алкандиил-, -S-, -S-C_1-6алкандиил- или

где цикл, обозначенный пунктирной линией, вместе с N и Z образует Het¹ цикл, содержащий 5-8 членов, включая циклические члены N и Z, и где указанный L цикл присоединен к птеридиновому циклу посредством атома азота;

Z означает N или CH;

R² означает водород, гидроксиC_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, арил, Het¹ или Het², где указанный C_3-7циклоалкил, арил, Het¹ и Het² независимо, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил и аминофенилкарбонил, и где C_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷;

R³ означает C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, арил, арилC_1-6алкил, Het¹, Het² или Het²-C_1-6алкил, каждый из которых независимо, необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶,

-COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷, -SO₂NR^4aR^4b; и где R^4a и R^4b могут, необязательно, образовывать вместе с атомом азота, с которым связаны, 5-8-членный насыщенный, ненасыщенный или частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома;

каждый из R^4a и R^4b независимо означает водород, C_1-4алкил, гидроксиC_1-4алкил, Het¹C_1-4алкил, полигалогенC_1-4алкил, циано или нитро;

каждый из R⁵ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁶ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁷ независимо означает водород или C_1-4алкил и

R⁸ означает водород, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_1-10алкилкарбонил, аминоC_1-10алкил, арил, арилкарбонил, арилC_1-10алкил, Het¹, Het¹C_1-6алкил или защитную группу, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкилкарбонил, фенил, C_1-4алкилфенил, фенилкарбонил, аминофенил, аминоC_1-4алкилфенил, аминофенилкарбонил, галоген, -OR⁶, -NR^4aR^4b, -SR⁵, -SOR⁵, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SO₂R⁵, -OCOR⁶, -NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aCOOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -COOR⁶, -SO₃R⁶, -CONR^4aR^4b, -SO₂NR^4aR^4b, циано, полигалогенC_1-4алкил и нитро;

Het¹ в качестве группы или части группы означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий предпочтительно 3-12 членов в цикле, желательно 5-10 членов в цикле и более предпочтительно 5-8 членов в цикле, который содержит в качестве членов цикла один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, и который, необязательно, замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6алкил, C_1-6алкокси, галоген, гидрокси, оксо, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, полигалогенC_1-4алкил, карбоксил, C_1-6алкоксикарбонил, C_3-7циклоалкил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил и насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-12 членов в цикле, который содержит в качестве членов цикла один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, и, при этом необязательными заместителями на любой амино-функции являются водород или C_1-4алкил;

Het² в качестве группы или части группы означает ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-14 членов в цикле, предпочтительно 5-10 членов в цикле и более предпочтительно 5-6 членов в цикле, который содержит в качестве членов цикла один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей азот, кислород или серу, и который, необязательно, замещен по одному или нескольким атомам углерода заместителями, выбранными из группы, включающей

C_1-6алкил, необязательно моно- или дизамещенный аминоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкокси, галоген, гидрокси, необязательно моно- или дизамещенный амино, нитро, циано, полигалогенC_1-4алкил, карбоксил, C_1-6алкоксикарбонил, C_3-7циклоалкил, необязательно моно- или дизамещенный аминокарбонил, метилтио, метилсульфонил, арил, Het¹ и ароматический моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, имеющий 3-12 членов в цикле, при этом необязательными заместителями на любой амино-функции являются водород или C_1-4алкил; и

арил в качестве группы или части группы означает фенил.

2. Применение по п.1, где соединение имеет формулу (II)

его N-оксида, соли, стереоизомера, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, где R¹, R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het¹ и Het² принимают значения, определенные в п.1; где

R⁹ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b,

-NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷,

-SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил или аминофенилкарбонил и где C_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷; и

n равно 0, 1, 2, 3 или 4.

3. Применение по п.1, где соединение имеет формулу (III)

его N-оксида, соли, стереоизомера, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, где R¹, L, R², R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het¹ и Het² принимают значения, определенные в п.1; где

R¹⁰ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b,

-NR^4aCOR⁶, -NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷ и -SO₂NR^4aR^4b; и

m равно 0, 1, 2, 3 или 4.

