JP2007528849A - 増殖性疾患の治療のためのSrcキナーゼ阻害剤および化学療法剤の併用 - Google Patents
増殖性疾患の治療のためのSrcキナーゼ阻害剤および化学療法剤の併用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本明細書で引用される各論文および発行された特許文献の開示は、参照によってその全体を引用する。
本発明は、(1)少なくとも一つの抗増殖性剤および/または一つの抗増殖性細胞毒性薬および(2)式I:
の化合物の治療上の相乗的に有効な量をその必要とする哺乳類に投与することからなる、癌を含む増殖性疾患の相乗的な治療方法を提供する。
本発明によれば、増殖性疾患の治療および予防のために、少なくとも一つの追加の抗腫瘍性剤を相乗的に併用して、Srcキナーゼ阻害剤を計画的に投与するための方法を提供する。
Qは、チアゾールであり;
Zは、一重結合であり;
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し;
R1は、
(1)水素またはR6、
その中で、R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、それら各基は、Z1、Z2および1もしくはそれ以上の基Z3で置換されないかまたは置換され;
(2)−OHまたは−OR6;
(3)−SHまたは−SR6;
(4)−C(O)2H、−C(O)qR6、または−O−C(O)qR6、
その中で、qは1または2であり;
(5)−SO3Hまたは−S(O)qR6;
(6)ハロ;
(7)シアノ;
(8)ニトロ;
(9)−Z4−NR7R8;
(10)−Z4−N(R9)−Z5−NR10R11;
(11)−Z4−N(R12)−Z5−R6;または
(12)−P(O)(OR6)2であり;
R2は、水素、R6、−Z4−R6、または−Z13−NR7R8であり;
R3は、−Z4−R6であり、その中で、Z4は一重結合であって、R6はZ1、Z2および1もしくはそれ以上の基Z3で置換されないかまたは置換されるヘテロアリールであり;
R4およびR5は、各々独立して、
(1)水素またはR6;
(2)−Z4−N(R9)−Z5−NR10R11;または
(3)−N(R9)Z4R6であるか;あるいは
(4)それらが結合する窒素原子と一緒になって、Z1、Z2およびZ3で置換されないかまたは置換される飽和または不飽和の3員〜8員ヘテロ環を形成し、その中でヘテロ環は、Z1、Z2およびZ3で置換されないかまたは置換されるベンゼン環と適宜縮合していてもよく;
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、
(1)各々独立して水素またはR6であるか;
(2)R7およびR8が共に、アルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキルであって、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成してもよく、その環は、Z1、Z2およびZ3で置換されないか置換され;または
(3)R9、R10およびR11のうちいずれか2つが共に、アルキレンまたはアルケニレンであって、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成してもよく、その環は、Z1、Z2およびZ3で置換されないか置換され;
R13は、
(1)シアノ;
(2)ニトロ;
(3)−NH2;
(4)−NHOアルキル;
(5)−OH;
(6)−NHOアリール;
(7)−NHCOOアルキル;
(8)−NHCOOアリール;
(9)−NHSO2アルキル;
(10)−NHSO2アリール;
(11)アリール;
(12)ヘテロアリール;
(13)−Oアルキル;または
(14)−Oアリールであり;
R14は、
(1)−NO2;
(2)−COOアルキル;または
(3)−COOアリールであり;
R15は、
(1)水素;
(2)アルキル;
(3)アリール;
(4)アリールアルキル;または
(5)シクロアルキルであり;
Z1、Z2およびZ3は、各々独立して、
(1)水素またはZ6、
その中でZ6は、
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであるか;
(ii)1またはそれ以上の同一または異なった置換基(i)で、それ自体置換される置換基(i)であるか;または
(iii)Z1、Z2およびZ3の定義のうち、1またはそれ以上の下記の(2)〜(16)の置換基によって置換される置換基(i)または(ii)であり;
(2)−OHまたは−OZ6;
(3)−SHまたは−SZ6;
(4)−C(O)qH、−C(O)qZ6、または−O−C(O)qZ6;
(5)−SO3H、−S(O)qZ6;またはS(O)qN(Z9)Z6;
(6)ハロ;
(7)シアノ;
(8)ニトロ;
(9)−Z4−NZ7Z8;
(10)−Z4−N(Z9)−Z5−NZ7Z8;
