RU2006103858A - Способ лечения пролиферативных заболеваний - Google Patents

Claims (22)

1. Способ лечения пролиферативных заболеваний, включая рак, заключающийся во введении млекопитающим необходимого для них синергически терапевтически эффективного количества (1) по крайней мере, одного антипролиферативного цитотокосичного агента (ов) и 2) соединения формулы I

где Q представляет собой тиазол;

Z представляет собой простую связь;

X₁ и Х₂ вместе образуют =O;

R₁ представляет собой

(1) водород или R₆,

где R₆ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, гетероцикло, или гетероциклоалкил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и одной или большим количеством групп Z₃;

(2) -ОН или -OR₆;

(3) -SH или -SR₆;

(4) -С(O)₂Н, -C(O)_qR₆, или -O-C(O)_qR₆, где q имеет значение 1 или 2;

(5) -SO₃Н или -S(O)_qR₆;

(6) галоген;

(7) циано;

(8) нитро;

(9) -Z₄-NR₇R₈;

(10) -Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁;

(11) -Z₄-N(R₁₂)-Z₅-R₆;

(12) -Р(О)(OR₆)₂;

R₂ представляет собой водород, R₆, -Z₄-R₆, или -Z₁₃-NR₇R₈;

R₃ представляет собой -Z₄-R₆, где Z₄ представляет собой простую связь и R₆ представляет собой гетероарил, который является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и одной или большим количеством групп Z₃;

R₄ и R₅, каждая независимо, представляет собой

(1) водород или R₆;

(2) -Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁;

(3) -N(R₉)Z₄R₆; или

(4) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 3- до 8-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и Z₃, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно имеет конденсированное с ним бензольное кольцо, которое само является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и Z₃;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂

(1) каждый независимо представляет собой водород или R₆;

(2) R₇ и R₈ могут вместе представлять собой алкилен, алкенилен или гетероалкил, образуя от 3- до 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо с атомом азота, к которому они присоединены, где указанное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и Z₃; или

(3) любые два из R₉, R₁₀ и R₁₁ могут вместе представлять собой алкилен или алкенилен, образуя от 3- до 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которому они присоединены, где указанное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и Z₃;

R₁₃ представляет собой

(1) циано;

(2) нитро;

(3) -NH₂;

(4) -NHOалкил;

(5) -ОН;

(6) -NHOарил;

(7) -NHCOOалкил;

(8) -NHCOOарил;

(9) -NHSO₂алкил;

(10) -NHSO₂арил;

(11) арил;

(12) гетероарил;

(13) -Оалкил; или

(14) -Оарил;

R₁₄ представляет собой

(1) -NO₂;

(2) -СООалкил; или

(3) -СООарил;

R₁₅ представляет собой

(1) водород;

(2) алкил;

(3) арил;

(4) арилалкил; или

(5) циклоалкил;

Z₁, Z₂ и Z₃, каждый независимо, представляет собой

(1) водород или Z₆, где Z₆ представляет собой (i) алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, аралкил, алкиларил, циклоалкиларил, гетероцикло, или гетероциклоалкил; (ii) группу (i), которая сама является замещенной одной или большим количеством тех же самых или отличных групп (i); или (iii) группу (i) или (ii), которая является замещенной одной или большим количеством следующих групп со (2) по (16), в определении Z₁, Z₂ и Z₃;

(2) -ОН или -OZ₆;

(3) -SH или -SZ₆;

(4) -C(O)_qH, -C(O)_qZ₆, или -O-C(O)_qZ₆;

(5) -SO₃H, -S(O)_qZ₆; или S(O)_qN(Z₉)Z₆;

(6) галоген;

(7) циано;

(8) нитро;

(9) -Z₄-NZ₇Z₈;

(10) -Z₄-N(Z₉)-Z₅-NZ₇Z₈;

(11) -Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-Z₆

(12) -Z₄-N(Z₁₀)-Z₅-H;

(13) оксо;

(14) -O-C(O)-Z₆;

(15) любые две из Z₁, Z₂, и Z₃, могут вместе представлять собой алкилен или алкенилен, образуя от 3- до 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены; или

(16) любые две из Z₁, Z₂, и Z₃, могут вместе представлять собой -O-(СН₂)_r-O-, где r имеет значение от 1 до 5, образуя от 4- до 8-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены;

Z₄ и Z₅, каждый независимо, представляет собой

(1) простую связь;

(2) -Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-;

(3) -Z₁₁-C(O)-Z₁₂-;