4. Применение по п.1, где соединение имеет формулу (IV)

его N-оксида, соли, стереоизомера, рацемической смеси, пролекарства, сложного эфира или метаболита, где R¹, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het¹ и Het² принимают значения, определенные в п.1; где

R⁹ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b,

-NR^4aCOR⁶, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷,

-SO₂NR^4aR^4b, морфолин-4-ил, фенил, аминофенил или аминофенилкарбонил, и где C_1-4алкил может быть дополнительно замещен -COOR⁷;

R¹⁰ означает C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, полигалогенC_1-4алкил, галоген, циано, нитро, -COR⁶, -COOR⁷, -CONR^4aR^4b, -OR⁷, -OCOR⁶, -OCONR^4aR^4b, -NR^4aR^4b,

-NR^4aCOR⁶, -NR^4aCOOR⁷, -NR^4aCONR^4aR^4b, -NR^4aSOR⁵, -NR^4aSO₂R⁵, -SR⁵, -SOR⁷, -SO₂R⁵, -SO₃R⁷ и -SO₂NR^4aR^4b;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4 и

m равно 0, 1, 2, 3 или 4.

5. Применение по п.1, где соединение имеет формулу (V)

его соли, стереоизомера, рацемической смеси,

где R¹ означает водород или амино;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, аминоC_1-4алкил, фенилC_1-4алкил, пирролидин-1-илC_1-4алкил или C_1-6алкоксикарбонил;

каждый из R⁹ означает независимо водород, C_1-4алкил, -COR⁶,

-COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R¹¹ означает водород, галоген или -NR^4aR^4b, где R^4a и R^4b могут, необязательно, образовывать вместе с атомом азота, с которым связаны, 5-8-членный насыщенный, ненасыщенный или частично ненасыщенный цикл, необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома;

R¹² означает водород, галоген, C_1-4алкил или полигалогенC_1-4алкил;

R⁶ означает водород или C_1-4алкил;

R⁷ означает водород или C_1-4алкил и

R^4a и R^4b независимо означают водород, C_1-4алкил, 2-оксопирролидин-1-илC_1-4алкил.

6. Применение по п.5, где соединение имеет формулу (VI)

его соли, стереоизомера и рацемической смеси, где R¹, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R⁶ принимают значения, определенные в п.5.

7. Способ ингибирования HCV-репликации в организме млекопитающего, инфицированного HCV, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-6.

8. Способ лечения млекопитающего, инфицированного HCV, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-6.

9. Способ лечения клинических состояний, вызванных HCV-инфекцией у млекопитающего, указанный способ включает введение HCV-ингибирующего эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-6.

10. Способ по п.9, где клинические состояния отличны от фиброза печени.

11. Соединение формулы (VII)

его соль, стереоизомер и рацемическая смесь,

где R¹ означает водород или амино;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R⁹ означает водород, C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R⁶ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁷ независимо означает водород или C_1-4алкил и

каждый из R^4a и R^4b независимо означает водород, C_1-4алкил, 2-оксопирролидин-1-илC_1-4алкил;

при условии, что, когда R⁸ означает водород, R⁹ не является водородом.

12. Соединение по п.11, где

R⁸ означает C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R¹, R^4a, R^4b, R⁶, R⁷ и R⁹ принимают значения, определенные в п.11.

13. Соединение по п.11, где

R⁹ означает C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R¹, R^4a, R^4b, R⁶, R⁷ и R⁸ принимают значения, определенные в п.11.

14. Соединение формулы (VIII)

его соль, стереоизомер, рацемическая смесь,

где R¹ независимо означает водород или амино;

R⁸ означает водород, C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R⁹ означает водород, C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R⁶ независимо означает водород или C_1-4алкил;

каждый из R⁷ независимо означает водород или C_1-4алкил и

каждый из R^4a и R^4b независимо означает водород, C_1-4алкил, 2-оксопирролидин-1-илC_1-4алкил;

при условии, что, когда R⁸ означает водород, R⁹ не является водородом.

15. Соединение по п.14, где

R⁹ означает C_1-4алкил, -COR⁶, COOR⁷ или -CONR^4aR^4b;

R¹, R^4a, R^4b, R⁶, R⁷ и R⁸ принимают значения, определенные в п.14.

16. Соединение по п.14, где

R⁸ означает C_1-6алкил, фенилC_1-4алкил;

R¹, R^4a, R^4b, R⁶, R⁷ и R⁹ принимают значения, определенные в п.14.

17. Соединение по любому из пп.11-16, где

R¹ означает водород;

R⁸ означает водород;

R⁹ означает C_1-4алкил.

18. Соединение по любому из пп.11-16, где

R¹ означает водород;

R⁸ означает C_1-6алкил;

R⁹ означает водород.

19. Соединение по любому из пп.11-18 для применения в качестве лекарственного препарата.

20. Фармацевтическая композиция, включающая одно или более соединений по любому из пп.11-18.

21. Комбинация соединения по любому из пп.11-18 с одним или более другими анти-HCV агентами.