(11)−Z4−N(Z10)−Z5−Z6;
(12)−Z4−N(Z10)−Z5−H;
(13)オキソ;または
(14)−O−C(O)−Z6であるか;あるいは
(15)Z1、Z2、およびZ3のうちいずれか2つが共に、アルキレンまたはアルケニレンであって、それらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成してもよく;または
(16)Z1、Z2、およびZ3のうちいずれか2つが共に、−O−(CH2)r−O−(rは1〜5)であって、それらが結合する原子と一緒になって、4員〜8員環を形成してもよく、;
Z4およびZ5は各々独立して、
(1)一重結合;
(2)−Z11−S(O)q−Z12−;
(3)−Z11−C(O)−Z12−;
(4)−Z11−C(S)−Z12−;
(5)−Z11−O−Z12−;
(6)−Z11−S−Z12−;
(7)−Z11−O−C(O)−Z12−;または
(8)−Z11−C(O)−O−Z12−であり;
Z7、Z8、Z9およびZ10は、
(1)各々独立して水素またはZ6であるか;
(2)Z7およびZ8、またはZ6およびZ10が共に、アルキレンまたはアルケニレンであって、それらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成してもよく、その環は、Z1、Z2およびZ3で置換されないか置換され;または
(3)Z7またはZ8が、Z9と一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであって、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成してもよく、その環は、Z1、Z2およびZ3で置換されないかまたは置換され;
Z11およびZ12は、各々独立して、
(1)一重結合;
(2)アルキレン;
(3)アルケニレン;または
(4)アルキニレンであり;および
Z13は、
(1)一重結合;
(2)−Z11−S(O)q−Z12−;
(3)−Z11−C(O)−Z12−;
(4)−Z11−C(S)−Z12−;
(5)−Z11−O−Z12−;
(6)−Z11−S−Z12−;
(7)−Z11−O−C(O)−Z12−;
(8)−Z11−C(O)−O−Z12−;
(9)−C(NR13)−;
(10)−C(CHR14)−;または
(11)−C(C(R14)2)−である]
で示される化合物である。但し、式(vii):
R3eは、ハロゲンまたはアルキルで適宜置換されたピリジルまたはピリミジニルであり;
R50およびR51は、各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり;
R52およびR53は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R54およびR56は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロまたはアミノであり;
R55は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、またはアルコキシカルボニルであり;および
nは、0または1である]
の化合物は除かれる。
アルキル化剤(これに限らないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む):ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(サイトキサン(登録商標))、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを含む。
膀胱(促進性および転移性膀胱癌を含む)、乳房、大腸(結腸直腸癌を含む)、腎臓、肝臓、肺(小および非小細胞性肺癌および肺腺癌)、卵巣、前立腺、精巣、尿生殖路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓(膵臓外分泌腺癌を含む)、食道、胃、胆嚢、頸部、甲状腺、および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)を含む癌;
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーケットリンパ腫を含むリンパ系の造血系腫瘍;
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄球性白血病、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄球系の造血系腫瘍;
星状細胞種、神経芽細胞種、神経膠腫、および神経鞘腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;
線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む、間葉に由来する腫瘍;および