(4) -Z₁₁-C(S)-Z₁₂-;

(5) -Z₁₁-O-Z₁₂-;

(6) -Z₁₁-S-Z₁₂-;

(7) -Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-; или

(8) -Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-;

Z₇, Z₈, Z₉ и Z₁₀, каждый независимо, представляет собой

(1) водород или Z₆;

(2) Z₇ и Z₈, или Z₆ и Z₁₀, могут вместе представлять собой алкилен или алкенилен, образуя от 3- до 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, где указанное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и Z₃; или

(3) Z₇ или Z₈, вместе с Z₉, могут быть алкиленом или алкениленом, образуя от 3- до 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами азота, к которому они присоединены, где указанное кольцо является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и Z₃;

Z₁₁ и Z₁₂, каждый независимо представляет собой

(1) простую связь;

(2) алкилен;

(3) алкенилен; или

(4) алкинилен; и

Z₁₃ представляет собой

(1) простую связь;

(2) -Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-;

(3) -Z₁₁-C(O)-Z₁₂-;

(4) -Z₁₁-C(S)-Z₁₂-;

(5) -Z₁₁-O-Z₁₂-;

(6) -Z₁₁-S-Z₁₂-;

(7) -Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-;

(8) Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂-;

(9) -C(NR₁₃)-;

(10) -C(CHR₁₄)-; или

(11)-C(C(R₁₄)₂)-;

при условии, что указанное соединение является отличным от соединения формулы (vii)

где R_3е представляет собой пиридил или пиримидинил, необязательно замещенный галогеном или алкилом;

R₅₀ и R₅₁, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или алкил;

R₅₂ и R₅₃, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R₅₄ и R₅₆, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, алкил, нитро или амино;

R₅₅ представляет собой водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, галогеналкилтио, или алкоксикарбонил; и

n имеет значение 0 или 1.

2. Способ по п.1, где R₁ представляет собой водород, галоген, алкил, арил, алкокси, алкоксикарбонил или арилоксикарбонил.

3. Способ по п.2, где R₁ представляет собой водород.

4. Способ по п.1, где R₂ представляет собой водород.

5. Способ по п.1, где R₄ представляет собой водород.

6. Способ по п.1, где R₅ представляет собой арильную группу, которая замещена Z₁, Z₂ и одной или большим количеством групп Z₃.

7. Способ по п.1, где R₁ представляет собой водород или алкил, R₂ и R₄ независимо представляют собой водород или алкил, и R₅ представляет собой арил, который является незамещенным или замещенным с помощью Z₁, Z₂ и одной или большим количеством групп Z₃.

8. Способ по п.1, где R₅ представляет собой арил, который является незамещенным или независимо замещенным одним или большим количеством алкильных групп или галогенов.

9. Способ по п.1, где R₃ представляет собой гетероарил, замещенный необязательно замещенными Z₁ и Z₂ и замещенный, по крайней мере, одной группой Z₃, где Z₃ представляет собой Z₆.

10. Способ по п.1, где Z₆ представляет собой гетероцикло, необязательно замещенный одним или большим количеством гидроксиалкильных групп.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой 'N-(2-Хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что антипролиферативный цитотокосичный агент вводят после введения соединения формулы I.

13. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что антипролиферативный цитотокосичный агент вводят до введения соединения формулы I.

14. Способ по любому, из пп.1-11, отличающийся тем, что антипролиферативный цитотокосичный агент вводят одновременно с соединением формулы I.

15. Способ по любому из пп.1-11 для лечения твердых раковых опухолей.

16. Способ по любому из пп.1-11 для лечения рефракторных раковых опухолей.

17. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что антипролиферативный цитотоксичный агент выбран из группы, включающей микротрубковый стабилизирующий агент, микротрубковый разрушающий агент, агент алкилирования, антиметаболит, эпидофиллотоксин, противоопухолевый фермент, ингибитор топоизомеразы, прокарбазин, митоксантрон, ингибиторы развития клеточного цикла, радиацию и координационный платиновый комплекс.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что антипролиферативный цитотокосичный агент представляет собой паклитаксел.

19. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая синергическую комбинацию, по крайней мере, одного антипролиферативного цитотокосичного агента и соединения по любому из пп.1-11, и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Композиция по п.19 для лечения твердых раковых опухолей.

21. Композиция по п.19 для лечения рефракторных раковых опухолей.

22. Композиция по п.19, отличающаяся тем, что антипролиферативный цитотоксичный агент представляет собой паклитаксел.