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞腺癌、および奇形癌を含む、他の腫瘍を含む、多様な癌の相乗的な治療のための方法を提供する。
化合物:
以下の表示を実施例によって、試験化合物を示すのに使用する:
化合物1:’N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−[[6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボキサミド;
化学品および溶媒:
特定しない限り、細胞培養液の維持のために使用される化学品および溶液は、GIBCO/BRLから入手した。無菌組織培養液は、コーニング社、NYから入手した。すべての他の試薬は、高グレードな市販品で、シグマ社またはフィッシャー社から入手した。
薬剤投与:
マウスへのPOおよびIV投与のために、該Src阻害剤は、プロピレングリコール/水(50:50)の混合液で溶解した。投与されたすべての化合物の体積は、マウスに対して、0.01ml/gmであった。
該ヒトの腫瘍異種移植片は、Balb/cnu/nuヌードまたはSCIDマウス(ハーラン(Harlan)、インディアナポリス)で維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得られた腫瘍フラグメントを用いて、皮下移植により増殖した。
腫瘍の重さ=(長さ×幅2)÷2
から測定した。抗腫瘍活性は、過剰な毒性(すなわち、一より多い死)が生じる投与量レベルのすぐ下として定義される最大耐量(MTD)で評価した。MTDは、頻繁に、ODと同等であった。死亡したとき、死亡した日を記録した。腫瘍を目的の大きさに達せさせる前に死亡した処置マウスは、薬剤の毒性で死亡したとみなした。コントロールのマウスは、目的の大きさ未満の腫瘍では死亡しなかった。薬剤の毒性によって引き起こされた1より多い死亡を伴った処置群は、過剰な毒性のある処置をさせたとみなして、それらのデータは、化合物の抗腫瘍効果の評価に含まなかった。
TVDT=標的サイズに到達するまでのコントロールの腫瘍重量に対する中間の時間(日)−該標的サイズの半分に達するまでのコントロールの腫瘍重量に対する中間の時間(日)、および
Log細胞死(Lck)=T−C÷(3.32×TVDT)
によって、最初に計算した。
インビボでの固体の悪性腫瘍の治療において、を有糸分裂阻害剤(具体的には、パクリタキセル)と相互作用するチューブリンとの化合物1の相乗作用のある組合せ
化合物1およびパクリタキセルの組み合わせた抗腫瘍効果は、ヌードマウスにおいて、PC3ヒト前立腺癌異種移植片で評価した。化合物1は、1日2回、5日投与、2日休薬で、合計14日間(2qd×7)経口で投与された。パクリタキセルは、週に1度で3回、ivで投与した。10mpkの投与量での単剤の化合物1は、58%の%T/Cおよび4.5日の成長遅延(T−C)(図1A)を生じた。18mpkの投与量での単剤のパクリタキセルは、22.5日のT−Cを誘発した。併用での投与計画では、37.2日のT−Cで、単剤のみの個々の効果の合わせたものより抗腫瘍活性が生じ、単剤のみの効果(P=0.05)のいずれかの効果よりも有意によい抗腫瘍効果が生じた。しかし、インビトロでの二剤の併用は、クローン原生細胞生存アッセイ(図1B)において、付加的な効果のみを生じた。これらの結果は、インビボでの化合物1およびパクリタキセルの相乗的な相互作用が、腫瘍細胞自体から直接生じない機構を含みうることを示唆する。
図1A(A):PC3前立腺癌を有するマウスは、腫瘍が、〜100mgに達したときに処置した。化合物は、以下の通り投与された:化合物1は、5日の処置ごとに続いて2日休薬(5日投与、2日休薬)で、1日2回、14日間(2QD×14)、経口(PO)で投与された。パクリタキセルは、IVで投与されて、1週に1度、3週間与えた。両方の薬剤での治療は、同日に始めて、パクリタキセルは、化合物1の1日2回投与の1回目の1時間後に、与えた。各記号は、8匹のマウスにおける群の腫瘍重量の中間値を表す。(B):指数関数的増殖相におけるPC3細胞は、最初に、化合物1に48時間、続いて、パクリタキセルにさらに16時間暴露した。次いで、細胞を洗浄し、コロニー形成アッセイ用に処理した。二つを組み合わせた薬剤が相加的な細胞毒性を生ずるなら、加算性の線は細胞毒性レベルを表し、単独で得られる各薬剤における生存フラクションの成果結果である。Srcファミリーキナーゼは、G2から細胞周期の有糸分裂(M)期での有糸分裂の進行において、重要な役割を果たし、このことは、Src阻害剤のパクリタキセルのような抗有糸分裂剤との相乗的な相互作用を説明しうる。
Claims (22)
- (1)少なくとも一つの抗増殖性の細胞毒性薬および
(2)式I:
Qは、チアゾールであり;
Zは、一重結合であり;
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し;
R1は、
(1)水素またはR6、
R6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、それら各基は、非置換またはZ1、Z2および1またはそれ以上のグループZ3で置換され;
(2)−OHまたは−OR6;
(3)−SHまたは−SR6;
(4)−C(O)2H、−C(O)qR6、または−O−C(O)qR6、qは、1または2であり;
(5)−SO3Hまたは−S(O)qR6;
(6)ハロ;
(7)シアノ;
(8)ニトロ;
(9)−Z4−NR7R8;
(10)−Z4−N(R9)−Z5−NR10R11;
(11)−Z4−N(R12)−Z5−R6;
(12)−P(O)(OR6)2;
R2は、水素、R6、−Z4−R6、または−Z13−NR7R8であり;
R3は、−Z4−R6であり、該Z4が、一重結合であって、R6が非置換またはZ1、Z2および1またはそれ以上のグループZ3で置換されるヘテロアリールであり;
R4およびR5は、各々独立して、
(1)水素またはR6;
(2)−Z4−N(R9)−Z5−NR10R11;
(3)−N(R9)Z4R6;または
(4)それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換またはZ1、Z2およびZ3で置換される飽和または不飽和の3員〜8員ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換またはZ1、Z2およびZ3で置換されるベンゼン環と適宜縮合していてもよく;
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、
(1)各々独立して水素またはR6であり;
(2)R7およびR8は、それらが結合される該窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成するアルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルキルであってもよく、その環は、非置換またはZ1、Z2およびZ3で置換されるか;または
(3)R9、R10およびR11のうちいずれか2つは、それらが結合する該窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成するアルキレンまたはアルケニレンであってもよく、その環は、非置換またはZ1、Z2およびZ3で置換され;
R13は、
(1)シアノ;
(2)ニトロ;
(3)−NH2;
(4)−NHOアルキル;
(5)−OH;
(6)−NHOアリール;
(7)−NHCOOアルキル;
(8)−NHCOOアリール;
(9)−NHSO2アルキル;
(10)−NHSO2アリール;
(11)アリール;
(12)ヘテロアリール;
(13)−Oアルキル;または
(14)−Oアリールであり;
R14は、
(1)−NO2;
(2)−COOアルキル;または
(3)−COOアリールであり;
R15は、
(1)水素;
(2)アルキル;
(3)アリール;
(4)アリールアルキル;または
(5)シクロアルキルであり;
Z1、Z2およびZ3は、各々独立して、
(1)水素またはZ6であり、
Z6は、
(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり;
(ii)1またはそれ以上の同一または異なったグループ(i)で、それ自体置換されるグループ(i)であるか;または
(iii)Z1、Z2およびZ3の定義のうち、1またはそれ以上の下記の(2)〜(16)のグループによって置換されるグループ(i)または(ii)であり;
(2)−OHまたは−OZ6;
(3)−SHまたは−SZ6;
(4)−C(O)qH、−C(O)qZ6、または−O−C(O)qZ6;
(5)−SO3H、−S(O)qZ6;またはS(O)qN(Z9)Z6;
(6)ハロ;
(7)シアノ;
(8)ニトロ;
(9)−Z4−NZ7Z8;
(10)−Z4−N(Z9)−Z5−NZ7Z8;
(11)−Z4−N(Z10)−Z5−Z6;
(12)−Z4−N(Z10)−Z5−H;
(13)オキソ;
(14)−O−C(O)−Z6;
(15)Z1、Z2、およびZ3のうちいずれか2つは、それらが結合する該原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成するアルキレンまたはアルケニレンであってもよく;または
(16)Z1、Z2、およびZ3のうちいずれか2つは、それらが結合する該原子と一緒になって、4員〜8員環を形成する−O−(CH2)r−O−であってもよく、rは、1〜5であり;
Z4およびZ5は、各々独立して、
(1)一重結合;
(2)−Z11−S(O)q−Z12−;
(3)−Z11−C(O)−Z12−;
(4)−Z11−C(S)−Z12−;
(5)−Z11−O−Z12−;
(6)−Z11−S−Z12−;
(7)−Z11−O−C(O)−Z12−;または
(8)−Z11−C(O)−O−Z12−であり;
Z7、Z8、Z9およびZ10は、
(1)各々独立して、水素またはZ6であり;
(2)Z7およびZ8、またはZ6およびZ10は、それらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成するアルキレンまたはアルケニレンであってもよく、その環は、非置換またはZ1、Z2およびZ3で置換されるか;または
(3)Z7またはZ8は、Z9と一緒になって、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の3員〜8員環を形成するアルキレンまたはアルケニレンであってもよく、その環は、非置換またはZ1、Z2およびZ3で置換され;
Z11およびZ12は、各々独立して、
(1)一重結合;
(2)アルキレン;
(3)アルケニレン;または
(4)アルキニレンであって;
Z13は、
(1)一重結合;
(2)−Z11−S(O)q−Z12−;
(3)−Z11−C(O)−Z12−;
(4)−Z11−C(S)−Z12−;
(5)−Z11−O−Z12−;
(6)−Z11−S−Z12−;
(7)−Z11−O−C(O)−Z12−;
(8)−Z11−C(O)−O−Z12−;
(9)−C(NR13)−;
(10)−C(CHR14)−;または
(11)−C(C(R14)2)−である]
で示される化合物
の治療上の相乗的に有効な量を必要な哺乳類に投与することからなる癌を含む、増殖性疾患の治療方法であって、但し、
式Iが、式(vii):
R3eは、ハロゲンまたはアルキルで適宜置換されたピリジルまたはピリミジニルであり;
R50およびR51は、各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり;
R52およびR53は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
R54およびR56は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロまたはアミノであり;
R55は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、またはアルコキシカルボニルであって;
nは、0または1である]
の化合物以外である、該方法。 - R1が、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルである、請求項1の化合物。
- R1が、水素である、請求項1〜2の化合物。
- R2が、水素である、請求項1〜3の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜4の化合物。
- R5が、Z1、Z2および1またはそれ以上のグループZ3で置換されるアリール基である、請求項1〜5の化合物。
- R1が、水素またはアルキルであり、R2およびR4が、独立して水素またはアルキルであって、R5が、非置換またはZ1、Z2および1またはそれ以上のグループZ3で置換されるアリールである、請求項1〜6の化合物。
- R5が、非置換または1またはそれ以上のアルキルまたはハロで独立して置換されるアリールである、請求項1〜7の化合物。
- R3が、Z1およびZ2で適宜置換され、少なくとも一つが、グループZ3で置換されたヘテロアリールであり、Z3がZ6である、請求項1〜8の化合物。
- Z6が、1またはそれ以上のヒドロキシアルキルで適宜置換されたヘテロシクロである、請求項1〜9の化合物。
- 式Iの化合物が、’N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−[[6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボキサミドである、請求項1の方法。
- 抗増殖性細胞毒性薬を式Iの化合物の投与に続いて投与する、請求項1〜11の方法。
- 抗増殖性細胞毒性薬を式Iの化合物の投与前に投与する、請求項1〜11の方法。
- 該抗増殖性細胞毒性薬を式Iの化合物と同時に投与する、請求項1〜11の方法。
- 癌性の固体腫瘍の治療のための請求項1〜11の方法。
- 難治性の腫瘍の該治療のための請求項1〜11の方法。
- 該抗増殖性細胞毒性薬が、微小管安定化剤、微小管分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、細胞周期進行阻害剤、放射線治療および白金配位錯体からなる群から選択される、請求項1〜11の方法。
- 該抗増殖性細胞毒性薬が、パクリタキセルである、請求項17の方法。
- 少なくとも一つの抗増殖性細胞毒性薬および請求項1〜11の化合物の相乗的な併用、ならびに医薬的に許容される担体とからなることを特徴とする、癌の治療のための医薬組成物。
- 癌性の固体腫瘍の治療のための請求項19の組成物。
- 難治性腫瘍の治療のための請求項19の組成物。
- 該抗増殖性細胞毒性薬が、パクリタキセルである、請求項19の組成物。
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